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蘇東坡也吃檳榔?在文字裡抽絲剝繭的醫療史研究

研之有物│中央研究院_96
・2017/10/18 ・4201字 ・閱讀時間約 8 分鐘 ・SR值 603 ・九年級

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為什麼要研究「醫療史」

「微觀」的醫療,關注個體的健康與疾病。醫療史的研究,則是從「宏觀」角度切入,把醫療行為放在更大的社會結構、文化脈絡、歷史縱深下,進行動態的觀察。我們可以從醫療認識一個時代,也能從他們的生老病死,靠近千百年前的古人。

隱含在醫療行為和論述背後的權力關係、知識流動,都是醫療史關注的焦點。圖/iStock。

投身醫療史研究的人,至少可以粗分成兩類。比較典型的一種,是「醫者」。他們以醫藥背景,為自己的領域寫歷史;或者是從學科的沿革脈絡,找出更好的治療方案。這條路徑關注的,通常是醫藥理論、衛教觀念、及臨床技術的突破。

另一種,則以「歷史學者」的角度切入醫療史的研究。相較於醫者,歷史學者更重視怎麼從社會和文化的脈絡,來解讀各種疾病和醫療活動。在台灣,醫療史還算是相對「年輕」的學科,蓬勃發展是近三十年內的事。中研院歷史語言所的陳韻如助研究員,正是這個領域中的新進學者。

陳韻如在台大歷史系取得學士與碩士之後,赴英國牛津大學攻讀東方研究的博士。在歷史研究中,特別關注性別與醫療領域中的社會文化與權力關係。圖/張語辰。

宋代的「瘴病醫學研討會」

陳韻如的博士論文,研究宋朝人如何討論「瘴病」這回事。對「瘴」這個字,現代人應該是很陌生的,因為我們大概不會聽到醫生說「你得了瘴病」。但對於古人來說,這是人人聞之色變的疾患。其實瘴病不是單一疾病,在傳統醫學的觀念裡,可以指在濕熱地區發生的種種症狀,例如感覺忽冷忽熱、失語等。

南宋筆記《嶺外代答》:「南人凡病,皆謂之瘴。」

相對於中原(黃河流域)是華夏文明的核心,嶺南地區(五嶺以南,宋代時的範圍大約是今日廣東、廣西、海南一帶)則被視為開化較晚的蠻荒地帶,山林間除了毒蛇猛獸、蚊蚋蟲虺,還有可怕的「瘴癘之氣」,也就是濕熱天候蒸熏出來的有毒氣體。北方人一個水土不服沾染上,可就得了瘴病。瘴病可能會讓身體忽冷忽熱、嘔吐頭痛,嚴重者甚至可能死亡。

嶺南山水示意圖。古人認為的瘴,產生於濕熱的南方風土之中,像是山林環境中因為某些因素(例如動植物腐敗等)而產生的致病毒氣。圖/iStock。

根據其他學者的研究,瘴病的某些症狀類似現代醫學中的「瘧疾」(也包括部分的感冒、中暑、高山症等等)。我們現在當然已經弄清楚瘧疾的病原(原蟲)和病媒(蚊子),但千百年前的古人主要把這些惡疾歸咎於南方濕熱的風土環境。

中國最早有明確年份的瘴氣記載,是在公元 42 年(東漢年間),此後的各朝各代,便開始陸續有醫者進行研究,將「瘴」視為一種疾病或是致病因子,提出成因與治療方法,記載在醫書中。

不過到了宋代,瘴病治療的討論突然興盛了起來,許多文本突然像雨後春筍般出現,除了各抒己見,甚至還會彼此對話論辯,彷彿開起了「瘴病研討會」一般。這個現象,讓陳韻如產生了研究興趣。想要找出是哪些因素讓關於瘴病的書寫大量增加、書寫的角度和內容又是如何。

檳榔與瘴病的恩怨情仇

陳韻如首先觀察到的是,「瘴病治療」這件事,不再只由醫者寫在醫書裡,許多士人也加入了論述的行列。宋朝重心南移,很多士人或遭貶謫、或是遊歷,來到了嶺南這個瘴氣的故鄉。他們把所見所聞,以個人筆記或采風誌的形式記錄下來。例如大文豪蘇東坡,被貶官到儋州(海南島),就留下不少文字。

