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蘇東坡也吃檳榔?在文字裡抽絲剝繭的醫療史研究

研之有物│中央研究院_96
・2017/10/18 ・4201字 ・閱讀時間約 8 分鐘 ・SR值 603 ・九年級

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為什麼要研究「醫療史」

「微觀」的醫療,關注個體的健康與疾病。醫療史的研究,則是從「宏觀」角度切入,把醫療行為放在更大的社會結構、文化脈絡、歷史縱深下,進行動態的觀察。我們可以從醫療認識一個時代,也能從他們的生老病死,靠近千百年前的古人。

隱含在醫療行為和論述背後的權力關係、知識流動,都是醫療史關注的焦點。圖/iStock。

投身醫療史研究的人,至少可以粗分成兩類。比較典型的一種,是「醫者」。他們以醫藥背景,為自己的領域寫歷史;或者是從學科的沿革脈絡,找出更好的治療方案。這條路徑關注的,通常是醫藥理論、衛教觀念、及臨床技術的突破。

另一種,則以「歷史學者」的角度切入醫療史的研究。相較於醫者,歷史學者更重視怎麼從社會和文化的脈絡,來解讀各種疾病和醫療活動。在台灣,醫療史還算是相對「年輕」的學科,蓬勃發展是近三十年內的事。中研院歷史語言所的陳韻如助研究員,正是這個領域中的新進學者。

陳韻如在台大歷史系取得學士與碩士之後,赴英國牛津大學攻讀東方研究的博士。在歷史研究中,特別關注性別與醫療領域中的社會文化與權力關係。圖/張語辰。

宋代的「瘴病醫學研討會」

陳韻如的博士論文,研究宋朝人如何討論「瘴病」這回事。對「瘴」這個字,現代人應該是很陌生的,因為我們大概不會聽到醫生說「你得了瘴病」。但對於古人來說,這是人人聞之色變的疾患。其實瘴病不是單一疾病,在傳統醫學的觀念裡,可以指在濕熱地區發生的種種症狀,例如感覺忽冷忽熱、失語等。

南宋筆記《嶺外代答》:「南人凡病,皆謂之瘴。」

相對於中原(黃河流域)是華夏文明的核心,嶺南地區(五嶺以南,宋代時的範圍大約是今日廣東、廣西、海南一帶)則被視為開化較晚的蠻荒地帶,山林間除了毒蛇猛獸、蚊蚋蟲虺,還有可怕的「瘴癘之氣」,也就是濕熱天候蒸熏出來的有毒氣體。北方人一個水土不服沾染上,可就得了瘴病。瘴病可能會讓身體忽冷忽熱、嘔吐頭痛,嚴重者甚至可能死亡。

嶺南山水示意圖。古人認為的瘴,產生於濕熱的南方風土之中,像是山林環境中因為某些因素(例如動植物腐敗等)而產生的致病毒氣。圖/iStock。

根據其他學者的研究,瘴病的某些症狀類似現代醫學中的「瘧疾」(也包括部分的感冒、中暑、高山症等等)。我們現在當然已經弄清楚瘧疾的病原(原蟲)和病媒(蚊子),但千百年前的古人主要把這些惡疾歸咎於南方濕熱的風土環境。

中國最早有明確年份的瘴氣記載,是在公元 42 年(東漢年間),此後的各朝各代,便開始陸續有醫者進行研究,將「瘴」視為一種疾病或是致病因子,提出成因與治療方法,記載在醫書中。

不過到了宋代,瘴病治療的討論突然興盛了起來,許多文本突然像雨後春筍般出現,除了各抒己見,甚至還會彼此對話論辯,彷彿開起了「瘴病研討會」一般。這個現象,讓陳韻如產生了研究興趣。想要找出是哪些因素讓關於瘴病的書寫大量增加、書寫的角度和內容又是如何。

