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保養品內的保濕成分恐讓失智症找上門?——淺談「神經醯胺」的功效與副作用

艾晞娜_96
・2021/09/24 ・3891字 ・閱讀時間約 8 分鐘

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不經意在網路上撞見有關 ceramide(神經醯胺,又稱賽洛美。本文統一稱呼神經醯胺)的廣告,內容約莫是:神經醯胺為人體皮膚角質細胞間脂質的一種,由脂肪酸和神經鞘胺醇基構成,既親水又親油,能夠增加角質細胞的保水功能。然其會隨年紀增長大幅流失,藉由服用神經醯胺,可幫助肌膚維持潤澤,並會形成保護屏障,使其免受紫外線、化學物質等的外來侵害。

當年齡逼近梅艷芳自人生謝幕的歲數,於此過分崇尚年輕的社會,再怎麼努力,仍免不了對肌膚年齡感到焦慮。於是進一步查詢了 ceramide,卻查到「神經醯胺有助於肌膚保養,卻會增加失智症風險」[1]的報導。更有文章[2]直接挑明,在補充神經醯胺增進年輕美麗的同時,會增加失智症風險。(不由得好奇揣想:是否失智症患者的肌膚便格外年輕美麗?)

神經醯胺化學式。圖/維基百科

神經醯胺是什麼?為何它有護膚效果

皮膚的結構可粗略分為表皮、真皮,以及皮下組織。表皮最外層的角質層是人體與外界環境間的重要屏障。以蓋房子來比喻,角質層的結構就像磚塊與砂漿,磚塊部分主要由角質細胞分化成的角蛋白纖維(keratin filaments)及聚絲蛋白(filaggrin)所構成;砂漿則由一層層的細胞間脂質所構成。一層層的細胞間脂質成分包括神經醯胺、游離脂肪酸,以及膽固醇。

其中神經醯胺佔了這些脂質質量的 50%。這些角質層中的脂質在維護皮膚屏障,以及防止水份流失上,扮演了重要角色。因此,近年許多外用的美容保養品中,常會添加神經醯胺,期能修復肌膚的屏障功能、增加肌膚保水度。(事實上,神經醯胺亦分為許多類型,不同保養品分別用了哪些種類的神經醯胺,又是另一個複雜的議題了。)[3]

圖/參考文獻 4

神經醯胺的外用效果

神經醯胺添加在乳液、乳霜等保養品,塗抹於皮膚的效果如何?

有研究者模擬皮膚天然保濕系統,調製了含有神經醯胺的乳液,將其塗抹於受測者的前臂內測進行測試[5]。發現與其他不含神經醯胺的乳液、保濕液相比,神經醯胺乳液明顯增加了皮膚的保水度。

塗抹後 2 小時量測,各類乳液皆可明顯增加皮膚保水度。隨著時光流逝,保水度逐漸下降。到塗抹後 24 小時,神經醯胺乳液所增強的保水度仍顯著優於其他乳液。

經皮水分散失量也比未塗乳液前減少約 25%。(量測經皮水分散失量是因為:水分散失量少,自然保留於皮膚內的水分便較多。)

塗抹乳液、乳霜。圖/Pexels

神經醯胺的內服效果

看來神經醯胺外用的效果還不錯。近來,商人們進一步提倡「吃的保養品」——「讓你的美麗由內而外」。那麼,內服神經醯胺對皮膚美容究竟有多少效用?

動物實驗顯示口服葡萄糖神經醯胺(glucosylceramides)可改善小鼠的皮膚屏障功能(根據為促進皮膚發炎的細胞激素 IL-1α 分泌量被抑制了),並可減少人類臉頰的經皮水分散失量 [6]

另外有研究[7]找了介於 20 至 60 歲間的男、女性,使其服用含有自發酵乳品分離,含神經醯胺的醋酸菌(Acetobacter malorum),服用 4 週後,檢測參與者臉頰、上臂內側、頸部、上背、足背的含水率。發現臉頰含水率顯著增加。經皮水分散失量及皮膚黏彈性質則試驗組與安慰劑組間無差異。

研究也利用血液生化檢驗、血液檢查、尿液檢查、血壓/脈搏、體重/體脂率/BMI值等數據檢測安全性。結果顯示:服用神經醯胺沒有造成任何生理傷害的跡象。

簡單說起來:神經醯胺可增進臉頰含水率,且不會對健康造成傷害。

神經醯胺與阿茲海默間關聯的機轉

而「神經醯胺會增加失智風險」的說法究竟從何而來?一般提及神經醯胺與失智的關係,多半是指其與阿茲海默症的關係。故事開始於有研究發現「血脂異常可能為造成阿茲海默症的因子」。