蘇軾被貶官到海南島的時候,有沒有可能在邊賞月的時候,邊吃著檳榔呢?繪圖示意:黃楷元、張語辰。

士人或墨客提到瘴氣,總猶如妖魔鬼怪一般,例如杜甫曾言「江南瘴癘地,逐客無消息」,幾乎都帶有一種蠻荒恐怖的氣息。但蘇東坡即使來到他人眼中的蠻夷之地,仍然不改樂天的個性。

杜甫插畫,圖/wikipedia commons

當地人認為檳榔可以解瘴癘之氣,蘇東坡便入境隨俗、大吃特吃,吃到臉紅冒汗好像喝醉一樣,甚至還特地寫詩歌詠檳榔:「可療飢懷香自吐,能消瘴癘暖如薰。」很難把國文課本裡的唐宋八大家,和台味十足的紅唇族聯想在一起。

除了蘇軾之外,也有其他人支持吃檳榔可以抵禦瘴病的觀點。像是南宋羅大經在《鶴林玉露》一書中提到:「嶺南人以檳榔代茶,且謂可以禦瘴。」他說自己剛到嶺南的時候,對檳榔敬謝不敏,過了一段時間後,敢稍微嘗試看看,等到住了一年多,完全就吃上癮了,「不可一日無此君矣」。

但也有人對檳榔嗤之以鼻,認為吃檳榔除了不雅觀之外,更沒有任何防瘴之功。南宋周去非的《嶺外代答》寫道:「有嘲廣人曰:『路上行人口似羊。』言以蔞葉雜咀,終日噍飼也,曲盡噉檳榔之狀矣。每逢人則黑齒朱唇;數人聚會,則朱殷遍地,實可厭惡。」言詞中對於嶺南居民嚼檳榔、吐紅渣的情狀,極盡輕蔑。

台灣的檳榔,圖/wikipedia commons

瘴病論述生力軍:被貶官的士人們

宋代很有意思的就是,第一次有這麼多士人和醫者,留下各式各樣關於瘴病治療的意見。

陳韻如認為,宋代之前可能也有類似這樣的對話,但資料並沒有完整保留下來。流傳後世的文本,幾乎都是醫書,裡面收錄由醫者掛保證、已經使用過證明有效的「驗方」。

到了宋代,已經不只醫書在討論瘴病治療了,還包括各種書信、詩詞、筆記作品、史地采風等文本,原因就在於嶺南宦遊的士人,也參與了書寫,留下許多珍貴的觀點和史料。

陳韻如也發現,宋代士人的書寫,特別強調親身見聞。這種整體文壇的風格演變,也同步影響了南宋醫療敘事的呈現樣貌。「部分士人的觀點認為,醫療用藥配方,應該要配合患者體質和地理條件等個人差異。」

發現這些關聯性和趨勢之後,陳韻如打算繼續更深入的探究分析,找出資訊秩序的變化軌跡。比方說,是不是有哪些地區因為印刷術的進步,而讓醫學知識擁有更好的傳播基礎?宋朝朝廷將醫學古籍重新校勘付梓,此種官方政策是否會促進民間的知識流動?這些都會是接下來的研究課題。

「若能夠建立宋代的案例模式,就可以用來研究明清社會、或是跟十六世紀的歐洲交互印證。」陳韻如眼中閃爍著期待的光芒。

為什麼選擇研究歷史?

因為我不太擅長跟活人打交道(大笑)。

宋代畫師趙孟堅(1199-1264)的《歲寒三友圖》,台北國立故宮博物院館藏,圖/ wikipedia commons

其實是因為小時候愛聽歷史故事,就念了歷史系。念了之後才知道,歷史系作為一個知識領域,並不是每天都在聽故事的。歷史研究是要收集各種證據素材,去推導到已知的事件、或拼湊出未知的真相。這個過程其實很像在當偵探,這一點讓我覺得很有趣。

不過因為不需要跟活人互動,姑且稱之為「安樂椅偵探」吧!(再次大笑)

為什麼研究宋代的瘴病治療文本?