檳榔與瘴病的恩怨情仇

陳韻如首先觀察到的是,「瘴病治療」這件事,不再只由醫者寫在醫書裡,許多士人也加入了論述的行列。宋朝重心南移,很多士人或遭貶謫、或是遊歷,來到了嶺南這個瘴氣的故鄉。他們把所見所聞,以個人筆記或采風誌的形式記錄下來。例如大文豪蘇東坡,被貶官到儋州(海南島),就留下不少文字。

蘇軾被貶官到海南島的時候,有沒有可能在邊賞月的時候,邊吃著檳榔呢?繪圖示意:黃楷元、張語辰。

士人或墨客提到瘴氣,總猶如妖魔鬼怪一般,例如杜甫曾言「江南瘴癘地,逐客無消息」,幾乎都帶有一種蠻荒恐怖的氣息。但蘇東坡即使來到他人眼中的蠻夷之地,仍然不改樂天的個性。

杜甫插畫,圖/wikipedia commons

當地人認為檳榔可以解瘴癘之氣,蘇東坡便入境隨俗、大吃特吃,吃到臉紅冒汗好像喝醉一樣,甚至還特地寫詩歌詠檳榔:「可療飢懷香自吐,能消瘴癘暖如薰。」很難把國文課本裡的唐宋八大家,和台味十足的紅唇族聯想在一起。

除了蘇軾之外,也有其他人支持吃檳榔可以抵禦瘴病的觀點。像是南宋羅大經在《鶴林玉露》一書中提到:「嶺南人以檳榔代茶,且謂可以禦瘴。」他說自己剛到嶺南的時候,對檳榔敬謝不敏,過了一段時間後,敢稍微嘗試看看,等到住了一年多,完全就吃上癮了,「不可一日無此君矣」。

但也有人對檳榔嗤之以鼻,認為吃檳榔除了不雅觀之外,更沒有任何防瘴之功。南宋周去非的《嶺外代答》寫道:「有嘲廣人曰:『路上行人口似羊。』言以蔞葉雜咀,終日噍飼也,曲盡噉檳榔之狀矣。每逢人則黑齒朱唇;數人聚會,則朱殷遍地,實可厭惡。」言詞中對於嶺南居民嚼檳榔、吐紅渣的情狀,極盡輕蔑。

台灣的檳榔,圖/wikipedia commons

瘴病論述生力軍:被貶官的士人們

宋代很有意思的就是,第一次有這麼多士人和醫者,留下各式各樣關於瘴病治療的意見。

陳韻如認為,宋代之前可能也有類似這樣的對話,但資料並沒有完整保留下來。流傳後世的文本,幾乎都是醫書,裡面收錄由醫者掛保證、已經使用過證明有效的「驗方」。

到了宋代,已經不只醫書在討論瘴病治療了,還包括各種書信、詩詞、筆記作品、史地采風等文本,原因就在於嶺南宦遊的士人,也參與了書寫,留下許多珍貴的觀點和史料。

陳韻如也發現,宋代士人的書寫,特別強調親身見聞。這種整體文壇的風格演變,也同步影響了南宋醫療敘事的呈現樣貌。「部分士人的觀點認為,醫療用藥配方,應該要配合患者體質和地理條件等個人差異。」

發現這些關聯性和趨勢之後,陳韻如打算繼續更深入的探究分析,找出資訊秩序的變化軌跡。比方說,是不是有哪些地區因為印刷術的進步,而讓醫學知識擁有更好的傳播基礎?宋朝朝廷將醫學古籍重新校勘付梓,此種官方政策是否會促進民間的知識流動?這些都會是接下來的研究課題。

「若能夠建立宋代的案例模式,就可以用來研究明清社會、或是跟十六世紀的歐洲交互印證。」陳韻如眼中閃爍著期待的光芒。

為什麼選擇研究歷史?

因為我不太擅長跟活人打交道(大笑)。

宋代畫師趙孟堅(1199-1264)的《歲寒三友圖》,台北國立故宮博物院館藏,圖/ wikipedia commons

其實是因為小時候愛聽歷史故事,就念了歷史系。念了之後才知道,歷史系作為一個知識領域,並不是每天都在聽故事的。歷史研究是要收集各種證據素材,去推導到已知的事件、或拼湊出未知的真相。這個過程其實很像在當偵探,這一點讓我覺得很有趣。

不過因為不需要跟活人互動,姑且稱之為「安樂椅偵探」吧!(再次大笑)

為什麼研究宋代的瘴病治療文本?

