1990 年,融合蛋白 CD4 免疫黏附素(CD4 immunoadhesin)誕生。這項設計,是為了對付令人類聞風喪膽的 HIV 病毒。
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我們知道 T 細胞是人體中一種非常重要的白血球。在這些 T 細胞中,大約有六到七成表面帶有一個叫做「CD4」的輔助受體。CD4 會和另一個受體 TCR 一起合作,幫助 T 細胞辨識其他細胞表面的抗原片段,等於是 T 細胞用來辨認壞人的「探測器」。表面擁有 CD4 受體的淋巴球,就稱為 CD4 淋巴球。
麻煩的來了。 HIV 病毒反將一軍,竟然把 T 細胞的 CD4 探測器,當成了自己辨識獵物的「標記」。沒錯,對 HIV 病毒來說,免疫細胞就是它的獵物。HIV 的表面有一種叫做 gp120 的蛋白,會主動去抓住 T 細胞上的 CD4 受體。
而另一端的 Fc 區域則有兩個重要作用:一是延長融合蛋白在體內的存活時間;二是理論上能掛上「這裡有敵人!」的標籤,這種機制稱為抗體依賴性細胞毒殺(ADCC)或免疫吞噬作用(ADCP)。當免疫細胞的 Fc 受體與 Fc 區域結合,就能促使免疫細胞清除被黏住的病毒顆粒。
不過,這裡有個關鍵細節。
在實際設計中,CD4免疫黏附素的 Fc 片段通常會關閉「吸引免疫細胞」的這個技能。原因是:HIV 專門攻擊的就是免疫細胞本身,許多病毒甚至已經藏在 CD4 細胞裡。若 Fc 區域過於活躍,反而可能引發強烈的發炎反應,甚至讓免疫系統錯把帶有病毒碎片的健康細胞也一併攻擊,這樣副作用太大。因此,CD4 免疫黏附素的 Fc 區域會加入特定突變,讓它只保留延長藥物壽命的功能,而不會與淋巴球的 Fc 受體結合,以避免誘發免疫反應。
從 DNA 藍圖到生物積木:融合蛋白的設計巧思
融合蛋白雖然潛力強大,但要製造出來可一點都不簡單。它並不是用膠水把兩段蛋白質黏在一起就好。「融合」這件事,得從最根本的設計圖,也就是 DNA 序列就開始規劃。
我們體內的大部分蛋白質,都是細胞照著 DNA 上的指令一步步合成的。所以,如果科學家想把蛋白 A 和蛋白 B 接在一起,就得先把這兩段基因找出來,然後再「拼」成一段新的 DNA。
Chomistek, A. K., Chiuve, S. E., Eliassen, A. H., Mukamal, K. J., Willett, W. C., & Rimm, E. B. (2015). Healthy lifestyle in the primordial prevention of cardiovascular disease among young women. Journal of the American College of Cardiology, 65(1), 43-51.
Danaei G, Vander Hoorn S, Lopez AD, et al. Causes of cancer in the world: comparative risk assessment of nine behavioural and environmental risk factors. Lancet 2005;366(9499):1784-93.
Martin-Moreno JM, Soerjomataram I, Magnusson G. Cancer causes and prevention: a condensed appraisal in Europe in 2008. Eur J Cancer 2008;44(10):1390-403.
Hyon K. Choi, MD, DrPH; Walter Willett, MD, DrPH; Gary Curhan, MD, ScD. Fructose-Rich Beverages and Risk of Gout in Women. JAMA, November 10, 2010 DOI: 10.1001/jama.2010.1638
Scott, S. P., De Souza, M. J., Koehler, K., & Murray-Kolb, L. E. (2016). Combined iron deficiency and low aerobic fitness doubly burden academic performance among women attending university. The Journal of nutrition, 147(1), 104-109.
Steinmetz, K. A., & Potter, J. D. (1991). Vegetables, fruit, and cancer. I. Epidemiology. Cancer Causes & Control, 2(5), 325-357.
Who, J., & Consultation, F. E. (2003). Diet, nutrition and the prevention of chronic diseases. World Health Organ Tech Rep Ser, 916(i-viii).