在碩士時讀過一些文獻,形容北方天氣寒冷,所以居住在北方的人毛孔比較緊實、氣也比較收斂;南方人則相反,天氣熱所以常流汗,氣也比較疏鬆不紮實。

  • 編按:此段敘述出自元代釋繼洪寫的《嶺南衛生方》,該書可謂瘴病研究領域中相當完整且重要的論著。原文是:「大抵西北地寒,土厚水深,又人食酥酪之類,病者多宜發散轉利,傷寒、溫疫至有汗不得出而斃者,氣常收斂故也;嶺南陰氣不收,又復卑濕,又人食檳榔之類,氣疏而不實,四時汗出,病者豈宜更服發散等藥,此理明甚!」

當時覺得,「這應該是你們自己的想像或心理作用吧?毛孔就是毛孔啊,南方人北方人怎麼會不一樣呢!」

沒想到,自己後來去英國念書,那邊天氣比台灣冷得多,發現自己一個「南方人」去到「北方」,真的會特別想吃油膩熱量高的食物。我開始思考,也許環境和生物學上的條件,真的可以提供不同的歷史研究角度。於是我對那些史料,也重新產生了興趣。

以歷史專業研究醫療史,有哪些挑戰?

1898年臺灣總督府關於臺北大稻埕居民對檢疫相關建議書之公文封面,圖/wikipedia commons

宋代是醫學著述蓬勃發展的年代,光是討論中醫裡面的「傷寒」概念,宋朝就至少有 16 本醫書之多。我每一本都看完了,字面上都懂,但對於脈診和治療方法之間的因果關係,卻無法理解。

若是有中醫背景的學者,可能在臨床或其他訓練過程中,可以累積足夠知識經驗,去補足史料略過未提的細節。但我沒有辦法,因此必須適當的調整研究的方針。

從更宏觀的角度,去找出這些論述的背景,像是當下的社會結構、權力關係等等,這才是我們歷史學家擅長的事情。

延伸閱讀

  1. 陳韻如的個人網頁
  2. “Zhang (“Miasma”), Heat, and Dampness: The Perception of the Environment and the Formation of Written Medical Knowledge in Song China (960-1279)” (PhD diss., University of Oxford, Faculty of Oriental Studies, 2015, 264 pages).
  3. 「疾病、醫療與文化」專輯導言,作者:李貞德
  4. 中國歷史上的「瘴氣」考釋,作者:牟重行、王彩萍
  5. 宋元時期的瘴疾與文化變遷,作者:左鵬
  6. 蕭璠,<漢宋間文獻所見古代中國南方的地理環境與地方病及其影響>,《中央研究院歷史語言研究所集刊》63,1(1993),頁 67-171。

本著作由研之有物製作,以創用CC 姓名標示–非商業性–禁止改作 4.0 國際 授權條款釋出。

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人與 AI 的關係是什麼?走進「2024 未來媒體藝術節」,透過藝術創作尋找解答
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2024/10/24 ・3176字 ・閱讀時間約 6 分鐘

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本文與財團法人臺灣生活美學基金會合作。 

AI 有可能造成人們失業嗎?還是 AI 會成為個人專屬的超級助理?

隨著人工智慧技術的快速發展,AI 與人類之間的關係,成為社會大眾目前最熱烈討論的話題之一,究竟,AI 會成為人類的取代者或是協作者?決定關鍵就在於人們對 AI 的了解和運用能力,唯有人們清楚了解如何使用 AI,才能化 AI 為助力,提高自身的工作效率與生活品質。

有鑑於此,目前正於臺灣當代文化實驗場 C-LAB 展出的「2024 未來媒體藝術節」,特別將展覽主題定調為奇異點(Singularity),透過多重視角探討人工智慧與人類的共生關係。

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C-LAB 策展人吳達坤進一步說明,本次展覽規劃了 4 大章節,共集結來自 9 個國家 23 組藝術家團隊的 26 件作品,帶領觀眾從了解 AI 發展歷史開始,到欣賞各種結合科技的藝術創作,再到與藝術一同探索 AI 未來發展,希望觀眾能從中感受科技如何重塑藝術的創造範式,進而更清楚未來該如何與科技共生與共創。

從歷史看未來:AI 技術發展的 3 個高峰

其中,展覽第一章「流動的錨點」邀請了自牧文化 2 名研究者李佳霖和蔡侑霖,從軟體與演算法發展、硬體發展與世界史、文化與藝術三條軸線,平行梳理 AI 技術發展過程。