在碩士時讀過一些文獻,形容北方天氣寒冷,所以居住在北方的人毛孔比較緊實、氣也比較收斂;南方人則相反,天氣熱所以常流汗,氣也比較疏鬆不紮實。

  • 編按:此段敘述出自元代釋繼洪寫的《嶺南衛生方》,該書可謂瘴病研究領域中相當完整且重要的論著。原文是:「大抵西北地寒,土厚水深,又人食酥酪之類,病者多宜發散轉利,傷寒、溫疫至有汗不得出而斃者,氣常收斂故也;嶺南陰氣不收,又復卑濕,又人食檳榔之類,氣疏而不實,四時汗出,病者豈宜更服發散等藥,此理明甚!」

當時覺得,「這應該是你們自己的想像或心理作用吧?毛孔就是毛孔啊,南方人北方人怎麼會不一樣呢!」

沒想到,自己後來去英國念書,那邊天氣比台灣冷得多,發現自己一個「南方人」去到「北方」,真的會特別想吃油膩熱量高的食物。我開始思考,也許環境和生物學上的條件,真的可以提供不同的歷史研究角度。於是我對那些史料,也重新產生了興趣。

以歷史專業研究醫療史,有哪些挑戰?

1898年臺灣總督府關於臺北大稻埕居民對檢疫相關建議書之公文封面,圖/wikipedia commons

宋代是醫學著述蓬勃發展的年代,光是討論中醫裡面的「傷寒」概念,宋朝就至少有 16 本醫書之多。我每一本都看完了,字面上都懂,但對於脈診和治療方法之間的因果關係,卻無法理解。

若是有中醫背景的學者,可能在臨床或其他訓練過程中,可以累積足夠知識經驗,去補足史料略過未提的細節。但我沒有辦法,因此必須適當的調整研究的方針。

從更宏觀的角度,去找出這些論述的背景,像是當下的社會結構、權力關係等等,這才是我們歷史學家擅長的事情。

延伸閱讀

  1. 陳韻如的個人網頁
  2. “Zhang (“Miasma”), Heat, and Dampness: The Perception of the Environment and the Formation of Written Medical Knowledge in Song China (960-1279)” (PhD diss., University of Oxford, Faculty of Oriental Studies, 2015, 264 pages).
  3. 「疾病、醫療與文化」專輯導言,作者:李貞德
  4. 中國歷史上的「瘴氣」考釋,作者:牟重行、王彩萍
  5. 宋元時期的瘴疾與文化變遷,作者:左鵬
  6. 蕭璠,<漢宋間文獻所見古代中國南方的地理環境與地方病及其影響>,《中央研究院歷史語言研究所集刊》63,1(1993),頁 67-171。

本著作由研之有物製作,以創用CC 姓名標示–非商業性–禁止改作 4.0 國際 授權條款釋出。

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位

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研之有物│中央研究院_96
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從PD-L1到CD47:癌症免疫療法進入3.5代時代
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/07/25 ・4544字 ・閱讀時間約 9 分鐘

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作,泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯,那誰來負責逮捕?

許多人第一時間想到的,可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實,我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強,為什麼癌症還是屢屢得逞?關鍵就在於:癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」,騙過免疫系統的菁英部隊;更厲害的,甚至能直接掛上「免查通行證」,讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見,大搖大擺地溜過。

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過去,免疫檢查點抑制劑的問世,為癌症治療帶來突破性的進展,成功撕下癌細胞的偽裝,也讓不少患者重燃希望。不過,目前在某些癌症中,反應率仍只有兩到三成,顯示這條路還有優化的空間。

今天,我們要來聊的,就是科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?

