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蘇東坡也吃檳榔?在文字裡抽絲剝繭的醫療史研究

研之有物│中央研究院_96
・2017/10/18 ・4201字 ・閱讀時間約 8 分鐘 ・SR值 603 ・九年級

為什麼要研究「醫療史」

「微觀」的醫療,關注個體的健康與疾病。醫療史的研究,則是從「宏觀」角度切入,把醫療行為放在更大的社會結構、文化脈絡、歷史縱深下,進行動態的觀察。我們可以從醫療認識一個時代,也能從他們的生老病死,靠近千百年前的古人。

隱含在醫療行為和論述背後的權力關係、知識流動,都是醫療史關注的焦點。圖/iStock。

投身醫療史研究的人,至少可以粗分成兩類。比較典型的一種,是「醫者」。他們以醫藥背景,為自己的領域寫歷史;或者是從學科的沿革脈絡,找出更好的治療方案。這條路徑關注的,通常是醫藥理論、衛教觀念、及臨床技術的突破。

另一種,則以「歷史學者」的角度切入醫療史的研究。相較於醫者,歷史學者更重視怎麼從社會和文化的脈絡,來解讀各種疾病和醫療活動。在台灣,醫療史還算是相對「年輕」的學科,蓬勃發展是近三十年內的事。中研院歷史語言所的陳韻如助研究員,正是這個領域中的新進學者。

陳韻如在台大歷史系取得學士與碩士之後,赴英國牛津大學攻讀東方研究的博士。在歷史研究中,特別關注性別與醫療領域中的社會文化與權力關係。圖/張語辰。

宋代的「瘴病醫學研討會」

陳韻如的博士論文,研究宋朝人如何討論「瘴病」這回事。對「瘴」這個字,現代人應該是很陌生的,因為我們大概不會聽到醫生說「你得了瘴病」。但對於古人來說,這是人人聞之色變的疾患。其實瘴病不是單一疾病,在傳統醫學的觀念裡,可以指在濕熱地區發生的種種症狀,例如感覺忽冷忽熱、失語等。

南宋筆記《嶺外代答》:「南人凡病,皆謂之瘴。」

相對於中原(黃河流域)是華夏文明的核心,嶺南地區(五嶺以南,宋代時的範圍大約是今日廣東、廣西、海南一帶)則被視為開化較晚的蠻荒地帶,山林間除了毒蛇猛獸、蚊蚋蟲虺,還有可怕的「瘴癘之氣」,也就是濕熱天候蒸熏出來的有毒氣體。北方人一個水土不服沾染上,可就得了瘴病。瘴病可能會讓身體忽冷忽熱、嘔吐頭痛,嚴重者甚至可能死亡。

嶺南山水示意圖。古人認為的瘴,產生於濕熱的南方風土之中,像是山林環境中因為某些因素(例如動植物腐敗等)而產生的致病毒氣。圖/iStock。

根據其他學者的研究,瘴病的某些症狀類似現代醫學中的「瘧疾」(也包括部分的感冒、中暑、高山症等等)。我們現在當然已經弄清楚瘧疾的病原(原蟲)和病媒(蚊子),但千百年前的古人主要把這些惡疾歸咎於南方濕熱的風土環境。

中國最早有明確年份的瘴氣記載,是在公元 42 年(東漢年間),此後的各朝各代,便開始陸續有醫者進行研究,將「瘴」視為一種疾病或是致病因子,提出成因與治療方法,記載在醫書中。

不過到了宋代,瘴病治療的討論突然興盛了起來,許多文本突然像雨後春筍般出現,除了各抒己見,甚至還會彼此對話論辯,彷彿開起了「瘴病研討會」一般。這個現象,讓陳韻如產生了研究興趣。想要找出是哪些因素讓關於瘴病的書寫大量增加、書寫的角度和內容又是如何。

檳榔與瘴病的恩怨情仇

陳韻如首先觀察到的是,「瘴病治療」這件事,不再只由醫者寫在醫書裡,許多士人也加入了論述的行列。宋朝重心南移,很多士人或遭貶謫、或是遊歷,來到了嶺南這個瘴氣的故鄉。他們把所見所聞,以個人筆記或采風誌的形式記錄下來。例如大文豪蘇東坡,被貶官到儋州(海南島),就留下不少文字。

蘇軾被貶官到海南島的時候,有沒有可能在邊賞月的時候,邊吃著檳榔呢?繪圖示意:黃楷元、張語辰。

士人或墨客提到瘴氣,總猶如妖魔鬼怪一般,例如杜甫曾言「江南瘴癘地,逐客無消息」,幾乎都帶有一種蠻荒恐怖的氣息。但蘇東坡即使來到他人眼中的蠻夷之地,仍然不改樂天的個性。