圖一、1956 年達特茅斯會議提出「人工智慧」一詞

藉由李佳霖和蔡侑霖長達近半年的調查研究,觀眾對 AI 發展有了清楚的輪廓。自 1956 年達特茅斯會議提出「人工智慧(Artificial Intelligence))」一詞,並明確定出 AI 的任務,例如:自然語言處理、神經網路、計算學理論、隨機性與創造性等,就開啟了全球 AI 研究浪潮,至今將近 70 年的過程間,共迎來三波發展高峰。

第一波技術爆發期確立了自然語言與機器語言的轉換機制,科學家將任務文字化、建立推理規則,再換成機器語言讓機器執行,然而受到演算法及硬體資源限制,使得 AI 只能解決小問題,也因此進入了第一次發展寒冬。

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圖二、1957-1970 年迎來 AI 第一次爆發

之後隨著專家系統的興起,讓 AI 突破技術瓶頸,進入第二次發展高峰期。專家系統是由邏輯推理系統、資料庫、操作介面三者共載而成,由於部份應用領域的邏輯推理方式是相似的,因此只要搭載不同資料庫,就能解決各種問題,克服過去規則設定無窮盡的挑戰。此外,機器學習、類神經網路等技術也在同一時期誕生,雖然是 AI 技術上的一大創新突破,但最終同樣受到硬體限制、技術成熟度等因素影響,導致 AI 再次進入發展寒冬。

走出第二次寒冬的關鍵在於,IBM 超級電腦深藍(Deep Blue)戰勝了西洋棋世界冠軍 Garry Kasparov,加上美國學者 Geoffrey Hinton 推出了新的類神經網路算法,並使用 GPU 進行模型訓練,不只奠定了 NVIDIA 在 AI 中的地位, 自此之後的 AI 研究也大多聚焦在類神經網路上,不斷的追求創新和突破。

圖三、1980 年專家系統的興起,進入第二次高峰

從現在看未來:AI 不僅是工具,也是創作者

隨著時間軸繼續向前推進,如今的 AI 技術不僅深植於類神經網路應用中,更在藝術、創意和日常生活中發揮重要作用,而「2024 未來媒體藝術節」第二章「創造力的轉變」及第三章「創作者的洞見」,便邀請各國藝術家展出運用 AI 與科技的作品。

圖四、2010 年發展至今,高性能電腦與大數據助力讓 AI 技術應用更強

例如,超現代映畫展出的作品《無限共作 3.0》,乃是由來自創意科技、建築師、動畫與互動媒體等不同領域的藝術家,運用 AI 和新科技共同創作的作品。「人們來到此展區,就像走進一間新科技的實驗室,」吳達坤形容,觀眾在此不僅是被動的觀察者,更是主動的參與者,可以親身感受創作方式的轉移,以及 AI 如何幫助藝術家創作。

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圖五、「2024 未來媒體藝術節——奇異點」展出現場,圖為超現代映畫的作品《無限共作3.0》。圖/C-LAB 提供

而第四章「未完的篇章」則邀請觀眾一起思考未來與 AI 共生的方式。臺灣新媒體創作團隊貳進 2ENTER 展出的作品《虛擬尋根-臺灣》,將 AI 人物化,採用與 AI 對話記錄的方法,探討網路發展的歷史和哲學,並專注於臺灣和全球兩個場景。又如國際非營利創作組織戰略技術展出的作品《無時無刻,無所不在》,則是一套協助青少年數位排毒、數位識毒的方法論,使其更清楚在面對網路資訊時,該如何識別何者為真何者為假,更自信地穿梭在數位世界裡。

透過歷史解析引起共鳴

在「2024 未來媒體藝術節」規劃的 4 大章節裡,第一章回顧 AI 發展史的內容設計,可說是臺灣近年來科技或 AI 相關展覽的一大創舉。

過去,這些展覽多半以藝術家的創作為展出重點,很少看到結合 AI 發展歷程、大眾文明演變及流行文化三大領域的展出內容,但李佳霖和蔡侑霖從大量資料中篩選出重點內容並儘可能完整呈現,讓「2024 未來媒體藝術節」觀眾可以清楚 AI 技術於不同階段的演進變化,及各發展階段背後的全球政治經濟與文化狀態,才能在接下來欣賞展區其他藝術創作時有更多共鳴。