科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?/ 圖片來源:shutterstock

免疫療法登場:從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前,我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」,就像威力強大的「七傷拳」,殺傷力高,但不分敵我,往往是殺敵一千、自損八百,副作用極大。接著出現的「標靶藥物」,則像能精準出招的「一陽指」,能直接點中癌細胞的「穴位」,大幅減少對健康細胞的傷害,副作用也小多了。但麻煩的是,癌細胞很會突變,用藥一段時間就容易產生抗藥性,這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀,人類才終於領悟到:最強的武功,是驅動體內的「原力」,也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折,也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

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你可能不知道,就算在健康狀態下,平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙,全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制,看到癌細胞就立刻清除。但,癌細胞之所以難纏,就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中,有一批受過嚴格訓練的菁英,叫做「T細胞」,他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,這個偽裝的學名,「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」,縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時,T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」,叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」,簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時,就等於是在說:「嘿,自己人啦!別查我」,也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子,這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨,等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號,因此 T 細胞就真的會被唬住,轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 (immune checkpoints)」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」,作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效,T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋,重新發動攻擊!

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狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,也就是「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, 縮寫PD-L1) 」/ 圖片來源:shutterstock

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草,理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用;標靶藥物雖然有效,不過在用藥一段期間後,終究會出現抗藥性;而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤,所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者,也能獲得比起化療更長的存活期,以及較好的生活品質。

不過,儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局,這些年下來,卻仍有些問題。

CD47來救?揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破,但還是有不少挑戰。

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首先,是藥費昂貴。 雖然在台灣,健保於 2019 年後已有條件給付,但對多數人仍是沉重負擔。 第二,也是最關鍵的,單獨使用時,它的治療反應率並不高。在許多情況下,大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說,仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果,而且治療反應又比較慢,必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說,這種「沒把握、又得等」的療程,心理壓力自然不小。

為什麼會這樣?很簡單,因為這個方法的前提是,癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢?

想像一下,整套免疫系統抓壞人的流程,其實是這樣運作的:當癌細胞自然死亡,或被初步攻擊後,會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時,體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動,把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說,它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

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接著,巨噬細胞會把這個特徵,發布成「通緝令」,交給其他免疫細胞,並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」,就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

當癌細胞死亡後,會留下「抗原」。體內的「巨噬細胞」會採集並分析這些特徵,並發布「通緝令」給其它免疫細胞,T細胞一旦學會辨識特徵,就能精準出擊,獵殺所有癌細胞。/ 圖片來源:shutterstock

而PD-1/PD-L1 的偽裝術,是發生在最後一步:T 細胞正準備動手時,癌細胞突然高喊:「我是好人啊!」,來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢?如果第一關,巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題,根本沒發通緝令呢?

這正是更高竿的癌細胞採用的策略:它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子,就像一張寫著「自己人,別吃我!」的免死金牌,它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α,SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號,大腦就會自動判斷:「喔,這是正常細胞,跳過。」

結果會怎樣?巨噬細胞從頭到尾毫無動作,癌細胞就大搖大擺地走過警察面前,連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布,T 細胞自然也就毫無頭緒要出動!

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中,癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有!

為了解決這個問題,科學家把目標轉向了這面「免死金牌」,開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路,可說是一波三折。

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不只精準殺敵,更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥,就像打造一把神兵利器,太強、太弱都不行!

第一代 CD47 藥物,就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」,你可以想像是超強力膠帶,直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時,這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc,這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子,吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了!CD47 不只存在於癌細胞,全身上下的正常細胞,尤其是紅血球,也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果,第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略,完全不分敵我,導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊,造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小,導致一些備受矚目的藥物,例如美國製藥公司吉立亞醫藥(Gilead)的明星藥物 magrolimab,在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病(AML)的單株抗體藥物。

太猛不行,那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體,而是改用「融合蛋白」,也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置,但結合力比較弱,特別是跟紅血球的 CD47 結合力,只有 1% 左右,安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元,收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白,可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上,TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622,則是在6月29號,研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

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但第二代也有個弱點:為了安全,它對癌細胞 CD47 的結合力,也跟著變弱了,導致藥效不如預期。

於是,第三代藥物的目標誕生了:能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力,但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」?

