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史上第一款治療白死病肺結核的藥品「鏈黴素」是如何誕生的?──《藥物獵人》

編按:數千年前人類便會從植物當中尋求藥效,但大多都是知其然而不知其所以然。時至今日,藥理學、合成化學、生理學等領域輩出,藥物的開發應當也是蛋糕一塊、小菜一碟吧?

但殘酷的現實是,藥物的開發呈現的卻是與科技發展相反的倒摩爾定律(Eroom’s law);你手中能與身體產生剛~剛好反應的小小藥物,累積了不計其數的金錢、耐心和運氣。《藥物獵人》一窺藥物發現的歷史,來看看獵人們如何衝鋒陷陣吧!

圖/wikipedia

1944 年底,盤尼西林深槽生產法已臻完善,輝瑞成為全球最大的盤尼西林生產者,每個月都能生產足夠的劑量,治療一百名病人。雖然盤尼西林確實是神奇藥物,但有些細菌性疾病仍不受盤尼西林影響。

這些疾病中最可怕的應屬肺結核,也就是「白死病」,病人因貧血而顯得蒼白。

圖/wikimedia

歌劇熱愛的「浪漫之病」肺結核

十九世紀,肺結核被視為「浪漫之病」,病人消瘦憔悴、外表憂鬱,常被稱為「可怕之美」。劇作家與詩人深受這種疾病吸引,因為肺結核病患會散發出悲劇性的憂鬱感,而病程是緩慢奪去病人性命,讓病人有時間整理人生的戀情,彌補破碎的關係,之後才會戲劇性的死亡。

作曲家普契尼(Puccini)的作品《波希米亞人》(La Bohème)與威爾第(Verdi)的作品《茶花女》(La Traviata)中,女主角皆在歌劇的最後一幕死於肺結核;《茶花女》就在醫師宣布她死亡時落幕。說不定沒有肺結核,世上最大的歌劇院都得關門大吉。

圖/imdb

在現實生活中,肺結核毫不浪漫淒美。結核菌會感染肺部,緩慢且必然吞噬呼吸道,導致病人咳血,痛苦地日漸虛弱,蒼白消瘦。他們似乎被耗損了,愈見虛弱,因此肺結核最常見的名稱就有「消耗」之意(consumption)。

肺結核傳染性極高,患者只要咳嗽、打噴嚏、吐痰,都可能把病原體傳給其他人(禁止吐痰的法律最初就是為了對抗肺結核疫情擴散,如今多數美國城市仍保有此法令)。盤尼西林發明時,肺結核唯一的治療方式就是把病人隔離在療養院,期盼病患自行痊癒。但事情鮮少如人願。

高度演化的病原體,致死緩慢

掃描電子顯微鏡下的結核桿菌。圖/wikipedia

結核菌是殺人動作很慢的病原體,代表這種病原體高度演化。諸如人類免疫缺乏病毒(HIV)、嚴重急性呼吸系統綜合症(SARS)與立百病毒(Nipah virus)等新演化的病原體,通常會快速奪去病患生命。從病原體的觀點來看,這種策略是有瑕疵的,等於撕掉了飯票。行動太快的病原體沒有機會擴散到更多宿主身上,就已把宿主殺死。

相反地,高度演化的病原體會盡量延長在宿主身上得到好處的時間,讓病原體有更多機會感染他人。肺結核就是一種演化最先進的疾病,且歷史幾乎與人類差不多長久。時至今日,全球仍有約人口三分之一的感染者,每秒鐘都有新病例發生。所幸多數肺結核不會產生任何症狀,但即使如此, 2016 年,全球仍有一千四百萬慢性病例,每年造成兩百萬人死亡。

柯霍發現導致了結核病的結核桿菌,並於 1905 年獲頒諾貝爾獎。科學家試著以灑爾佛散對付結核菌,後來又用盤尼西林,但這兩種抗生素都無法對付這種異常活躍又適應力強的細菌。許多研究者指出,某些種類的病菌(例如結核桿菌)根本無法透過藥物殺死。但有個人持相反看法。

由土壤中的微生物找到結核病的救星

賽爾曼.亞伯拉罕.瓦克斯曼(Selman Abraham Waksman, 1888-1973)圖/wikipedia

賽爾曼.亞伯拉罕.瓦克斯曼(Selman Abraham Waksman, 1888-1973)出生於距離基輔不遠的俄國城市普里路卡(Priluka),後來移民美國,於紐澤西州就讀羅格斯大學(Rutgers College),1915 年取得農業學士學位。在農學領域中,作物的生長取決於作物與泥土之間的動態發展,土壤內的微生物也參與在內。

瓦克斯曼對這互動很有興趣,尤其是能滋養作物的深色沃土。他就以土壤為學術研究對象—尤其是土壤裡的細菌。每當有機物質落到地面,一定得靠著土壤中的微生物分解,這些微生物還能將有機物轉換為植物生長所需的養分。在農業學校任職的瓦克斯曼,盼能掌握土壤微生物學,進而提高作物產量。

科學界最大的發現,往往是學者無心插柳,意外碰上的其他事物。舉例而言,生物學家芭芭拉.麥克林托克(Barbara McClintock, 1902-1992)曾研究為什麼玉米粒有不同顏色,最後卻找到現代生物學最大的發現—轉位子(transposon),亦即從某 DNA 位置轉移到另一個位置的跳躍基因。