杜甫插畫,圖/wikipedia commons

當地人認為檳榔可以解瘴癘之氣,蘇東坡便入境隨俗、大吃特吃,吃到臉紅冒汗好像喝醉一樣,甚至還特地寫詩歌詠檳榔:「可療飢懷香自吐,能消瘴癘暖如薰。」很難把國文課本裡的唐宋八大家,和台味十足的紅唇族聯想在一起。

除了蘇軾之外,也有其他人支持吃檳榔可以抵禦瘴病的觀點。像是南宋羅大經在《鶴林玉露》一書中提到:「嶺南人以檳榔代茶,且謂可以禦瘴。」他說自己剛到嶺南的時候,對檳榔敬謝不敏,過了一段時間後,敢稍微嘗試看看,等到住了一年多,完全就吃上癮了,「不可一日無此君矣」。

但也有人對檳榔嗤之以鼻,認為吃檳榔除了不雅觀之外,更沒有任何防瘴之功。南宋周去非的《嶺外代答》寫道:「有嘲廣人曰:『路上行人口似羊。』言以蔞葉雜咀,終日噍飼也,曲盡噉檳榔之狀矣。每逢人則黑齒朱唇;數人聚會,則朱殷遍地,實可厭惡。」言詞中對於嶺南居民嚼檳榔、吐紅渣的情狀,極盡輕蔑。

台灣的檳榔,圖/wikipedia commons

瘴病論述生力軍:被貶官的士人們

宋代很有意思的就是,第一次有這麼多士人和醫者,留下各式各樣關於瘴病治療的意見。

陳韻如認為,宋代之前可能也有類似這樣的對話,但資料並沒有完整保留下來。流傳後世的文本,幾乎都是醫書,裡面收錄由醫者掛保證、已經使用過證明有效的「驗方」。

到了宋代,已經不只醫書在討論瘴病治療了,還包括各種書信、詩詞、筆記作品、史地采風等文本,原因就在於嶺南宦遊的士人,也參與了書寫,留下許多珍貴的觀點和史料。

陳韻如也發現,宋代士人的書寫,特別強調親身見聞。這種整體文壇的風格演變,也同步影響了南宋醫療敘事的呈現樣貌。「部分士人的觀點認為,醫療用藥配方,應該要配合患者體質和地理條件等個人差異。」

發現這些關聯性和趨勢之後,陳韻如打算繼續更深入的探究分析,找出資訊秩序的變化軌跡。比方說,是不是有哪些地區因為印刷術的進步,而讓醫學知識擁有更好的傳播基礎?宋朝朝廷將醫學古籍重新校勘付梓,此種官方政策是否會促進民間的知識流動?這些都會是接下來的研究課題。

「若能夠建立宋代的案例模式,就可以用來研究明清社會、或是跟十六世紀的歐洲交互印證。」陳韻如眼中閃爍著期待的光芒。

為什麼選擇研究歷史?

因為我不太擅長跟活人打交道(大笑)。

宋代畫師趙孟堅(1199-1264)的《歲寒三友圖》,台北國立故宮博物院館藏,圖/ wikipedia commons

其實是因為小時候愛聽歷史故事,就念了歷史系。念了之後才知道,歷史系作為一個知識領域,並不是每天都在聽故事的。歷史研究是要收集各種證據素材,去推導到已知的事件、或拼湊出未知的真相。這個過程其實很像在當偵探,這一點讓我覺得很有趣。

不過因為不需要跟活人互動,姑且稱之為「安樂椅偵探」吧!(再次大笑)

為什麼研究宋代的瘴病治療文本?

在碩士時讀過一些文獻,形容北方天氣寒冷,所以居住在北方的人毛孔比較緊實、氣也比較收斂;南方人則相反,天氣熱所以常流汗,氣也比較疏鬆不紮實。

  • 編按:此段敘述出自元代釋繼洪寫的《嶺南衛生方》,該書可謂瘴病研究領域中相當完整且重要的論著。原文是:「大抵西北地寒,土厚水深,又人食酥酪之類,病者多宜發散轉利,傷寒、溫疫至有汗不得出而斃者,氣常收斂故也;嶺南陰氣不收,又復卑濕,又人食檳榔之類,氣疏而不實,四時汗出,病者豈宜更服發散等藥,此理明甚!」

當時覺得,「這應該是你們自己的想像或心理作用吧?毛孔就是毛孔啊,南方人北方人怎麼會不一樣呢!」

沒想到,自己後來去英國念書,那邊天氣比台灣冷得多,發現自己一個「南方人」去到「北方」,真的會特別想吃油膩熱量高的食物。我開始思考,也許環境和生物學上的條件,真的可以提供不同的歷史研究角度。於是我對那些史料,也重新產生了興趣。

以歷史專業研究醫療史,有哪些挑戰?