阿茲海默症可視為一種與周邊胰島素阻抗相關的代謝失調。胰島素阻抗與血脂異常有關,而血脂異常會造成肝臟產生的神經醯胺加多。此神經醯胺產量增加的現象,亦與肝臟脂肪變性引發的促發炎細胞激素之活化有關。

神經鞘脂(sphingolipid)代謝情形的變化,以及與神經醯胺合成相關之酵素的增加,造成細胞內神經醯胺增多。肝臟中生成,具有細胞毒殺性的神經醯胺及相關分子會促進胰島素阻抗的發生。

局部肝臟的發炎造成的損傷或細胞死亡使得神經醯胺及相關分子進入體內循環。由於這些分子為疏水性,它們能通過血腦障壁,導致包括減少胰島素訊息傳遞、增加促發炎細胞激素等神經毒殺效果。

這些異常會導致與氧化壓力、神經醯胺生成有關的一系列神經退化,可能導致腦部胰島素阻抗、細胞凋亡、神經髓鞘退化以及神經發炎。[8]

簡而言之,科學家在探討血脂異常與阿茲海默症間之關聯性時,發現了神經醯胺所扮演的角色。

神經醯胺恐導致阿茲海默?修但幾勒!

2012 年,《神經學》期刊上一篇研究[9]大膽宣示「血清中的神經醯胺增加阿茲海默症的風險」(Serum ceramides increase the risk of Alzheimer disease)。然就其結果數據看來,此昭示似乎證據尚嫌不足。

研究者於 1994~1995 年間在馬里蘭州找了 100 名介於 70 至 79 歲之間之婦女,歷經 9 年的追蹤後,99 名參與者(其中 1 名在研究開始時即因罹患失智而排除)中,27 名罹患失智。其中 18 名經診斷可能有阿茲海默症。

圖/Pexels

結果顯示,罹患阿茲海默症的參與者血清中脂質含量,9 種神經醯胺中,有 3 種[註1]與阿茲海默的罹病風險比有關。研究者特別強調血清中含有中量 d18:1-C16:0 型神經醯胺者,風險比是少量者的 10 倍。(指稱『補充神經醯胺會增加失智症風險』的媒體敘述『血液中神經醯胺含量最高的女性,罹患阿茲海默症的機率是含量最低組的 10 倍。』十倍之說,來源即為此處。)該型神經醯胺含量最高的,風險比為最低者的 7.6 倍(此值未達統計上的顯著差異。當風險比已達到 7.6 倍還未見顯著差異,則 7.6 倍難以理解為普遍現象,恐僅為抽樣誤差等因素造成)。

該篇文獻也非毫無建樹,其指出,神經元細胞若曝露於 β 類澱粉蛋白(amyloid-β)1-42(Aβ1-42)下,會活化神經磷脂酶(sphingomyelinase),增加神經醯胺的量。且 Aβ1-42 會增加氧化壓力,間接促使更多神經醯胺生成。增加的神經醯胺會加速 β 和 γ 裂解酶水解類澱粉蛋白前體蛋白(APP)而生成病理型態類澱粉。這些病理型態的類澱粉,即為目前認定造成阿茲海默症的主要原因之一。

除了從研究結果看,神經醯胺的量未必與阿茲海默症風險成正比,此篇文獻的疑慮尚有:

1. 納入的 100 名參與者中,有 28 名罹患失智,其比例遠高於台灣[註2]、美國[註3]及 WHO 的統計數據[註4]。究竟是馬里蘭州的婦女失智率特別高,或研究者為了數據做了什麼未載明的篩選?

2. 研究表列的結果中,不同脂質的人數加總結果彼此相異,卻未說明原因。易引發「為使結果符合研究假說,移除了不利於驗證假說之數據」的猜疑。

吃進來的神經醯胺跑哪去了?

當然也不能完全排除外加神經醯胺加速阿茲海默形成的風險。我們也來看看「吃進體內的神經醯胺往哪裡去」。

以動物試驗來探討[10]:給予大鼠口服神經醯胺,結果發現服下 12 小時以後,神經醯胺在皮膚與血漿中的濃度比為 0.7;120 小時後,神經醯胺在皮膚中的含量是血漿中的 4 倍;168 小時後,血液和血漿中已偵測不到神經醯胺。在皮膚的神經醯胺在動物口服神經醯胺 168 小時以後,約有 8% 在表皮層,92% 在真皮層。可知:口服的神經醯胺進入生物體後,最後大多會分佈於真皮層,且會轉移至表皮層。

結論

口服(或外用)神經醯胺是否會增加失智風險?暫時還未找到相關研究報導。然而,神經醯胺有許多種,看起來與神經退化有關的神經醯胺,與一般外用於皮膚及內服之神經醯胺並不相同此外,目前證據看來,無論外服或內用,當不至對血液中或血清中的神經醯胺濃度有影響,自然也難以聲稱會造成失智了。

