科學研究的十二道陰影

「關於《科學》…控訴我的前同事 Sylvain Lesné 博士可能篡改影像，我不予置評，畢竟後者正在接受明尼蘇達大學的正式調查。然而，文中的科學陳述我有意見，因為針對我的學理描述並不正確。」^[1] 2022 年 7 月 21 日，知名期刊《科學》的新聞專題，指出影響深遠的 2006 年阿茲海默症論文造假，向全球醫療圈投下震撼彈。^[2] 隔天當事人之一，明尼蘇達大學的 Karen Hsiao Ashe 教授親上火線，在阿茲海默症新聞論壇 Alzforum 上，發出嚴正聲明，同時引發學界熱烈討論。^[1]

《科學》期刊報導，去年 8 月，二名希望 Cassava Sciences 製藥公司股票下跌，以從中獲利的投資人，^[註] 透過律師聘雇時年 37 歲的范德比大學神經科學家 Matthew Schrag 。他們付了美金 1 萬 8 千元，要求調查該公司的阿茲海默症實驗藥物 Simufilam 。執行任務的過程中， Schrag 發現一篇 2006 年刊登於《自然》期刊的論文，十分可疑。^[2] 該研究的第一作者是 Sylvain Lesné ，而 Karen Hsiao Ashe 則是通訊作者。^[3]

Karen H. Ashe 教授是中國裔美國人，本姓蕭，但冠上第二任丈夫的姓氏 Ashe 。^[4] 母親為生化學家袁昭穎（Joyce C.Y. Yuan），曾任諾貝爾得主 Alexander Todd 實驗室的訪問學者；^[5] 父親則是明尼蘇達大學航太工程榮譽教授蕭之㑺（Chih Chun Hsiao），於兩次國共內戰之間移民美國，後來曾受邀赴共產中國教書，並致力於中美交流。^{[4, 6, 7]} 不枉其家學淵源， Ashe 教授 3 歲立志當科學家， 17 歲跳級進入哈佛大學二年級就讀， 27 歲時不僅已經唸完哈佛大學醫學系，還取得麻省理工的博士學位。她曾追隨諾貝爾得主 Stanley Prusiner 教授進行腦部研究；後來在自己領導的團隊中，和法國科學家 Sylvain Lesné 合作阿茲海默症相關主題，^[4] 還因此獲得重要獎項。^[2] 2012 年明尼蘇達的世紀老報《明星論壇》，在專訪中更描述她多才多藝，且具有謙遜的中國傳統美德。^[4]

在 2006 年《自然》期刊關鍵性的論文中， Lesné 和 Ashe 表示注射到腦袋裡的 Aβ*56 ，會令年輕小鼠失智，並認為此發現將有助未來的阿茲海默症研究。^{[2, 3]} Aβ*56 唸作「 amyloid beta star 56 」，是一種 β 澱粉類蛋白（amyloid beta，縮寫成Aβ）。^[2]如何減少 Aβ 的累積，至今仍是阿茲海默症研究的方向之一；^{[2, 8, 9]} 而 Cassava Sciences 的 Simufilam ，則是以預防 Aβ 與特定受器結合，來達此效果。^{[10, 11]}

這次新聞事件的吹哨者 Matthew Schrag ，此前就曾公開批評美國食品藥管理局，不該核准另一款抗 Aβ 藥物；而他自己的研究也與 Cassava Sciences 的主張相悖，認定 Simufilam 對受試者有弊無利。當 Schrag 開始懷疑 Lesné 不只是在 2006 年《自然》刊載的影像上動手腳，《科學》期刊請來 George Perry 和 John Forsayeth 等頂尖專家協助鑑定。他們均認同 Schrag 的看法，也就是對 Lesné 發表於超過 70 篇論文中的上百張影像存疑。^[2]

這把燒毀阿茲海默症重要研究根基的熊熊烈火，一發不可收拾，向四面八方蔓延開來。美國國家衛生研究院、《自然》、《神經科學期刊》、《PLOS ONE》，以及與《科學》同屬美國科學促進會的《科學信號》等單位，通通重新審視 Lesné 參與的論文，而且其中部份已遭撤回。 Schrag 批評這些錯誤資訊，不單浪費國家衛生研究院為數可觀的贊助經費，還被引用數千次，「因此誤導了整個學界。」另外，他也揪出 34 篇由其他作者撰寫，跟 Cassava Sciences 直接相關的問題論文，並上報國家衛生研究院。^[2] 因此，那斯達克股票交易所警告投資人， Cassava Sciences （股票代號： SAVA ）的情況岌岌可危。如果未來美國食品藥物管理局不批准 Simufilam ，其股價或許會慘跌至個位數字。^[12]