為了找出這種神兵利器,科學家們搬出了超炫的篩選工具:噬菌體(Phage),一種專門感染細菌的病毒。別緊張,不是要把病毒打進體內!而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造,再加上AI的協助,就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後,就開始配對流程:

  1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖,能打開的通通淘汰!
  2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖,從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」!

接著,就是把這把「神鑰」的結構複製下來,大量生產。可能會從噬菌體上切下來,或是定序入選噬菌體的基因,找出最佳序列。再將這段序列,放入其他表達載體中,例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」,就大功告成了!

目前這領域的領頭羊之一,是美國的 ALX Oncology,他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1,對巨噬細胞的吸引力較弱,需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的,是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台,從上億個可能性中,篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時,他們選擇的標籤蛋白 IgG4,是巨噬細胞比較「感興趣」的類型,理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中,就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點,有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外,還有漢康生技的FBDB平台技術,這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如,把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果,多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑,到破解「免死金牌」的 CD47 藥物,再到利用 AI 和噬菌體平台,設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說,最棒的好消息,莫過於這些免疫療法,從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力,都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」,帶來了更多的希望。

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【成語科學】兔起鶻落:敏捷俐落的獵捕者——兔鶻
張之傑_96
・2023/07/21 ・1210字 ・閱讀時間約 2 分鐘

文同,字與可,是北宋著名畫家,以畫竹聞名。文同是蘇軾(東坡)的表兄,曾送給蘇軾一幅竹畫。文同去世後,蘇軾看到這幅畫,寫了篇紀念文章,開篇記述文同的對畫竹的看法,其中有這麼一段話:

故畫竹必先得成竹於胸中,執筆熟視,乃見其所欲畫者,急起從之,振筆直遂,以追其所見,如兔起鶻落,少縱則逝矣。

譯成白話就是:

所以畫竹心裡一定先要有完整的形象。畫時執筆凝神熟視,就能看到自己所想畫的。這時趕緊畫下心中所見,宛若兔子剛跳起來,兔鶻就飛捕下去般迅速,否則靈感稍縱即逝。

文同的名作《墨竹圖》。圖/wikimedia

蘇軾的這段話產生了兩個成語:胸有成竹、兔起鶻落。前者小朋友大概已明白它的意思,後者即使明白它的意思,大概也只知其然、不知其所以然。就讓章老師費點筆墨解釋一下吧。

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兔起鶻落,比喻動作敏捷,或形容繪畫及撰寫文章迅速流暢。讓我們造兩個句吧。

老畫家提起筆來,宛如兔起鶻落,頃刻之間一幅寫意山水就完成了。

他是少林拳高手,打起拳來兔起鶻落,讓人看得眼花撩亂。

接下去就要談談這個成語的科學意義了。當野外的有蹄類次第消失,兔子成為最重要的獵獸,自然而然發展出一套以獵兔為主的狩獵方式。平民百姓用獵犬追逐,大戶人家僱請鷹師馴練獵鷹,在空曠野地縱犬放鷹,為秋冬時分有閒有錢階級最熱衷的戶外活動。

在北方,用來獵兔的鷹,以鷹科的黃鷹(蒼鷹)和隼科的兔鶻(獵隼)為主。黃鷹體型較大,單隻即可出獵。兔鶻體型較小,極少一擊斃命,通常反覆搏擊,等到兔子無處可逃,才縱犬追捕。

兔鶻體重不到 1 公斤,但飛行迅速,兇猛無比。牠一看到兔子,會收攏翅膀,像箭一般俯衝下去。蘇軾用兔起鶻落形容下筆迅捷,說不定他就是個兔鶻玩家。

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兔鶻(獵隼)。圖/wikimedia

在隼科中,體型最大的是產在(大陸地區)東北北部的海東青(矛隼)。說牠體型大,也不過 1.4 公斤左右。海東青簡稱海青,是最珍貴的獵鷹,飛得又高、又快,可獵取天鵝等大型飛禽。遼代皇帝每年春天在松花江畔用海東青獵天鵝,這可是一年一度的盛事啊!