然而,我也沒有勇氣可以大膽宣告「服用神經醯胺沒有任何風險」。長期影響方面,還是要等時間來告訴我們答案了。

註解

  1. 該篇研究中,此3種神經醯胺為:d18:1-C16:0 型神經醯胺、d18:1-C24:0 型神經醯胺與乳糖神經醯胺
  2. 台灣失智症協會的數據顯示:台灣的失智症盛行率在 70~74 歲為 3.46%、75~79 歲則為 7.19%。
  3. 美國的數據,在雙月刊《神經流行病學》(Neuroepidemiology. 2007; 29(1-2): 125–132.)中提及美國 71~79 歲的人群中,失智症的盛行率為 5.0%。
  4. WHO 的資料顯示全世界 60 歲以上罹患失智症的比例約為 5~8%。

參考資料

  1. 神經醯胺保濕又能補強皮膚結構,但會增加失智症風險?(https://www.commonhealth.com.tw/article/83733)
  2. 小心生活陷阱 可能讓人失智(https://www.ttv.com.tw/lohas/view/16959/554)
  3. Meckfessel MH, Brandt S. The structure, function, and importance of ceramides in skin and their use as therapeutic agents in skin-care products. J Am Acad Dermatol. 2014;71(1):177-84.
  4. Kahraman E, Kaykın M, Bektay HS, et al. Recent Advances on Topical Application of Ceramides to Restore Barrier Function of Skin. Cosmetics 2019, 6(3), 52; https://doi.org/10.3390/cosmetics6030052
  5. Spada F, Barnes TM, Greive KA. Skin hydration is significantly increased by a cream formulated to mimic the skin’s own natural moisturizing systems. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2018;11:491-497. 
  6. Uchiyama T, Nakano Y, Ueda O, et al. Oral Intake of Glucosylceramide Improves Relatively Higher Level of Transepidermal Water Loss in Mice and Healthy Human Subjects. J Health Sci. 2008; 54:559-566
  7. Tsuchiya Y, Ban M, Kishi M, et al. Safety and Efficacy of Oral Intake of Ceramide-Containing Acetic Acid Bacteria for Improving the Stratum Corneum Hydration: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study over 12 Weeks. J Oleo Sci. 2020;69(11):1497-1508.
  8. Le Stunff H, Véret J, Kassis N, et al. Deciphering the Link Between Hyperhomocysteinemia and Ceramide Metabolism in Alzheimer-Type Neurodegeneration. Front Neurol. 2019;10:807.
  9. Mielke MM, Bandaru VV, Haughey NJ, et al. Serum ceramides increase the risk of Alzheimer disease: the Women’s Health and Aging Study II. Neurology. 2012;79(7):633-41.
  10. Ueda O, Hasegawa M, Kitamura S. Distribution in skin of ceramide after oral administration to rats. Drug Metab Pharmacokinet. 2009;24(2):180-4.
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艾晞娜_96
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閱讀雜食者。高雄醫學大學生理學研究所畢。 以好奇看待平淡生活裡的一切未知,持續探討那些涉及難以理解的物事,如果可以,我想用詩意的語言,一一向你述說。 聽說文藝女青年這種病,生個孩子就好了,但我至今尚未痊癒。有個部落格Miraculous Normality (https://minormality.blogspot.com/)

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鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2022/11/01 ・2113字 ・閱讀時間約 4 分鐘

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阿茲海默風暴:通訊作者的辯駁與責任
胡中行_96
・2022/07/28 ・3231字 ・閱讀時間約 6 分鐘

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「關於《科學》…控訴我的前同事 Sylvain Lesné 博士可能篡改影像,我不予置評,畢竟後者正在接受明尼蘇達大學的正式調查。然而,文中的科學陳述我有意見,因為針對我的學理描述並不正確。」[1] 2022 年 7 月 21 日,知名期刊《科學》的新聞專題,指出影響深遠的 2006 年阿茲海默症論文造假,向全球醫療圈投下震撼彈。[2] 隔天當事人之一,明尼蘇達大學的 Karen Hsiao Ashe 教授親上火線,在阿茲海默症新聞論壇 Alzforum 上,發出嚴正聲明,同時引發學界熱烈討論。[1]

《自然》期刊 2022 年 7 月 14 日的(黃色底線)編按,提到正在調查遭質疑的圖像。
圖/參考資料 3(Screenshot used as fair dealing for news report.)

《科學》期刊報導,去年 8 月,二名希望 Cassava Sciences 製藥公司股票下跌,以從中獲利的投資人,[註] 透過律師聘雇時年 37 歲的范德比大學神經科學家 Matthew Schrag 。他們付了美金 1 萬 8 千元,要求調查該公司的阿茲海默症實驗藥物 Simufilam 。執行任務的過程中, Schrag 發現一篇 2006 年刊登於《自然》期刊的論文,十分可疑。[2] 該研究的第一作者是 Sylvain Lesné ,而 Karen Hsiao Ashe 則是通訊作者。[3]

明尼蘇達大學 Karen Hsiao Ashe 教授。圖/University of Minnesota(Image used as fair dealing for news report.)