儘管事件主要聚焦在 Lesné 上，就學術倫理來說，身為 2006 年那篇論文的通訊作者， Ashe 教授也得為研究品質負責。^[13-15]面對「誤導整個學界」的指控，她在 Alzforum 上以自己過去發表的研究，說明 Aβ 分為第一型與第二型。當年害小鼠失智的 Aβ*56 ，屬於第一型；而第二型則是在類澱粉蛋白斑塊（amyloid plaques）中找到的。「後者是藥物研發者屢戰屢敗的目標。」Ashe 教授寫道：「從來就沒有臨床試驗針對第一型，但那才是我在研究中點出的失智關聯。」^[1]

在 Ashe 教授的辯駁下方，有幾名學者留言強調學界不該以偏概全，為了一則新聞報導，抹滅相關研究的重要性。^[1] 此外，目前仍在進行中的 Simufilam 臨床試驗，也與 Aβ*56 無關。他們當初挑選受試者的條件，包含某種蛋白質跟 Aβ42 的比例（CSF tau/Aβ42 ratio ≥ 0.28）；^[16] 所發表的論文，也是在分析是否能抑制 Aβ42 的負面影響。^[10]

然而，就因為阿茲海默症的藥物臨床試驗，都不是和 Aβ*56 直接相關，^{[11, 16]} Ashe 教授便責無旁貸了嗎？美國軍醫學校的 David Brody 博士在 Alzforum 的討論串中提到，他的團隊以前試圖重複 Aβ *56 的研究，花了約一整年的時間，卻徒勞無功。^[11] 《科學》也提及不少實驗室，遇到一樣的情形。^[2] 這些想要以經典為基石向前邁進的人，都被謊言所羈絆，而使得醫學的進展停滯不前。失敗的研究當然不太有論文發表，^[2] 更甭論人體臨床試驗。害大家耗費精力走冤枉路，難道不是對阿茲海默症研究的嚴重傷害？

「你可以靠作弊發表論文，獲取學位，贏得補助」， Schrag 對《科學》的記者說：「但你不能用欺騙來治癒疾病」。^[2] 諷刺的是，十年前《明星論壇》也記錄了 Ashe 教授類似的談話。她當時鼓勵人們要勇於挑戰她，因為錯誤的理論「不會迎來解藥」。^[4]

備註

根據美國第一證券的解釋，「賣空」（short selling）的投資人會將非己有的股票售出，計劃未來以較低的股價買回。^[17] （筆者完全沒聽懂為何這樣能獲利，還請會玩股票的讀者不吝指教，謝謝。）

參考資料

1. Sylvain Lesné, Who Found Aβ*56, Accused of Image Manipulation (Alzforum, 2022)
2. Charles Piller. (2022) ‘Blots On A Field?’ Science, 377, 6604.
3. Lesné, S., Koh, M., Kotilinek, L. et al. (2006) ‘A specific amyloid-β protein assembly in the brain impairs memory’. Nature, 440, pp. 352–357.
4. Dr. Karen Ashe: Stalking Alzheimer’s (Star Tribune, 2012)
5. MCFGS ADVISORS (明州中国友好花园协会，accessed on 26 JUL 2022)
6. CC Hsiao Memorial (The University of Minnesota Digital Conservancy, 2009)
7. Changsha Garden History (明州中国友好花园协会，accessed on 26 JUL 2022)
8. Multiple Dose Study of Aducanumab (BIIB037) (Recombinant, Fully Human Anti-Aβ IgG1 mAb) in Participants With Prodromal or Mild Alzheimer’s Disease (PRIME) (ClinicalTrials.gov, 2020)
9. An Extension Study of V203-AD Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Immunogenicity, and Efficacy of UB-311 (ClinicalTrials.gov, 2021)
10. Wang HY, Bakshi K, Frankfurt M, et al. (2012) ‘Reducing Amyloid-Related Alzheimer’s Disease Pathogenesis by a Small Molecule Targeting Filamin A’. Journal of Neuroscience, 32, 29, pp. 9773-9784.
11. Simufilam (Alzforum, 2022)
12. 7 Meme Stocks Trading at a Massive Discount Right Now (Nasdaq, 2022)
13. 想一想：共同作者是誰（臺灣學術倫理教育資源中心，accessed on 26 JUL 2022）
14. 科技部對研究人員學術倫理規範（科技部，2017）
15. Corresponding author defined (Springer, 2020)
16. Simufilam (PTI-125), 100 mg, for Mild-to-moderate Alzheimer’s Disease Patients (ClinicalTrials.gov, 2021)
17. 投資辭彙（FirstTrade，accessed on 28 JUL 2022）