遼、金、元和清朝,這些北方民族建立的王朝莫不崇尚海東青。從金、元到清代,流放遼東(今東北)者,如捕獲海東青,還可抵罪呢!

海東青(矛隼)。圖/envatoelements

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張之傑_96
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張之傑,字百器,出入文理,著述多樣,其中以科普和科學史較為人知。

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這裡痛,那裡痛,全部都是壓力惹的禍!揭開纖維肌痛症的成因
研之有物│中央研究院_96
・2021/03/22 ・3906字 ・閱讀時間約 8 分鐘 ・SR值 541 ・八年級

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本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位。

  • 採訪撰文|歐宇甜
  • 美術設計|林洵安

日常壓力會誘發纖維肌痛症

纖維肌痛症 (fibromyalgia) 病患有全身慢性肌肉痠痛,可能伴隨失眠、焦慮和憂鬱等症狀,致病機轉一直是個未解之謎。中央研究院生物醫學科學研究所陳志成研究員與研究團隊,找到纖維肌痛症可能的生理與心理致病機轉和關鍵抑制劑,論文於 2020 年 9 月發表於國際風濕免疫科權威醫學期刊 (Annals of the Rheumatic Diseases)。

無藥可醫的纖維肌痛症

「纖維肌痛症 」最常見的症狀是全身肌肉慢性痠痛,伴隨疲勞、失眠、焦慮和憂慮,有時被稱為稍微累一點就全身痠痛的「公主病」。目前醫學對於該病的致病機制並不清楚,病人往往不斷轉診仍找不到明確病因,因此也尚未有專屬用藥,只能先緩解症狀,但效果相當有限。

纖維肌痛症是一種很常見卻又神秘的疼痛病。在成年人中,約有 2 ~ 6% 的人罹患此病,特徵是慢性廣泛性肌肉疼痛,並伴隨疲勞、失眠、焦慮和憂鬱,嚴重影響病人的生活品質,甚至導致失能。圖/iStock

不過臨床上發現,日常生活精神壓力會誘發或加重纖維肌痛症症狀。多數病患的背後都是一段故事,可能有家庭、親友、經濟、工作等各種問題。只是心理壓力和纖維肌痛症到底誰是因、誰是果?背後的致病機制是什麼?「我們必須建立一個可以反應纖維肌痛症的動物模式,以驗證心理壓力與纖維肌痛症的關係。」 陳志成說明。

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在此之前,先來看看痠痛是怎麼引發的呢?

組織酸化誘發痠痛

過去研究認為組織酸化會誘發痠痛。1980 年德國人曾做過人體實驗,直接把酸性物質注射入人體,結果發現真的會引起痛感,而且流速越快、越痛,初步證明酸與痠痛的因果關係。但酸是透過什麼樣的分子機制來刺激痛覺神經,卻一直沒有定論。

陳志成嘗試以此建立纖維肌痛症的動物模式。他們先幫小鼠注射酸鹽水,然後以壓肌肉或用細尼龍線刺激小鼠腳掌,發現小鼠碰到刺激會縮腳,代表的確有「疼痛過敏化」現象,但這疼痛過敏化現象在 24 小時以後會消失不見。但如果五天之內在同樣位置再打一次,就會導致持續約一個月的疼痛過敏化,而且也會發生鏡像性的疼痛,成功符合纖維肌痛症的特徵。