1898年臺灣總督府關於臺北大稻埕居民對檢疫相關建議書之公文封面,圖/wikipedia commons

宋代是醫學著述蓬勃發展的年代,光是討論中醫裡面的「傷寒」概念,宋朝就至少有 16 本醫書之多。我每一本都看完了,字面上都懂,但對於脈診和治療方法之間的因果關係,卻無法理解。

若是有中醫背景的學者,可能在臨床或其他訓練過程中,可以累積足夠知識經驗,去補足史料略過未提的細節。但我沒有辦法,因此必須適當的調整研究的方針。

從更宏觀的角度,去找出這些論述的背景,像是當下的社會結構、權力關係等等,這才是我們歷史學家擅長的事情。

延伸閱讀

  1. 陳韻如的個人網頁
  2. “Zhang (“Miasma”), Heat, and Dampness: The Perception of the Environment and the Formation of Written Medical Knowledge in Song China (960-1279)” (PhD diss., University of Oxford, Faculty of Oriental Studies, 2015, 264 pages).
  3. 「疾病、醫療與文化」專輯導言,作者:李貞德
  4. 中國歷史上的「瘴氣」考釋,作者:牟重行、王彩萍
  5. 宋元時期的瘴疾與文化變遷,作者:左鵬
  6. 蕭璠,<漢宋間文獻所見古代中國南方的地理環境與地方病及其影響>,《中央研究院歷史語言研究所集刊》63,1(1993),頁 67-171。

本著作由研之有物製作,以創用CC 姓名標示–非商業性–禁止改作 4.0 國際 授權條款釋出。

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位

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研之有物│中央研究院_96
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LDL-C 正常仍中風?揭開心血管疾病的隱形殺手 L5
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/06/20 ・3659字 ・閱讀時間約 7 分鐘

本文與 美商德州博藝社科技 HEART 合作,泛科學企劃執行。

提到台灣令人焦慮的交通,多數人會想到都市裡的壅塞車潮,但真正致命的「塞車」,其實正悄悄發生在我們體內的動脈之中。

這場無聲的危機,主角是被稱為「壞膽固醇」的低密度脂蛋白( Low-Density Lipoprotein,簡稱 LDL )。它原本是血液中運送膽固醇的貨車角色,但當 LDL 顆粒數量失控,卻會開始在血管壁上「違規堆積」,讓「生命幹道」的血管日益狹窄,進而引發心肌梗塞或腦中風等嚴重後果。

科學家們還發現一個令人困惑的現象:即使 LDL 數值「看起來很漂亮」,心血管疾病卻依然找上門來!這究竟是怎麼一回事?沿用數十年的健康標準是否早已不敷使用?

膽固醇的「好壞」之分:一場體內的攻防戰

膽固醇是否越少越好?答案是否定的。事實上,我們體內攜帶膽固醇的脂蛋白主要分為兩種:高密度脂蛋白(High-Density Lipoprotein,簡稱 HDL)和低密度脂蛋白( LDL )。

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想像一下您的血管是一條高速公路。HDL 就像是「清潔車隊」,負責將壞膽固醇( LDL )運來的多餘油脂垃圾清走。而 LDL 則像是在血管裡亂丟垃圾的「破壞者」。如果您的 HDL 清潔車隊數量太少,清不過來,垃圾便會堆積如山,最終導致血管堵塞,甚至引發心臟病或中風。

我們體內攜帶膽固醇的脂蛋白主要分為兩種:高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)/ 圖片來源:shutterstock

因此,過去數十年來,醫生建議男性 HDL 數值至少應達到 40 mg/dL,女性則需更高,達到 50 mg/dL( mg/dL 是健檢報告上的標準單位,代表每 100 毫升血液中膽固醇的毫克數)。女性的標準較嚴格,是因為更年期後]pacg心血管保護力會大幅下降,需要更多的「清道夫」來維持血管健康。

相對地,LDL 則建議控制在 130 mg/dL 以下,以減緩垃圾堆積的速度。總膽固醇的理想數值則應控制在 200 mg/dL 以內。這些看似枯燥的數字,實則反映了體內一場血管清潔隊與垃圾山之間的攻防戰。