編者按：前陣子彰化縣政府針對 COVID-19（武漢肺炎、新冠肺炎）所做的兩項處置引發議論，一是針對居家檢疫無症狀者採檢的「普篩風波」；二為今年6月與台大公共衛生學院合作實施的「萬人血清抗體檢測」。這次，我們要來討論後者！
萬人血清檢測報告即便證明台灣社區安全，但這項研究卻因為研究倫理與 IRB審查有疑慮，仍存在爭議。接下來不囉嗦，直接往下看，一起了解什麼是研究倫理吧！

前段時間，彰化縣政府與台大公衛學院前院長、副院長共同合作的「萬人血清抗體檢測」結果出爐。結果顯示，包含醫護人員、接觸者、居家檢疫者在內的 4,841 名高風險民眾中，僅 4 名具有 COVID-19 病毒的抗體，陽性率為萬分之 8.3，證明病毒並未在台灣社區中大規模傳播，一般民眾被感染的機率相當低。

不過，此次萬人血清抗體檢測卻因為研究倫理的疑慮引發諸多討論。爭議點之一在於，彰化縣萬人血清抗體檢測自今年 6 月開始進行，但該研究計畫卻在 8 月 11 日才由台大行為與社會科學倫理委員會的研究倫理委員會 (Institutional Review Board，IRB) 審查通過。

研究團隊解釋，抽血為彰化縣衛生局的服務項目，可以執行公務為由免除 IRB，而台大公衛學院僅負責後續的數據分析。不過，此事「政府機關委託執行公務」與「學術研究」的界線模糊，此計畫是否違反研究倫理「先上車後補票」仍有討論空間。

「人體研究」重要守門人：研究倫理審查委員會

由上述的事件經過不難看出，研究倫理是所有研究者都須謹慎注意並恪守的，IRB 審查更在科學研究中扮演著重要的角色。

那麼， IRB 究竟是何方神聖？它可以當飯吃嗎？

若要了解 IRB 的內涵，首先得從研究倫理談起。廣義的「研究倫理」泛指與研究有關的所有倫理議題，而牽涉到人類研究參與者的倫理則屬狹義的研究倫理，也是大家比較常討論的範疇。簡單來說，狹義的研究倫理強調最小化對研究參與者的侵害，確保研究進行過程中，受試者的權益和身心健康能獲得保障。

而 IRB 存在的目的即是把關各研究是否遵守研究倫理。一般而言，研究者須在研究開始前，備妥研究計畫書、受試者同意書、計畫主持人聲明書等文件，並事先針對研究對參與者的風險做自我評估，一併送交研究倫理委員會。

委員會成員會根據研究者繳交的資訊，審查研究計畫的研究設計與方法是否恰當、是否尊重受試者參與研究的自由意願、研究過程中是否保護受試者的安全和隱私、所有受試者是否受到公平對待等，確保研究不會對受試者產生傷害。

也就是說，IRB 雖然不能當飯吃，但是會決定研究者有沒有飯吃。

什麼樣的研究需要進行倫理審查？

根據我國人體研究法的定義，只要取得、調查、分析、運用人體檢體，或是研究個人之生物行為、生理、心理、遺傳、醫學等有關資訊，全都屬於「人體研究」的範疇。簡言之，只要是和「人」有關的研究都算人體研究，包含以人為研究對象、使用受試者檢體或資料等等。

原則上，所有的人體研究開始前都應該備齊相關資料，送交 IRB 審查，確定研究符合研究倫理後才能進行。不過，有跑過相關流程的人都知道，IRB 審查並不像網路購物，當天送交申請隔天就通過，等上兩、三個星期是常有的事，不免讓部分研究者認為 IRB 審查拖延過久、曠日廢時。

因此，為了減少審查委員會的工作負擔、縮短 IRB 審查的時程，研究者可以根據研究計畫對人體的侵害風險大小，提出「免除審查」、「簡易審查」或是「一般審查」。

IRB 的三種等級：免審、簡審、一般審

一般來說，對倫理侵害風險相當低的研究計畫可以免除審查程序，使用已合法公開的資訊，或是在公開場合進行不記名、不介入、非互動性的研究都屬於此範圍；另外，公務機關委託相關機構進行政策成效分析，也在免除審查的行列之中。

值得注意的是，免除審查不代表研究者可以自我感覺風險小，便擅自開始研究，計畫開始前仍需按照規定提交 IRB 申請，由倫理審查委員會確認後開立免審證明。就像你去遊樂園申請快速通關，雖然可以不用排隊，但還是得買票才能進場。