這個小鼠實驗模式提供了一個平台,讓陳志成可以從神經學的分子機制上,深入研究組織酸化如何誘發慢性肌肉疼痛。

我們身上各個組織都有痛覺神經,神經上有許多可被酸給激活的離子通道或受體分子,最重要的包括酸敏性離子通道(ASICs),以及辣椒素受體蛋白 (TRPV1) 等等。陳志成實驗發現,如果以藥物抑制 ASICs 或 TRPV1,五天後再次的肌肉酸化刺激就無法誘發慢性疼痛。但是,如果再次的肌肉酸化刺激發生於第二天,仍會誘發 7 ~ 10 天的疼痛過敏化現象。因此,陳志成推論出,第一次肌肉組織酸化不僅是誘發短暫的疼痛過敏化現象,也讓肌肉痛覺神經產生了可塑性變化,所以五天以內再次肌肉酸化刺激,就足以發展成慢性疼痛。

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我們身上所有組織都有痛覺神經,上面有許多離子通道或是受體分子,分別對應不同來源的痛覺,其中可被酸激活的是酸敏性離子通道(ASICs)以及辣椒素受體蛋白(TRPV1)。圖/研之有物

用噪音製造壓力源

了解痠痛的神經科學分子機制,下一步就是建立心理壓力造成痠痛的動物模式,怎麼做?噪音是好工具!一般的壓力來源很難定量,但是噪音可以換算分貝並以程式設定,比較好掌握。

他們讓小鼠待在籠中,不定時播放尖銳、人耳可能聽不見的超音波噪音,一天重複六次,隔兩天後再連續兩天重覆進行……結果,受到噪音壓力的小鼠,出現了疼痛過敏化現象持續約一個月。「我們發現,關鍵是要有不確定性、間歇性、重複性的壓力刺激,如果是給予短暫的壓力刺激,小鼠並不會出現慢性疼痛過敏化現象。」

此外,一般纖維肌痛症患者常出現共病,像焦慮、憂鬱等情緒問題。他們觀察具有疼痛過敏化現象的小鼠們,焦慮行為也變得明顯:一般健康的小鼠喜歡到處探索、玩耍, 放入十字迷宮時,敢走到兩側開放懸空的部分,但有焦慮行為的小鼠喜歡躲在隱蔽空間、不敢跑出來。

壓力 –> 氧化脂質 –> 疼痛訊號

建立一套動物模式後,接下來他和研究團隊想知道,體內有什麼東西誘發了痠痛?

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他們分析小鼠血液中的脂質,發現小鼠在遭受壓力後,體內有一群特別的脂質被代謝出來。「我們發現到一種氧化脂質 LPC16:0 ,令人眼睛為之一亮!」陳志成說道。原來,幾年前有法國科學家發現這種氧化脂質 LPC16:0 可以專一性的刺激感覺神經元上的 ASIC3 酸敏性離子通道。賓果!全部事情似乎都可以串連在一起了。

經過反覆實驗,致病機轉的輪廓漸漸清楚了!外界的壓力源 (噪音),會導致小鼠體內的氧化壓力上升,造成脂質代謝異常,產生過量的氧化脂質 LPC16:0 ,活化肌肉感覺神經元上的 ASIC3 酸敏性離子通道,造成疼痛過敏化現象,持續刺激下轉變成慢性疼痛。

圖/研之有物 (資料來源|陳志成)

纖維肌痛症療法現曙光

在小鼠身上驗證後,回到纖維肌痛症病人身上觀察:他們體內是不是有比較高的氧化壓力?比較高的異常脂質代謝呢?研究團隊將病患根據症狀嚴重程度分類,一群是全身痛、但症狀比較輕微,一群是全身又痠又痛、症狀比較嚴重,發現全身痠痛症狀嚴重的病人體內的 LPC16:0 特別高,另一組症狀輕微的病患則沒有,兩組之間有明顯的差異。

圖/研之有物 (資料來源|陳志成)

而人體其實本有快速代謝 LPC16:0 的路徑,但在五天內重複刺激,就可能變成慢性痠痛;換句話說,很多纖維肌痛症患者的病因可能是長時間一直受壓力刺激,體內會持續產生氧化脂質 LPC16:0,導致肌肉長期慢性痠痛,「這也能說明一個奇特現象:許多纖維肌痛症病患即使用藥也不見效,但當壓力源去除,像是搬離不幸福的家庭,全身痠痛就可能突然不藥而癒。」陳志成補充。

