編按：數千年前人類便會從植物當中尋求藥效，但大多都是知其然而不知其所以然。時至今日，藥理學、
合成化學、生理學等領域輩出， 藥物的開發應當也是蛋糕一塊、小菜一碟吧？ 但殘酷的現實是，藥物的開發呈現的卻是與科技發展相反的倒摩爾定律（Er
oom’s law ）；你手中能與身體產生剛~剛好反應的小小藥物，累積了不計其數的金錢、耐心和運氣。《藥物獵人》一窺藥物發現的歷史，來看看獵人們如何衝鋒陷陣吧！
1944 年底，盤尼西林深槽生產法已臻完善，輝瑞成為全球最大的盤尼西林生產者，每個月都能生產足夠的劑量，治療一百名病人。雖然盤尼西林確實是神奇藥物，但有些細菌性疾病仍不受盤尼西林影響。
這些疾病中最可怕的應屬肺結核，也就是「白死病」，病人因貧血而顯得蒼白。
歌劇熱愛的「浪漫之病」肺結核
十九世紀，肺結核被視為「浪漫之病」，病人消瘦憔悴、外表憂鬱，常被稱為「可怕之美」。劇作家與詩人深受這種疾病吸引，因為肺結核病患會散發出悲劇性的憂鬱感，而病程是緩慢奪去病人性命，讓病人有時間整理人生的戀情，彌補破碎的關係，之後才會戲劇性的死亡。
作曲家普契尼（Puccini）的作品《波希米亞人》（La Bohème）與威爾第（Verdi）的作品《茶花女》（La Traviata）中，女主角皆在歌劇的最後一幕死於肺結核；《茶花女》就在醫師宣布她死亡時落幕。說不定沒有肺結核，世上最大的歌劇院都得關門大吉。
在現實生活中，肺結核毫不浪漫淒美。結核菌會感染肺部，緩慢且必然吞噬呼吸道，導致病人咳血，痛苦地日漸虛弱，蒼白消瘦。他們似乎被耗損了，愈見虛弱，因此肺結核最常見的名稱就有「消耗」之意（consumption）。
肺結核傳染性極高，患者只要咳嗽、打噴嚏、吐痰，都可能把病原體傳給其他人（禁止吐痰的法律最初就是為了對抗肺結核疫情擴散，如今多數美國城市仍保有此法令）。盤尼西林發明時，肺結核唯一的治療方式就是把病人隔離在療養院，期盼病患自行痊癒。但事情鮮少如人願。
高度演化的病原體，致死緩慢
結核菌是殺人動作很慢的病原體，代表這種病原體高度演化。諸如人類免疫缺乏病毒（HIV）、嚴重急性呼吸系統綜合症（SARS）與立百病毒（Nipah virus）等新演化的病原體，通常會快速奪去病患生命。從病原體的觀點來看，這種策略是有瑕疵的，等於撕掉了飯票。行動太快的病原體沒有機會擴散到更多宿主身上，就已把宿主殺死。
相反地，高度演化的病原體會盡量延長在宿主身上得到好處的時間，讓病原體有更多機會感染他人。肺結核就是一種演化最先進的疾病，且歷史幾乎與人類差不多長久。時至今日，全球仍有約人口三分之一的感染者，每秒鐘都有新病例發生。所幸多數肺結核不會產生任何症狀，但即使如此， 2016 年，全球仍有一千四百萬慢性病例，每年造成兩百萬人死亡。
柯霍發現導致了結核病的結核桿菌，並於 1905 年獲頒諾貝爾獎。科學家試著以灑爾佛散對付結核菌，後來又用盤尼西林，但這兩種抗生素都無法對付這種異常活躍又適應力強的細菌。許多研究者指出，某些種類的病菌（例如結核桿菌）根本無法透過藥物殺死。但有個人持相反看法。
由土壤中的微生物找到結核病的救星
賽爾曼．亞伯拉罕．瓦克斯曼（Selman Abraham Waksman, 1888-1973）出生於距離基輔不遠的俄國城市普里路卡（Priluka），後來移民美國，於紐澤西州就讀羅格斯大學（Rutgers College），1915 年取得農業學士學位。在農學領域中，作物的生長取決於作物與泥土之間的動態發展，土壤內的微生物也參與在內。
瓦克斯曼對這互動很有興趣，尤其是能滋養作物的深色沃土。他就以土壤為學術研究對象—尤其是土壤裡的細菌。每當有機物質落到地面，一定得靠著土壤中的微生物分解，這些微生物還能將有機物轉換為植物生長所需的養分。在農業學校任職的瓦克斯曼，盼能掌握土壤微生物學，進而提高作物產量。
科學界最大的發現，往往是學者無心插柳，意外碰上的其他事物。舉例而言，生物學家芭芭拉．麥克林托克（Barbara McClintock, 1902-1992）曾研究為什麼玉米粒有不同顏色，最後卻找到現代生物學最大的發現—轉位子（transposon），亦即從某 DNA 位置轉移到另一個位置的跳躍基因。