而簡易審查則適用於僅涉及「微小風險」的研究。所謂微小風險，指的是受試者在研究過程中受到生理、心理傷害的風險，不會大於日常生活可能遭遇到的。

如果欲進行的研究不符合上述免除審查或簡易審查的條件，那就得乖乖完成一般審查申請程序，由不同領域的專家、法律人士等人組成的委員會確定符合研究倫理後方能開始研究。

IRB 與你一同走過研究的開始到結束

IRB 通過之後並非一勞永逸。一般 IRB 的效期為 1 年，因此研究計畫執行 1 年後，研究團隊需提出期中報告，並向研究倫理委員會申請「持續審查」，確保研究對受試者的風險並沒有增加。

研究過程中，計畫如有需要更動之處，則須向 IRB 提出「變更案」，說明更改計畫的原因、更改的項目，以及更改前後對受試者侵害風險的差異。另外，人體研究進行時，受試者若出現不良反應或是其他非預期的問題，也要立刻向 IRB 通報，視情況決定是否繼續執行研究計畫。

了解 IRB 存在的理由和執行的方式後，相信大家都可以理解研究倫理審查的重要性，未來有機會進行人體研究時，IRB 就會像影子一般，從研究的開始到結束都與你相伴，監督你有沒有為了研究成果而忽略研究的本質——也就是「人」的權益。

當然，從這次彰化萬人血清檢驗的事件之中我們也可以發現，IRB 執行的過程和方式的確有其模糊地帶。因此，我們或許可以期盼，在事件詳細調查過後，研究倫理審查的程序和規定能藉此變得更加明確、成熟，作為未來人體研究的倫理準則。

參考資料

1. 萬人抗體血清檢測驗出了什麼？說明會內容簡單整理
2. 從彰化血清抗體檢測爭議，看 COVID-19 研究加速運轉下的倫理與防疫挑戰
3. 研究倫理的定義與內涵
4. 研究倫理送審常見的實務問題 Q&A
5. 李欣儀 (2020)。什麼樣的研究需送審人體試驗委員會(IRB)審查呢? 彰基醫療健康防治季刊， 40， 15-17。

醫學論文造假事件

去年醫學論文造假事件鬧到最鬧烘烘時，很多圈內的朋友也都不約而同做了很多相同的夢，內容非常真實又刺激，曲折離奇到說出夢境都絕對要發表不自殺聲明。

毫不例外的，現實當然也要比很多影視作品還更變態，狗血狂灑到編劇都嚇到吃手手，不信看看從造假後一路走來，台灣高等教育和學術圈在面對愈來愈嚴峻的國際競爭壓力下，各種明爭暗鬥、扯後腿、落井下石，真是令人眼花撩亂，難怪台灣書市的大眾小說幾乎全都變小眾了，因為讀報紙就比大眾小說精彩。

醫學論文造假事件後，除了造成有學校沒有校長，很多新同事和助理、學生要去上所謂的學術倫理課，以及信箱不時收到誠信電子報，在制度和體制上幾乎沒有任何改變。相信再來一次，同樣的戲碼又不會不再重演一遍，然後更多無辜的人要逼得寫作文，或小說。

讓科學界莘莘學子重新點燃希望

這是一個很難讓人樂觀的年代，不過在這個現實虛構顛三倒四的惡質現狀下，慶幸的是有部優異的作品橫空出世了！在紛紛擾擾的環境中，這本小說卻很瘋刺的比讀報紙才知道的事情還來得更像是真實的！

在一系列造假事件中，學術圈內異常的安靜，就連我夢中在醫院裡工作的線民，都回報說醫院內所有人上班時都完全不像聽說任何事一樣，在茶餘飯後都完全沒人想要提到這件事，一整個河蟹到可怕，據說膽敢要說八卦的話，都要作夢跑離院外好幾公里外才行，果然比台日版的《白色巨塔》（白い巨塔）還變態，還好是作夢夢到的。學術圈內的大佬也沒人敢出來批評什麼，只有個位數學者敢在媒體上大量投書。

就在那幾位膽敢大量投書媒體的人物中，最突出的就是國立宜蘭大學生物機電工程學系特聘教授 ──《科學月刊》、《科技報導》前總編輯蔡孟利老師，以專業證據、實際訪談為基礎，提出強力的質疑，是極少數的正義之聲。據說他母校已有很多師生及校友感到 ⋯⋯ 因此，台灣就平添了一位優異的小說家！