那麼,為何同為脂蛋白,HDL 被稱為「好」的,而 LDL 卻是「壞」的呢?這並非簡單的貼標籤。我們吃下肚或肝臟製造的脂肪,會透過血液運送到全身,這些在血液中流動的脂肪即為「血脂」,主要成分包含三酸甘油酯和膽固醇。三酸甘油酯是身體儲存能量的重要形式,而膽固醇更是細胞膜、荷爾蒙、維生素D和膽汁不可或缺的原料。

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這些血脂對身體運作至關重要,本身並非有害物質。然而,由於脂質是油溶性的,無法直接在血液裡自由流動。因此,在血管或淋巴管裡,脂質需要跟「載脂蛋白」這種特殊的蛋白質結合,變成可以親近水的「脂蛋白」,才能順利在全身循環運輸。

肝臟是生產這些「運輸用蛋白質」的主要工廠,製造出多種蛋白質來運載脂肪。其中,低密度脂蛋白載運大量膽固醇,將其精準送往各組織器官。這也是為什麼低密度脂蛋白膽固醇的縮寫是 LDL-C (全稱是 Low-Density Lipoprotein Cholesterol )。

當血液中 LDL-C 過高時,部分 LDL 可能會被「氧化」變質。這些變質或過量的 LDL 容易在血管壁上引發一連串發炎反應,最終形成粥狀硬化斑塊,導致血管阻塞。因此,LDL-C 被冠上「壞膽固醇」的稱號,因為它與心腦血管疾病的風險密切相關。

高密度脂蛋白(HDL) 則恰好相反。其組成近半為蛋白質,膽固醇比例較少,因此有許多「空位」可供載運。HDL-C 就像血管裡的「清道夫」,負責清除血管壁上多餘的膽固醇,並將其運回肝臟代謝處理。正因為如此,HDL-C 被視為「好膽固醇」。

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為何同為脂蛋白,HDL 被稱為「好」的,而 LDL 卻是「壞」的呢?這並非簡單的貼標籤。/ 圖片來源:shutterstock

過去數十年來,醫學界主流觀點認為 LDL-C 越低越好。許多降血脂藥物,如史他汀類(Statins)以及近年發展的 PCSK9 抑制劑,其主要目標皆是降低血液中的 LDL-C 濃度。

然而,科學家們在臨床上發現,儘管許多人的 LDL-C 數值控制得很好,甚至很低,卻仍舊發生中風或心肌梗塞!難道我們對膽固醇的認知,一開始就抓錯了重點?

傳統判讀失準?LDL-C 達標仍難逃心血管危機

早在 2009 年,美國心臟協會與加州大學洛杉磯分校(UCLA)進行了一項大型的回溯性研究。研究團隊分析了 2000 年至 2006 年間,全美超過 13 萬名心臟病住院患者的數據,並記錄了他們入院時的血脂數值。

結果發現,在那些沒有心血管疾病或糖尿病史的患者中,竟有高達 72.1% 的人,其入院時的 LDL-C 數值低於當時建議的 130 mg/dL「安全標準」!即使對於已有心臟病史的患者,也有半數人的 LDL-C 數值低於 100 mg/dL。

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這項研究明確指出,依照當時的指引標準,絕大多數首次心臟病發作的患者,其 LDL-C 數值其實都在「可接受範圍」內。這意味著,單純依賴 LDL-C 數值,並無法有效預防心臟病發作。

科學家們為此感到相當棘手。傳統僅檢測 LDL-C 總量的方式,可能就像只計算路上有多少貨車,卻沒有注意到有些貨車的「駕駛行為」其實非常危險一樣,沒辦法完全揪出真正的問題根源!因此,科學家們決定進一步深入檢視這些「駕駛」,找出誰才是真正的麻煩製造者。

LDL 家族的「頭號戰犯」:L5 型低密度脂蛋白

為了精準揪出 LDL 裡,誰才是最危險的分子,科學家們投入大量心力。他們發現,LDL 這個「壞膽固醇」家族並非均質,其成員有大小、密度之分,甚至帶有不同的電荷,如同各式型號的貨車與脾性各異的「駕駛」。

為了精準揪出 LDL 裡,誰才是最危險的分子,科學家們投入大量心力。發現 LDL 這個「壞膽固醇」家族並非均質,其成員有大小、密度之分,甚至帶有不同的電荷。/ 圖片來源:shutterstock