同樣地,神經學家史坦利.布魯希納(Stanley Prusiner, 1942 年出生)在擔任住院醫師期間,一名庫賈氏症(Creutzfeldt-Jakob,CJD disease)患者來求醫。庫賈氏症是神經退化疾病,死亡率百分之百。當時沒有人知道這種無藥可醫的怪病究竟如何發生,但布魯希納竭盡努力,想幫助病患,最後發現了普里昂蛋白(prion)──這是一種全新的蛋白質病原體,科學界之前並無人知曉。麥克林托克與布魯希納都是因無意間的發現而獲得諾貝爾獎,而此時的瓦克斯曼,還不知道他將摘下屬於他的諾貝爾桂冠。

結核桿菌在體外培養基上形成的菌落。圖/wikipedia

盤尼西林是土壤中一種常見黴菌的化合物,瓦克斯曼得知盤尼西林的成功之後,便馬上想到, 是否其他微生物也有抗菌特性。瓦克斯曼多年來都在研究一群稱為鏈黴菌屬(Streptomycetes)的微生物,這類細菌非常多,會有一般剛翻過的土的獨特「土味」。1939 年,他決定研究有沒有哪種鏈黴菌可殺菌,而且不只是要殺任何細菌──瓦克斯曼一開始就決定要搜尋結核病藥物,也就是盤尼西林無法對付的疾病中最致命的一種。

全球第一種肺結核藥物:鏈黴素

瓦克斯曼已知如何培養與隔離微生物,這畢竟是他的專業領域。但他不知道有效的鑑定方式,評估鏈黴菌屬化合物殺死結核病病原體的效果。雖然原則上,瓦克斯曼可在培養皿中培養結核桿菌,之後加入待測試的化合物即可──當初弗萊明就是這樣發現盤尼西林的效用。不過瓦克斯曼合理擔憂,大規模培養活的肺結核病菌會有危險,可能整個實驗室的成員都會被感染。

最後仍回歸到篩選的問題。瓦克斯曼解決這個問題的方式,是把鏈黴菌化合物用在恥垢分枝桿菌(M. smegmatis)上,這種細菌和結核桿菌關係密切,但是對人體無害。更棒的是,恥垢分枝桿菌比結核桿菌生長得快,因此更容易實驗。瓦克斯曼期盼,任何能殺死這替代細菌的物質,也能殺死結核桿菌。結果瓦克斯曼的假設正確,對芸芸眾生來說實在是一大福音。

灰色鏈黴菌的孢子排列。圖/wikipedia

瓦克斯曼的實驗室在 1940 年,發現了第一個候選抗生素──放線菌素(actinomycin),它可有效對抗諸多病原體,包括結核桿菌。但瓦克斯曼的興奮感只是曇花一現。他們在動物身上測試放線菌素時,發現毒性太強,無法成為有用的藥物。於是,他又回過頭篩選其他鏈黴菌屬化合物。

1942 年, 他的實驗室找到另一種候選抗生素, 亦即今天所稱的鏈絲菌素(streptothricin)。這種化合物也有很好的殺菌效果,且這回進行動物測試時並未造成動物死亡,至少一開始是如此。瓦克斯曼的團隊後來學到,原來鏈絲菌素會對腎臟造成緩慢傷害。

動物可短時間耐受抗生素,但長期下來會造成動物腎臟衰竭,進而喪命。抗生素是在細菌生長時攻擊細菌,細菌若處於休眠狀態(例如在孢子或胞囊階段),抗生素根本無用武之地。通常細菌生長得愈快,抗生素就愈容易殺菌。可惜高度演化的結核菌生長很慢,這表示抗生素需要很長的時間才能殺死所有細菌,連鏈絲菌素也沒用。

雖然瓦克斯曼的希望又再度落空,不過這位藥物獵人不屈不撓,依然保持信心,認為團隊遲早有成功的一天。他們繼續篩選鏈黴菌屬化合物,最後終於在 1943 年,找到了一種位於雞氣管的灰色鏈黴菌(Streptomyces griseus)菌株。團隊發現,用這種奇特的菌株所製成的抗生素能殺死許多種細菌,包括結核桿菌。他們先在動物身上測試,欣然發現它沒有毒。他們將之命為鏈黴素(streptomycin)。1949 年,默克藥廠推出鏈黴素商品,它是全球第一種肺結核藥物。總而言之,它救人無數。

杜魯多中心。圖/Mwanner @wikipedia

在美國,結核病在貧窮移民之間尤為猖獗,有半數患者在診斷後的五年死亡。在十九世紀末時,最好的治療方式就是陽光和山間的新鮮空氣。陽光普照的療養院在鄉間到處都是,尤其是落磯山脈附近的各州。

杜魯多中心(Trudeau Institute)正是赫赫有名的結核病療養院,位於紐約州上州薩拉納克湖鎮(Saranac Lake),由愛德華.李文斯頓.杜魯多(Edward Livingston Trudeau)醫師創立。怪的是,杜魯多中心的位置並非陽光普照,周圍也不是山間,但沒有關係—反正療養院的肺結核療效都不怎麼樣。

抗結核菌素藥物上市之後,情況出現重大改變。病人不用在療養院漫漫等待,期盼疾病哪天能夠自動消失,而是能回到家,信賴真正的藥物療法。如今,結核病患會用多種抗結核菌素的雞尾酒療法,和治療後天免疫缺乏症候群/愛滋病(HIV/AIDS)病患的雞尾酒療法差不多。

目前建議的雞尾酒療法包含四種抗生素:異菸肼(isoniazid)、利福平(rifampicin)、吡嗪酰胺(pyrazinamide)與乙胺丁醇(ethambutol)。如果適當投藥,可望完全治癒。

 

 

本文摘自《藥物獵人》,臉譜出版,2018 年 4 月出版。


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