龍困淺灘，不死也傷！

科學的價值、教育的價值、大學的價值，在純粹的名利追逐下，無形中崩壞！有人還敢說在學者和官員的這些作為下，能帶給社會正面的力量，以及給予莘莘學子追求和現實夢想的勇氣嗎？！難怪人才加速流失。好棒棒，沒有關係，很可以，我們還有小說《死了一個研究生以後》。

在「死了一個研究生以後」 ……

在細胞培養室裡無預警地開了一氧化碳自殺，然後她就死掉了。讓一個宅男在十幾天中步向人生中，比做實驗追求知識更真實的探索之旅，探索學姐的死因、探索人生中的其他面向、探索愛情。科學研究，原本就是要犧牲一個人很多很多青春和精力的，可是換來的不是高尚的理念，而是成了追名逐利下被吃掉也不痛不癢的小棋子，都不知大人要怎麼教小孩了。

原本以為，《死了一個研究生以後》只是一本人物對白簡單的爆料驚悚小說，可是沒想到這卻是一本文學性頗強的小說，甚至讓人忘了真實世界中的論文造假事件，即使真實的世界的夢境中，真的死了人。

我相信，沒讀過《死了一個研究生以後》的朋友遠超過讀過的，因為讀過的朋友見面時都不約而同問對方讀過了沒，即使不是生科人，也讀得津津有味。很難想像理工宅的處女作，就交織出複雜的劇情、深厚的感情、合理的線索，讓讀者跟著一位宅男抽絲剝繭，並且在宅了很多年的象牙塔脫困後在現實世界中遭遇各種逃避過的衝撞，簡直就是本宅男的異想世界，宅得很精彩！

《死了一個研究生以後》中的命案把一自以為投身科學研究的宅男搞得七葷八素，現實中更多阿宅的故事只恐怕更杯具。《死了一個研究生以後》把一個宅男的生活和心理刻畫得入木三分，包括對正妹們的諸多性幻想。我雖然一點也不宅，但看看周遭的宅男們，也感到好親切和熟悉。

作為一部傳說中的推理小說，《死了一個研究生以後》是有些不足，就是壞人實在太善良了，果然學界大佬都還是吃素的，讓結尾對照整本小說而言顯然不夠緊張刺激。連邪惡的老闆也只能拿科學哲學大師孔恩 (Thomas S. Kuhn，1922－1996)《科學革命的結構》(The Structure of Scientific Revolutions) 的典範論來打打嘴炮，讓我真想巴他兩下，用力打臉說他怎麼知道他的典範不會被轉移掉，造個屁假啦。然而，瑕不掩瑜，近年台灣已少有這麼優異的小說問世了！

泛科學現在推了個泛科幻獎，徵求短篇和中短篇科幻小說。我已想好兩部科幻推理小說的題目了：《死了一個大學校長以後》，以及其續集《死了一個教育部長以後》，請大家拭目以待，期待都能在夢中讀到這兩部劃時代的巨著！

最後，本人在此特地聲明：

本人樂觀開朗，身體健康，無任何使我困擾之慢性病或心理疾病，故絕不可能做出任何看似自殺之行為。

本人從無睡眠困擾，故不需服用安眠藥。

本人不酗酒亦不吸毒，也絕不會接近下列地點：
1. 開放性水域
2. 無救生員之游泳池
3. 有高壓、危險氣體，或密閉式未經抽氣處理之地下室、蓄水池、水桶等
4. 無安全護欄之任何高處
5. 任何施工地點（拆政府除外），包括製作消波塊之工地
6. 任何以上未提及但為一般人正常不會前往之地點

本人恪遵下列事項：
1. 車輛上路前會檢查煞車部件、油門線等，並會在加油前關閉車輛電源與行動電話。
2. 絕不擅搶黃燈、闖紅燈。
3. 乘坐任何軌道類交通工具一定退到警戒線後一步以上，直到車輛停妥。
4. 騎乘機車必戴安全帽；乘車必繫安全帶。
5. 絕不接近任何會放射對人體有立即危害的輻射之場所（如核電廠）或設備。
6. 颱風天不登山、不觀浪。

本人將盡可能注意電器、瓦斯、火源之使用。

本人居住之房屋均使用符合法規之電路電線，絕無電線走火之可能；也絕未在家中放置過量可燃性氣體或液體。浴室中除該有之照明外，不放置任何電器用品，並在睡覺前關閉除電燈、冰箱、電扇外之所有電器開關。

本人絕不會與隨機的不明人士起衝突，並盡可能保護自我人身安全。

所以若網友在看完此聲明之後，近期或將來發現此帳號不再上線，請幫我討回公道，謝謝。

本文原刊登於 The Sky of Gene。