早在 1979 年,已有科學家提出某些帶有較強「負電性」的 LDL 分子可能與動脈粥狀硬化有關。這些帶負電的 LDL 就像特別容易「黏」在血管壁上的頑固污漬。

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台灣留美科學家陳珠璜教授、楊朝諭教授及其團隊在這方面取得突破性的貢獻。他們利用一種叫做「陰離子交換層析法」的精密技術,像是用一個特殊的「電荷篩子」,依照 LDL 粒子所帶負電荷的多寡,成功將 LDL 分離成 L1 到 L5 五個主要的亞群。其中 L1 帶負電荷最少,相對溫和;而 L5 則帶有最多負電荷,電負性最強,最容易在血管中暴衝的「路怒症駕駛」。

2003 年,陳教授團隊首次從心肌梗塞患者血液中,分離並確認了 L5 的存在。他們後續多年的研究進一步證實,在急性心肌梗塞或糖尿病等高風險族群的血液中,L5 的濃度會顯著升高。

L5 的蛋白質結構很不一樣,不僅天生帶有超強負電性,還可能與其他不同的蛋白質結合,或經過「醣基化」修飾,就像在自己外面額外裝上了一些醣類分子。這些特殊的結構和性質,使 L5 成為血管中的「頭號戰犯」。

當 L5 出現時,它並非僅僅路過,而是會直接「搞破壞」:首先,L5 會直接損傷內皮細胞,讓細胞凋亡,甚至讓血管壁的通透性增加,如同在血管壁上鑿洞。接著,L5 會刺激血管壁產生發炎反應。血管壁受傷、發炎後,血液中的免疫細胞便會前來「救災」。

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然而,這些免疫細胞在吞噬過多包括 L5 在內的壞東西後,會堆積在血管壁上,逐漸形成硬化斑塊,使血管日益狹窄,這便是我們常聽到的「動脈粥狀硬化」。若這些不穩定的斑塊破裂,可能引發急性血栓,直接堵死血管!若發生在供應心臟血液的冠狀動脈,就會造成心肌梗塞;若發生在腦部血管,則會導致腦中風。

L5:心血管風險評估新指標

現在,我們已明確指出 L5 才是 LDL 家族中真正的「破壞之王」。因此,是時候調整我們對膽固醇數值的看法了。現在,除了關注 LDL-C 的「總量」,我們更應該留意血液中 L5 佔所有 LDL 的「百分比」,即 L5%。

陳珠璜教授也將這項 L5 檢測觀念,從世界知名的德州心臟中心帶回台灣,並創辦了美商德州博藝社科技(HEART)。HEART 在台灣研發出嶄新科技,並在美國、歐盟、英國、加拿大、台灣取得專利許可,日本也正在申請中,希望能讓更多台灣民眾受惠於這項更精準的檢測服務。

一般來說,如果您的 L5% 數值小於 2%,通常代表心血管風險較低。但若 L5% 大於 5%,您就屬於高風險族群,建議進一步進行影像學檢查。特別是當 L5% 大於 8% 時,務必提高警覺,這可能預示著心血管疾病即將發作,或已在悄悄進展中。

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對於已有心肌梗塞或中風病史的患者,定期監測 L5% 更是評估疾病復發風險的重要指標。此外,糖尿病、高血壓、高血脂、代謝症候群,以及長期吸菸者,L5% 檢測也能提供額外且有價值的風險評估參考。

隨著醫療科技逐步邁向「精準醫療」的時代,無論是癌症還是心血管疾病的防治,都不再只是單純依賴傳統的身高、體重等指標,而是進一步透過更精密的生物標記,例如特定的蛋白質或代謝物,來更準確地捕捉疾病發生前的徵兆。

您是否曾檢測過 L5% 數值,或是對這項新興的健康指標感到好奇呢?

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【成語科學】兔起鶻落:敏捷俐落的獵捕者——兔鶻
張之傑_96
・2023/07/21 ・1210字 ・閱讀時間約 2 分鐘

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文同,字與可,是北宋著名畫家,以畫竹聞名。文同是蘇軾(東坡)的表兄,曾送給蘇軾一幅竹畫。文同去世後,蘇軾看到這幅畫,寫了篇紀念文章,開篇記述文同的對畫竹的看法,其中有這麼一段話:

故畫竹必先得成竹於胸中,執筆熟視,乃見其所欲畫者,急起從之,振筆直遂,以追其所見,如兔起鶻落,少縱則逝矣。

譯成白話就是:

所以畫竹心裡一定先要有完整的形象。畫時執筆凝神熟視,就能看到自己所想畫的。這時趕緊畫下心中所見,宛若兔子剛跳起來,兔鶻就飛捕下去般迅速,否則靈感稍縱即逝。

文同的名作《墨竹圖》。圖/wikimedia

蘇軾的這段話產生了兩個成語:胸有成竹、兔起鶻落。前者小朋友大概已明白它的意思,後者即使明白它的意思,大概也只知其然、不知其所以然。就讓章老師費點筆墨解釋一下吧。

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兔起鶻落,比喻動作敏捷,或形容繪畫及撰寫文章迅速流暢。讓我們造兩個句吧。

老畫家提起筆來,宛如兔起鶻落,頃刻之間一幅寫意山水就完成了。

他是少林拳高手,打起拳來兔起鶻落,讓人看得眼花撩亂。

接下去就要談談這個成語的科學意義了。當野外的有蹄類次第消失,兔子成為最重要的獵獸,自然而然發展出一套以獵兔為主的狩獵方式。平民百姓用獵犬追逐,大戶人家僱請鷹師馴練獵鷹,在空曠野地縱犬放鷹,為秋冬時分有閒有錢階級最熱衷的戶外活動。

在北方,用來獵兔的鷹,以鷹科的黃鷹(蒼鷹)和隼科的兔鶻(獵隼)為主。黃鷹體型較大,單隻即可出獵。兔鶻體型較小,極少一擊斃命,通常反覆搏擊,等到兔子無處可逃,才縱犬追捕。

兔鶻體重不到 1 公斤,但飛行迅速,兇猛無比。牠一看到兔子,會收攏翅膀,像箭一般俯衝下去。蘇軾用兔起鶻落形容下筆迅捷,說不定他就是個兔鶻玩家。

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兔鶻(獵隼)。圖/wikimedia

在隼科中,體型最大的是產在(大陸地區)東北北部的海東青(矛隼)。說牠體型大,也不過 1.4 公斤左右。海東青簡稱海青,是最珍貴的獵鷹,飛得又高、又快,可獵取天鵝等大型飛禽。遼代皇帝每年春天在松花江畔用海東青獵天鵝,這可是一年一度的盛事啊!

遼、金、元和清朝,這些北方民族建立的王朝莫不崇尚海東青。從金、元到清代,流放遼東(今東北)者,如捕獲海東青,還可抵罪呢!

海東青(矛隼)。圖/envatoelements

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張之傑_96
105 篇文章 ・ 224 位粉絲
張之傑,字百器,出入文理,著述多樣,其中以科普和科學史較為人知。

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這裡痛,那裡痛,全部都是壓力惹的禍!揭開纖維肌痛症的成因
研之有物│中央研究院_96
・2021/03/22 ・3906字 ・閱讀時間約 8 分鐘 ・SR值 541 ・八年級

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本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位。

  • 採訪撰文|歐宇甜
  • 美術設計|林洵安

日常壓力會誘發纖維肌痛症

纖維肌痛症 (fibromyalgia) 病患有全身慢性肌肉痠痛,可能伴隨失眠、焦慮和憂鬱等症狀,致病機轉一直是個未解之謎。中央研究院生物醫學科學研究所陳志成研究員與研究團隊,找到纖維肌痛症可能的生理與心理致病機轉和關鍵抑制劑,論文於 2020 年 9 月發表於國際風濕免疫科權威醫學期刊 (Annals of the Rheumatic Diseases)。

無藥可醫的纖維肌痛症

「纖維肌痛症 」最常見的症狀是全身肌肉慢性痠痛,伴隨疲勞、失眠、焦慮和憂慮,有時被稱為稍微累一點就全身痠痛的「公主病」。目前醫學對於該病的致病機制並不清楚,病人往往不斷轉診仍找不到明確病因,因此也尚未有專屬用藥,只能先緩解症狀,但效果相當有限。

纖維肌痛症是一種很常見卻又神秘的疼痛病。在成年人中,約有 2 ~ 6% 的人罹患此病,特徵是慢性廣泛性肌肉疼痛,並伴隨疲勞、失眠、焦慮和憂鬱,嚴重影響病人的生活品質,甚至導致失能。圖/iStock

不過臨床上發現,日常生活精神壓力會誘發或加重纖維肌痛症症狀。多數病患的背後都是一段故事,可能有家庭、親友、經濟、工作等各種問題。只是心理壓力和纖維肌痛症到底誰是因、誰是果?背後的致病機制是什麼?「我們必須建立一個可以反應纖維肌痛症的動物模式,以驗證心理壓力與纖維肌痛症的關係。」 陳志成說明。

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在此之前,先來看看痠痛是怎麼引發的呢?