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研究人員證明氧化脂質 LPC16:0 是引起痠痛感的禍首後,就可以嘗試去阻斷它產生。研究團隊用一種可以抑制這種酵素的藥物–血小板活化因子乙醯水解酵素抑制劑 (platelet-activating factor-acetylhydrolase inhibitor; darapladib),打到小鼠的身上,果真成功降低壓力造成的疼痛反應,此發現已申請國際專利,未來可望運用在纖維肌痛症臨床治療。

纖維肌痛症的神祕面紗,至此終於稍稍揭開!這項重大研究成果於 2020 年 9 月刊登在國際風濕免疫科權威醫學期刊 (Annals of the Rheumatic Diseases) 上。不過這只是陳志成痠痛研究的一角。他首創「痠覺理論」,希望能從更深入、全面解答慢性痠痛的成因,尋找更有效的療法。

建立痠覺理論,尋找新一代止痛藥物

何謂痠覺理論?首先,陳志成認為:痠是痠、痛是痛,兩者並不一樣。

這點對華人沒有問題!在臺語詞彙中有痠(SNG)、也有痛,國語詞彙中有又痠又痛、腰痠背痛等,可是在許多國家語言中只有關於疼痛 (PAIN) 的詞彙,沒有單獨提到痠覺的字彙。目前國際上只有對於疼痛的定義,把痠痛視為同一件事,或認為痠只是比較輕微的痛覺。

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但是痠痛成因其實相當複雜,與組織酸化的關係也有待釐清!

比方說,酸可能引起疼痛,但你知道它也有止痛的效果嗎?在上述的小鼠肌肉酸化實驗中,陳志成發現同時抑制 ASIC3 與 TRPV1 ,可抑制酸所誘發的疼痛過敏化現象。但奇怪的是,第二天對於小鼠再次進行肌肉酸化刺激,雖然 ASIC3 與 TRPV1 這次沒被抑制,但小鼠竟完全沒疼痛反應!由此得知:除了 ASIC3 與 TRPV1 之外,還有一個未知、但是很重要的受體參與反應。這個神秘的受體是一個可以止痛的酸敏性受體分子,讓止痛的效果從第一次實驗延續到第二次!

接著,陳志成發現這個受體分子被刺激後,會促使感覺神經末梢釋放重要的神經傳導物質–物質 P。他認為:當痛覺神經被刺激後,在肌肉端的神經末梢會釋放物質 P,物質 P 會抑制神經活性,達成止痛作用,宛如痠痛的煞車系統。陳志成隨即抑制物質 P ,果然一次肌肉組織酸化就足以誘發慢性疼痛,讓小鼠無止盡痛下去。

那麼,問題來了!既然酸可以誘發疼痛、又可止痛,那麼痠痛病人到底是抱怨痠,還是痛呢?痠顯然不只是一種輕微的痛覺這麼簡單!這個「酸止痛」的神奇現象,提供了痠與痛的另類思考,物質 P 也可能成為新一代的止痛藥物。

「我現在就像一個傳教士,必須努力說服大家,痠與痛不一樣!我也跟語言學家合作,了解其他國家的相關詞彙,希望不久後可以將痠覺清楚定義出來。」唯有正視痠痛的不同,分別了解痠、痛背後各自的分子病理機制,才能發展更有效的止痛或止痠療法,嘉惠更多受到慢性痠痛折磨的病患。

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陳志成自許像一個傳教士,努力建立痠覺理論,並跟語言學家合作,希望不久後可以將痠覺清楚定義出來,進一步找出痠與痛的不同分子機制,發展更有效的止痠與止痛療法。圖/研之有物

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研之有物│中央研究院_96
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研之有物,取諧音自「言之有物」,出處為《周易·家人》:「君子以言有物而行有恆」。探索具體研究案例、直擊研究員生活,成為串聯您與中研院的橋梁,通往博大精深的知識世界。 網頁:研之有物 臉書:研之有物@Facebook