圖六、「2024 未來媒體藝術節——奇異點」分成四個章節探究 AI 人工智慧時代的演變與社會議題,圖為第一章「流動的錨點」由自牧文化整理 AI 發展歷程的年表。圖/C-LAB 提供

「畢竟展區空間有限,而科技發展史的資訊量又很龐大,在評估哪些事件適合放入展區時,我們常常在心中上演拉鋸戰,」李佳霖笑著分享進行史料研究時的心路歷程。除了從技術的重要性及代表性去評估應該呈現哪些事件,還要兼顧詞條不能太長、資料量不能太多、確保內容正確性及讓觀眾有感等原則,「不過,歷史事件與展覽主題的關聯性,還是最主要的決定因素,」蔡侑霖補充指出。

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舉例來說,Google 旗下人工智慧實驗室(DeepMind)開發出的 AI 軟體「AlphaFold」,可以準確預測蛋白質的 3D 立體結構,解決科學家長達 50 年都無法突破的難題,雖然是製藥或疾病學領域相當大的技術突破,但因為與本次展覽主題的關聯性較低,故最終沒有列入此次展出內容中。

除了內容篩選外,在呈現方式上,2位研究者也儘量使用淺顯易懂的方式來呈現某些較為深奧難懂的技術內容,蔡侑霖舉例說明,像某些比較艱深的 AI 概念,便改以視覺化的方式來呈現,為此上網搜尋很多與 AI 相關的影片或圖解內容,從中找尋靈感,最後製作成簡單易懂的動畫,希望幫助觀眾輕鬆快速的理解新科技。

吳達坤最後指出,「2024 未來媒體藝術節」除了展出藝術創作,也跟上國際展會發展趨勢,於展覽期間規劃共 10 幾場不同形式的活動,包括藝術家座談、講座、工作坊及專家導覽,例如:由策展人與專家進行現場導覽、邀請臺灣 AI 實驗室創辦人杜奕瑾以「人工智慧與未來藝術」為題舉辦講座,希望透過帶狀活動創造更多話題,也讓展覽效益不斷發酵,讓更多觀眾都能前來體驗由 AI 驅動的未來創新世界,展望 AI 在藝術與生活中的無限潛力。

展覽資訊:「未來媒體藝術節——奇異點」2024 Future Media FEST-Singularity 
展期 ▎2024.10.04 ( Fri. ) – 12.15 ( Sun. ) 週二至週日12:00-19:00,週一休館
地點 ▎臺灣當代文化實驗場圖書館展演空間、北草坪、聯合餐廳展演空間、通信分隊展演空間
指導單位 ▎文化部
主辦單位 ▎臺灣當代文化實驗場

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【成語科學】兔起鶻落:敏捷俐落的獵捕者——兔鶻
張之傑_96
・2023/07/21 ・1210字 ・閱讀時間約 2 分鐘

文同,字與可,是北宋著名畫家,以畫竹聞名。文同是蘇軾(東坡)的表兄,曾送給蘇軾一幅竹畫。文同去世後,蘇軾看到這幅畫,寫了篇紀念文章,開篇記述文同的對畫竹的看法,其中有這麼一段話:

故畫竹必先得成竹於胸中,執筆熟視,乃見其所欲畫者,急起從之,振筆直遂,以追其所見,如兔起鶻落,少縱則逝矣。

譯成白話就是:

所以畫竹心裡一定先要有完整的形象。畫時執筆凝神熟視,就能看到自己所想畫的。這時趕緊畫下心中所見,宛若兔子剛跳起來,兔鶻就飛捕下去般迅速,否則靈感稍縱即逝。

文同的名作《墨竹圖》。圖/wikimedia

蘇軾的這段話產生了兩個成語:胸有成竹、兔起鶻落。前者小朋友大概已明白它的意思,後者即使明白它的意思,大概也只知其然、不知其所以然。就讓章老師費點筆墨解釋一下吧。

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兔起鶻落,比喻動作敏捷,或形容繪畫及撰寫文章迅速流暢。讓我們造兩個句吧。

老畫家提起筆來,宛如兔起鶻落,頃刻之間一幅寫意山水就完成了。

他是少林拳高手,打起拳來兔起鶻落,讓人看得眼花撩亂。

接下去就要談談這個成語的科學意義了。當野外的有蹄類次第消失,兔子成為最重要的獵獸,自然而然發展出一套以獵兔為主的狩獵方式。平民百姓用獵犬追逐,大戶人家僱請鷹師馴練獵鷹,在空曠野地縱犬放鷹,為秋冬時分有閒有錢階級最熱衷的戶外活動。