組織酸化誘發痠痛

過去研究認為組織酸化會誘發痠痛。1980 年德國人曾做過人體實驗,直接把酸性物質注射入人體,結果發現真的會引起痛感,而且流速越快、越痛,初步證明酸與痠痛的因果關係。但酸是透過什麼樣的分子機制來刺激痛覺神經,卻一直沒有定論。

陳志成嘗試以此建立纖維肌痛症的動物模式。他們先幫小鼠注射酸鹽水,然後以壓肌肉或用細尼龍線刺激小鼠腳掌,發現小鼠碰到刺激會縮腳,代表的確有「疼痛過敏化」現象,但這疼痛過敏化現象在 24 小時以後會消失不見。但如果五天之內在同樣位置再打一次,就會導致持續約一個月的疼痛過敏化,而且也會發生鏡像性的疼痛,成功符合纖維肌痛症的特徵。

這個小鼠實驗模式提供了一個平台,讓陳志成可以從神經學的分子機制上,深入研究組織酸化如何誘發慢性肌肉疼痛。

我們身上各個組織都有痛覺神經,神經上有許多可被酸給激活的離子通道或受體分子,最重要的包括酸敏性離子通道(ASICs),以及辣椒素受體蛋白 (TRPV1) 等等。陳志成實驗發現,如果以藥物抑制 ASICs 或 TRPV1,五天後再次的肌肉酸化刺激就無法誘發慢性疼痛。但是,如果再次的肌肉酸化刺激發生於第二天,仍會誘發 7 ~ 10 天的疼痛過敏化現象。因此,陳志成推論出,第一次肌肉組織酸化不僅是誘發短暫的疼痛過敏化現象,也讓肌肉痛覺神經產生了可塑性變化,所以五天以內再次肌肉酸化刺激,就足以發展成慢性疼痛。

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我們身上所有組織都有痛覺神經,上面有許多離子通道或是受體分子,分別對應不同來源的痛覺,其中可被酸激活的是酸敏性離子通道(ASICs)以及辣椒素受體蛋白(TRPV1)。圖/研之有物

用噪音製造壓力源

了解痠痛的神經科學分子機制,下一步就是建立心理壓力造成痠痛的動物模式,怎麼做?噪音是好工具!一般的壓力來源很難定量,但是噪音可以換算分貝並以程式設定,比較好掌握。

他們讓小鼠待在籠中,不定時播放尖銳、人耳可能聽不見的超音波噪音,一天重複六次,隔兩天後再連續兩天重覆進行……結果,受到噪音壓力的小鼠,出現了疼痛過敏化現象持續約一個月。「我們發現,關鍵是要有不確定性、間歇性、重複性的壓力刺激,如果是給予短暫的壓力刺激,小鼠並不會出現慢性疼痛過敏化現象。」

此外,一般纖維肌痛症患者常出現共病,像焦慮、憂鬱等情緒問題。他們觀察具有疼痛過敏化現象的小鼠們,焦慮行為也變得明顯:一般健康的小鼠喜歡到處探索、玩耍, 放入十字迷宮時,敢走到兩側開放懸空的部分,但有焦慮行為的小鼠喜歡躲在隱蔽空間、不敢跑出來。

壓力 –> 氧化脂質 –> 疼痛訊號

建立一套動物模式後,接下來他和研究團隊想知道,體內有什麼東西誘發了痠痛?

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他們分析小鼠血液中的脂質,發現小鼠在遭受壓力後,體內有一群特別的脂質被代謝出來。「我們發現到一種氧化脂質 LPC16:0 ,令人眼睛為之一亮!」陳志成說道。原來,幾年前有法國科學家發現這種氧化脂質 LPC16:0 可以專一性的刺激感覺神經元上的 ASIC3 酸敏性離子通道。賓果!全部事情似乎都可以串連在一起了。

經過反覆實驗,致病機轉的輪廓漸漸清楚了!外界的壓力源 (噪音),會導致小鼠體內的氧化壓力上升,造成脂質代謝異常,產生過量的氧化脂質 LPC16:0 ,活化肌肉感覺神經元上的 ASIC3 酸敏性離子通道,造成疼痛過敏化現象,持續刺激下轉變成慢性疼痛。

圖/研之有物 (資料來源|陳志成)