同樣地，神經學家史坦利．布魯希納（Stanley Prusiner, 1942 年出生）在擔任住院醫師期間，一名庫賈氏症（Creutzfeldt-Jakob，CJD disease）患者來求醫。庫賈氏症是神經退化疾病，死亡率百分之百。當時沒有人知道這種無藥可醫的怪病究竟如何發生，但布魯希納竭盡努力，想幫助病患，最後發現了普里昂蛋白（prion）──這是一種全新的蛋白質病原體，科學界之前並無人知曉。麥克林托克與布魯希納都是因無意間的發現而獲得諾貝爾獎，而此時的瓦克斯曼，還不知道他將摘下屬於他的諾貝爾桂冠。
盤尼西林是土壤中一種常見黴菌的化合物，瓦克斯曼得知盤尼西林的成功之後，便馬上想到， 是否其他微生物也有抗菌特性。瓦克斯曼多年來都在研究一群稱為鏈黴菌屬（Streptomycetes）的微生物，這類細菌非常多，會有一般剛翻過的土的獨特「土味」。1939 年，他決定研究有沒有哪種鏈黴菌可殺菌，而且不只是要殺任何細菌──瓦克斯曼一開始就決定要搜尋結核病藥物，也就是盤尼西林無法對付的疾病中最致命的一種。
全球第一種肺結核藥物：鏈黴素
瓦克斯曼已知如何培養與隔離微生物，這畢竟是他的專業領域。但他不知道有效的鑑定方式，評估鏈黴菌屬化合物殺死結核病病原體的效果。雖然原則上，瓦克斯曼可在培養皿中培養結核桿菌，之後加入待測試的化合物即可──當初弗萊明就是這樣發現盤尼西林的效用。不過瓦克斯曼合理擔憂，大規模培養活的肺結核病菌會有危險，可能整個實驗室的成員都會被感染。
最後仍回歸到篩選的問題。瓦克斯曼解決這個問題的方式，是把鏈黴菌化合物用在恥垢分枝桿菌（M. smegmatis）上，這種細菌和結核桿菌關係密切，但是對人體無害。更棒的是，恥垢分枝桿菌比結核桿菌生長得快，因此更容易實驗。瓦克斯曼期盼，任何能殺死這替代細菌的物質，也能殺死結核桿菌。結果瓦克斯曼的假設正確，對芸芸眾生來說實在是一大福音。
瓦克斯曼的實驗室在 1940 年，發現了第一個候選抗生素──放線菌素（actinomycin），它可有效對抗諸多病原體，包括結核桿菌。但瓦克斯曼的興奮感只是曇花一現。他們在動物身上測試放線菌素時，發現毒性太強，無法成為有用的藥物。於是，他又回過頭篩選其他鏈黴菌屬化合物。
1942 年， 他的實驗室找到另一種候選抗生素， 亦即今天所稱的鏈絲菌素（streptothricin）。這種化合物也有很好的殺菌效果，且這回進行動物測試時並未造成動物死亡，至少一開始是如此。瓦克斯曼的團隊後來學到，原來鏈絲菌素會對腎臟造成緩慢傷害。
動物可短時間耐受抗生素，但長期下來會造成動物腎臟衰竭，進而喪命。抗生素是在細菌生長時攻擊細菌，細菌若處於休眠狀態（例如在孢子或胞囊階段），抗生素根本無用武之地。通常細菌生長得愈快，抗生素就愈容易殺菌。可惜高度演化的結核菌生長很慢，這表示抗生素需要很長的時間才能殺死所有細菌，連鏈絲菌素也沒用。
雖然瓦克斯曼的希望又再度落空，不過這位藥物獵人不屈不撓，依然保持信心，認為團隊遲早有成功的一天。他們繼續篩選鏈黴菌屬化合物，最後終於在 1943 年，找到了一種位於雞氣管的灰色鏈黴菌（Streptomyces griseus）菌株。團隊發現，用這種奇特的菌株所製成的抗生素能殺死許多種細菌，包括結核桿菌。他們先在動物身上測試，欣然發現它沒有毒。他們將之命為鏈黴素（streptomycin）。1949 年，默克藥廠推出鏈黴素商品，它是全球第一種肺結核藥物。總而言之，它救人無數。
在美國，結核病在貧窮移民之間尤為猖獗，有半數患者在診斷後的五年死亡。在十九世紀末時，最好的治療方式就是陽光和山間的新鮮空氣。陽光普照的療養院在鄉間到處都是，尤其是落磯山脈附近的各州。
杜魯多中心（Trudeau Institute）正是赫赫有名的結核病療養院，位於紐約州上州薩拉納克湖鎮（Saranac Lake），由愛德華．李文斯頓．杜魯多（Edward Livingston Trudeau）醫師創立。怪的是，杜魯多中心的位置並非陽光普照，周圍也不是山間，但沒有關係—反正療養院的肺結核療效都不怎麼樣。
抗結核菌素藥物上市之後，情況出現重大改變。病人不用在療養院漫漫等待，期盼疾病哪天能夠自動消失，而是能回到家，信賴真正的藥物療法。如今，結核病患會用多種抗結核菌素的雞尾酒療法，和治療後天免疫缺乏症候群／愛滋病（HIV／AIDS）病患的雞尾酒療法差不多。
目前建議的雞尾酒療法包含四種抗生素：異菸肼（isoniazid）、利福平（rifampicin）、吡嗪酰胺（pyrazinamide）與乙胺丁醇（ethambutol）。如果適當投藥，可望完全治癒。
從零開始的小幽
賴昭正
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