在北方,用來獵兔的鷹,以鷹科的黃鷹(蒼鷹)和隼科的兔鶻(獵隼)為主。黃鷹體型較大,單隻即可出獵。兔鶻體型較小,極少一擊斃命,通常反覆搏擊,等到兔子無處可逃,才縱犬追捕。

兔鶻體重不到 1 公斤,但飛行迅速,兇猛無比。牠一看到兔子,會收攏翅膀,像箭一般俯衝下去。蘇軾用兔起鶻落形容下筆迅捷,說不定他就是個兔鶻玩家。

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兔鶻(獵隼)。圖/wikimedia

在隼科中,體型最大的是產在(大陸地區)東北北部的海東青(矛隼)。說牠體型大,也不過 1.4 公斤左右。海東青簡稱海青,是最珍貴的獵鷹,飛得又高、又快,可獵取天鵝等大型飛禽。遼代皇帝每年春天在松花江畔用海東青獵天鵝,這可是一年一度的盛事啊!

遼、金、元和清朝,這些北方民族建立的王朝莫不崇尚海東青。從金、元到清代,流放遼東(今東北)者,如捕獲海東青,還可抵罪呢!

海東青(矛隼)。圖/envatoelements

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張之傑_96
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張之傑,字百器,出入文理,著述多樣,其中以科普和科學史較為人知。

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這裡痛,那裡痛,全部都是壓力惹的禍!揭開纖維肌痛症的成因
研之有物│中央研究院_96
・2021/03/22 ・3906字 ・閱讀時間約 8 分鐘 ・SR值 541 ・八年級

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位。

  • 採訪撰文|歐宇甜
  • 美術設計|林洵安

日常壓力會誘發纖維肌痛症

纖維肌痛症 (fibromyalgia) 病患有全身慢性肌肉痠痛,可能伴隨失眠、焦慮和憂鬱等症狀,致病機轉一直是個未解之謎。中央研究院生物醫學科學研究所陳志成研究員與研究團隊,找到纖維肌痛症可能的生理與心理致病機轉和關鍵抑制劑,論文於 2020 年 9 月發表於國際風濕免疫科權威醫學期刊 (Annals of the Rheumatic Diseases)。

無藥可醫的纖維肌痛症

「纖維肌痛症 」最常見的症狀是全身肌肉慢性痠痛,伴隨疲勞、失眠、焦慮和憂慮,有時被稱為稍微累一點就全身痠痛的「公主病」。目前醫學對於該病的致病機制並不清楚,病人往往不斷轉診仍找不到明確病因,因此也尚未有專屬用藥,只能先緩解症狀,但效果相當有限。

纖維肌痛症是一種很常見卻又神秘的疼痛病。在成年人中,約有 2 ~ 6% 的人罹患此病,特徵是慢性廣泛性肌肉疼痛,並伴隨疲勞、失眠、焦慮和憂鬱,嚴重影響病人的生活品質,甚至導致失能。圖/iStock

不過臨床上發現,日常生活精神壓力會誘發或加重纖維肌痛症症狀。多數病患的背後都是一段故事,可能有家庭、親友、經濟、工作等各種問題。只是心理壓力和纖維肌痛症到底誰是因、誰是果?背後的致病機制是什麼?「我們必須建立一個可以反應纖維肌痛症的動物模式,以驗證心理壓力與纖維肌痛症的關係。」 陳志成說明。

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在此之前,先來看看痠痛是怎麼引發的呢?

組織酸化誘發痠痛

過去研究認為組織酸化會誘發痠痛。1980 年德國人曾做過人體實驗,直接把酸性物質注射入人體,結果發現真的會引起痛感,而且流速越快、越痛,初步證明酸與痠痛的因果關係。但酸是透過什麼樣的分子機制來刺激痛覺神經,卻一直沒有定論。

陳志成嘗試以此建立纖維肌痛症的動物模式。他們先幫小鼠注射酸鹽水,然後以壓肌肉或用細尼龍線刺激小鼠腳掌,發現小鼠碰到刺激會縮腳,代表的確有「疼痛過敏化」現象,但這疼痛過敏化現象在 24 小時以後會消失不見。但如果五天之內在同樣位置再打一次,就會導致持續約一個月的疼痛過敏化,而且也會發生鏡像性的疼痛,成功符合纖維肌痛症的特徵。