纖維肌痛症療法現曙光

在小鼠身上驗證後,回到纖維肌痛症病人身上觀察:他們體內是不是有比較高的氧化壓力?比較高的異常脂質代謝呢?研究團隊將病患根據症狀嚴重程度分類,一群是全身痛、但症狀比較輕微,一群是全身又痠又痛、症狀比較嚴重,發現全身痠痛症狀嚴重的病人體內的 LPC16:0 特別高,另一組症狀輕微的病患則沒有,兩組之間有明顯的差異。

圖/研之有物 (資料來源|陳志成)

而人體其實本有快速代謝 LPC16:0 的路徑,但在五天內重複刺激,就可能變成慢性痠痛;換句話說,很多纖維肌痛症患者的病因可能是長時間一直受壓力刺激,體內會持續產生氧化脂質 LPC16:0,導致肌肉長期慢性痠痛,「這也能說明一個奇特現象:許多纖維肌痛症病患即使用藥也不見效,但當壓力源去除,像是搬離不幸福的家庭,全身痠痛就可能突然不藥而癒。」陳志成補充。

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研究人員證明氧化脂質 LPC16:0 是引起痠痛感的禍首後,就可以嘗試去阻斷它產生。研究團隊用一種可以抑制這種酵素的藥物–血小板活化因子乙醯水解酵素抑制劑 (platelet-activating factor-acetylhydrolase inhibitor; darapladib),打到小鼠的身上,果真成功降低壓力造成的疼痛反應,此發現已申請國際專利,未來可望運用在纖維肌痛症臨床治療。

纖維肌痛症的神祕面紗,至此終於稍稍揭開!這項重大研究成果於 2020 年 9 月刊登在國際風濕免疫科權威醫學期刊 (Annals of the Rheumatic Diseases) 上。不過這只是陳志成痠痛研究的一角。他首創「痠覺理論」,希望能從更深入、全面解答慢性痠痛的成因,尋找更有效的療法。

建立痠覺理論,尋找新一代止痛藥物

何謂痠覺理論?首先,陳志成認為:痠是痠、痛是痛,兩者並不一樣。

這點對華人沒有問題!在臺語詞彙中有痠(SNG)、也有痛,國語詞彙中有又痠又痛、腰痠背痛等,可是在許多國家語言中只有關於疼痛 (PAIN) 的詞彙,沒有單獨提到痠覺的字彙。目前國際上只有對於疼痛的定義,把痠痛視為同一件事,或認為痠只是比較輕微的痛覺。

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但是痠痛成因其實相當複雜,與組織酸化的關係也有待釐清!

比方說,酸可能引起疼痛,但你知道它也有止痛的效果嗎?在上述的小鼠肌肉酸化實驗中,陳志成發現同時抑制 ASIC3 與 TRPV1 ,可抑制酸所誘發的疼痛過敏化現象。但奇怪的是,第二天對於小鼠再次進行肌肉酸化刺激,雖然 ASIC3 與 TRPV1 這次沒被抑制,但小鼠竟完全沒疼痛反應!由此得知:除了 ASIC3 與 TRPV1 之外,還有一個未知、但是很重要的受體參與反應。這個神秘的受體是一個可以止痛的酸敏性受體分子,讓止痛的效果從第一次實驗延續到第二次!

接著,陳志成發現這個受體分子被刺激後,會促使感覺神經末梢釋放重要的神經傳導物質–物質 P。他認為:當痛覺神經被刺激後,在肌肉端的神經末梢會釋放物質 P,物質 P 會抑制神經活性,達成止痛作用,宛如痠痛的煞車系統。陳志成隨即抑制物質 P ,果然一次肌肉組織酸化就足以誘發慢性疼痛,讓小鼠無止盡痛下去。

那麼,問題來了!既然酸可以誘發疼痛、又可止痛,那麼痠痛病人到底是抱怨痠,還是痛呢?痠顯然不只是一種輕微的痛覺這麼簡單!這個「酸止痛」的神奇現象,提供了痠與痛的另類思考,物質 P 也可能成為新一代的止痛藥物。

「我現在就像一個傳教士,必須努力說服大家,痠與痛不一樣!我也跟語言學家合作,了解其他國家的相關詞彙,希望不久後可以將痠覺清楚定義出來。」唯有正視痠痛的不同,分別了解痠、痛背後各自的分子病理機制,才能發展更有效的止痛或止痠療法,嘉惠更多受到慢性痠痛折磨的病患。

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陳志成自許像一個傳教士,努力建立痠覺理論,並跟語言學家合作,希望不久後可以將痠覺清楚定義出來,進一步找出痠與痛的不同分子機制,發展更有效的止痠與止痛療法。圖/研之有物

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研之有物│中央研究院_96
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