這個小鼠實驗模式提供了一個平台,讓陳志成可以從神經學的分子機制上,深入研究組織酸化如何誘發慢性肌肉疼痛。

我們身上各個組織都有痛覺神經,神經上有許多可被酸給激活的離子通道或受體分子,最重要的包括酸敏性離子通道(ASICs),以及辣椒素受體蛋白 (TRPV1) 等等。陳志成實驗發現,如果以藥物抑制 ASICs 或 TRPV1,五天後再次的肌肉酸化刺激就無法誘發慢性疼痛。但是,如果再次的肌肉酸化刺激發生於第二天,仍會誘發 7 ~ 10 天的疼痛過敏化現象。因此,陳志成推論出,第一次肌肉組織酸化不僅是誘發短暫的疼痛過敏化現象,也讓肌肉痛覺神經產生了可塑性變化,所以五天以內再次肌肉酸化刺激,就足以發展成慢性疼痛。

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我們身上所有組織都有痛覺神經,上面有許多離子通道或是受體分子,分別對應不同來源的痛覺,其中可被酸激活的是酸敏性離子通道(ASICs)以及辣椒素受體蛋白(TRPV1)。圖/研之有物

用噪音製造壓力源

了解痠痛的神經科學分子機制,下一步就是建立心理壓力造成痠痛的動物模式,怎麼做?噪音是好工具!一般的壓力來源很難定量,但是噪音可以換算分貝並以程式設定,比較好掌握。

他們讓小鼠待在籠中,不定時播放尖銳、人耳可能聽不見的超音波噪音,一天重複六次,隔兩天後再連續兩天重覆進行……結果,受到噪音壓力的小鼠,出現了疼痛過敏化現象持續約一個月。「我們發現,關鍵是要有不確定性、間歇性、重複性的壓力刺激,如果是給予短暫的壓力刺激,小鼠並不會出現慢性疼痛過敏化現象。」

此外,一般纖維肌痛症患者常出現共病,像焦慮、憂鬱等情緒問題。他們觀察具有疼痛過敏化現象的小鼠們,焦慮行為也變得明顯:一般健康的小鼠喜歡到處探索、玩耍, 放入十字迷宮時,敢走到兩側開放懸空的部分,但有焦慮行為的小鼠喜歡躲在隱蔽空間、不敢跑出來。

壓力 –> 氧化脂質 –> 疼痛訊號

建立一套動物模式後,接下來他和研究團隊想知道,體內有什麼東西誘發了痠痛?

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他們分析小鼠血液中的脂質,發現小鼠在遭受壓力後,體內有一群特別的脂質被代謝出來。「我們發現到一種氧化脂質 LPC16:0 ,令人眼睛為之一亮!」陳志成說道。原來,幾年前有法國科學家發現這種氧化脂質 LPC16:0 可以專一性的刺激感覺神經元上的 ASIC3 酸敏性離子通道。賓果!全部事情似乎都可以串連在一起了。

經過反覆實驗,致病機轉的輪廓漸漸清楚了!外界的壓力源 (噪音),會導致小鼠體內的氧化壓力上升,造成脂質代謝異常,產生過量的氧化脂質 LPC16:0 ,活化肌肉感覺神經元上的 ASIC3 酸敏性離子通道,造成疼痛過敏化現象,持續刺激下轉變成慢性疼痛。

圖/研之有物 (資料來源|陳志成)

纖維肌痛症療法現曙光

在小鼠身上驗證後,回到纖維肌痛症病人身上觀察:他們體內是不是有比較高的氧化壓力?比較高的異常脂質代謝呢?研究團隊將病患根據症狀嚴重程度分類,一群是全身痛、但症狀比較輕微,一群是全身又痠又痛、症狀比較嚴重,發現全身痠痛症狀嚴重的病人體內的 LPC16:0 特別高,另一組症狀輕微的病患則沒有,兩組之間有明顯的差異。

圖/研之有物 (資料來源|陳志成)

而人體其實本有快速代謝 LPC16:0 的路徑,但在五天內重複刺激,就可能變成慢性痠痛;換句話說,很多纖維肌痛症患者的病因可能是長時間一直受壓力刺激,體內會持續產生氧化脂質 LPC16:0,導致肌肉長期慢性痠痛,「這也能說明一個奇特現象:許多纖維肌痛症病患即使用藥也不見效,但當壓力源去除,像是搬離不幸福的家庭,全身痠痛就可能突然不藥而癒。」陳志成補充。

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研究人員證明氧化脂質 LPC16:0 是引起痠痛感的禍首後,就可以嘗試去阻斷它產生。研究團隊用一種可以抑制這種酵素的藥物–血小板活化因子乙醯水解酵素抑制劑 (platelet-activating factor-acetylhydrolase inhibitor; darapladib),打到小鼠的身上,果真成功降低壓力造成的疼痛反應,此發現已申請國際專利,未來可望運用在纖維肌痛症臨床治療。

纖維肌痛症的神祕面紗,至此終於稍稍揭開!這項重大研究成果於 2020 年 9 月刊登在國際風濕免疫科權威醫學期刊 (Annals of the Rheumatic Diseases) 上。不過這只是陳志成痠痛研究的一角。他首創「痠覺理論」,希望能從更深入、全面解答慢性痠痛的成因,尋找更有效的療法。

建立痠覺理論,尋找新一代止痛藥物

何謂痠覺理論?首先,陳志成認為:痠是痠、痛是痛,兩者並不一樣。

這點對華人沒有問題!在臺語詞彙中有痠(SNG)、也有痛,國語詞彙中有又痠又痛、腰痠背痛等,可是在許多國家語言中只有關於疼痛 (PAIN) 的詞彙,沒有單獨提到痠覺的字彙。目前國際上只有對於疼痛的定義,把痠痛視為同一件事,或認為痠只是比較輕微的痛覺。

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但是痠痛成因其實相當複雜,與組織酸化的關係也有待釐清!

比方說,酸可能引起疼痛,但你知道它也有止痛的效果嗎?在上述的小鼠肌肉酸化實驗中,陳志成發現同時抑制 ASIC3 與 TRPV1 ,可抑制酸所誘發的疼痛過敏化現象。但奇怪的是,第二天對於小鼠再次進行肌肉酸化刺激,雖然 ASIC3 與 TRPV1 這次沒被抑制,但小鼠竟完全沒疼痛反應!由此得知:除了 ASIC3 與 TRPV1 之外,還有一個未知、但是很重要的受體參與反應。這個神秘的受體是一個可以止痛的酸敏性受體分子,讓止痛的效果從第一次實驗延續到第二次!

接著,陳志成發現這個受體分子被刺激後,會促使感覺神經末梢釋放重要的神經傳導物質–物質 P。他認為:當痛覺神經被刺激後,在肌肉端的神經末梢會釋放物質 P,物質 P 會抑制神經活性,達成止痛作用,宛如痠痛的煞車系統。陳志成隨即抑制物質 P ,果然一次肌肉組織酸化就足以誘發慢性疼痛,讓小鼠無止盡痛下去。

那麼,問題來了!既然酸可以誘發疼痛、又可止痛,那麼痠痛病人到底是抱怨痠,還是痛呢?痠顯然不只是一種輕微的痛覺這麼簡單!這個「酸止痛」的神奇現象,提供了痠與痛的另類思考,物質 P 也可能成為新一代的止痛藥物。

「我現在就像一個傳教士,必須努力說服大家,痠與痛不一樣!我也跟語言學家合作,了解其他國家的相關詞彙,希望不久後可以將痠覺清楚定義出來。」唯有正視痠痛的不同,分別了解痠、痛背後各自的分子病理機制,才能發展更有效的止痛或止痠療法,嘉惠更多受到慢性痠痛折磨的病患。

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陳志成自許像一個傳教士,努力建立痠覺理論,並跟語言學家合作,希望不久後可以將痠覺清楚定義出來,進一步找出痠與痛的不同分子機制,發展更有效的止痠與止痛療法。圖/研之有物

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研之有物│中央研究院_96
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研之有物,取諧音自「言之有物」,出處為《周易·家人》:「君子以言有物而行有恆」。探索具體研究案例、直擊研究員生活,成為串聯您與中研院的橋梁,通往博大精深的知識世界。 網頁:研之有物 臉書:研之有物@Facebook