Karen H. Ashe 教授是中國裔美國人,本姓蕭,但冠上第二任丈夫的姓氏 Ashe 。[4] 母親為生化學家袁昭穎(Joyce C.Y. Yuan),曾任諾貝爾得主 Alexander Todd 實驗室的訪問學者;[5] 父親則是明尼蘇達大學航太工程榮譽教授蕭之㑺(Chih Chun Hsiao),於兩次國共內戰之間移民美國,後來曾受邀赴共產中國教書,並致力於中美交流。[4, 6, 7] 不枉其家學淵源, Ashe 教授 3 歲立志當科學家, 17 歲跳級進入哈佛大學二年級就讀, 27 歲時不僅已經唸完哈佛大學醫學系,還取得麻省理工的博士學位。她曾追隨諾貝爾得主 Stanley Prusiner 教授進行腦部研究;後來在自己領導的團隊中,和法國科學家 Sylvain Lesné 合作阿茲海默症相關主題,[4] 還因此獲得重要獎項。[2] 2012 年明尼蘇達的世紀老報《明星論壇》,在專訪中更描述她多才多藝,且具有謙遜的中國傳統美德。[4]

明尼蘇達大學 Sylvain Lesné 副教授。
圖/University of Minnesota
(Image used as fair dealing for news report.)

在 2006 年《自然》期刊關鍵性的論文中, Lesné 和 Ashe 表示注射到腦袋裡的 Aβ*56 ,會令年輕小鼠失智,並認為此發現將有助未來的阿茲海默症研究。[2, 3] Aβ*56 唸作「 amyloid beta star 56 」,是一種 β 澱粉類蛋白(amyloid beta,縮寫成Aβ)。[2]如何減少 Aβ 的累積,至今仍是阿茲海默症研究的方向之一;[2, 8, 9] 而 Cassava Sciences 的 Simufilam ,則是以預防 Aβ 與特定受器結合,來達此效果[10, 11]

范德比大學神經科學家 Matthew Schrag 。
圖/Vanderbilt University Medical Center
(Image used as fair dealing for news report.)

這次新聞事件的吹哨者 Matthew Schrag ,此前就曾公開批評美國食品藥管理局,不該核准另一款抗 Aβ 藥物;而他自己的研究也與 Cassava Sciences 的主張相悖,認定 Simufilam 對受試者有弊無利。當 Schrag 開始懷疑 Lesné 不只是在 2006 年《自然》刊載的影像上動手腳,《科學》期刊請來 George Perry 和 John Forsayeth 等頂尖專家協助鑑定。他們均認同 Schrag 的看法,也就是對 Lesné 發表於超過 70 篇論文中的上百張影像存疑。[2]

這把燒毀阿茲海默症重要研究根基的熊熊烈火,一發不可收拾,向四面八方蔓延開來。美國國家衛生研究院、《自然》、《神經科學期刊》、《PLOS ONE》,以及與《科學》同屬美國科學促進會的《科學信號》等單位,通通重新審視 Lesné 參與的論文,而且其中部份已遭撤回。 Schrag 批評這些錯誤資訊,不單浪費國家衛生研究院為數可觀的贊助經費,還被引用數千次,「因此誤導了整個學界。」另外,他也揪出 34 篇由其他作者撰寫,跟 Cassava Sciences 直接相關的問題論文,並上報國家衛生研究院。[2] 因此,那斯達克股票交易所警告投資人, Cassava Sciences (股票代號: SAVA )的情況岌岌可危。如果未來美國食品藥物管理局不批准 Simufilam ,其股價或許會慘跌至個位數字。[12]

儘管事件主要聚焦在 Lesné 上,就學術倫理來說,身為 2006 年那篇論文的通訊作者, Ashe 教授也得為研究品質負責。[13-15]面對「誤導整個學界」的指控,她在 Alzforum 上以自己過去發表的研究,說明 Aβ 分為第一型與第二型。當年害小鼠失智的 Aβ*56 ,屬於第一型;而第二型則是在類澱粉蛋白斑塊(amyloid plaques)中找到的。「後者是藥物研發者屢戰屢敗的目標。」Ashe 教授寫道:「從來就沒有臨床試驗針對第一型,但那才是我在研究中點出的失智關聯。」[1]

阿茲海默新聞論壇 Alzforum 上,Karen H. Ashe 教授和其他學者,對此事件公開表態。
圖/參考資料1(Screenshot used as fair dealing for news report.)

在 Ashe 教授的辯駁下方,有幾名學者留言強調學界不該以偏概全,為了一則新聞報導,抹滅相關研究的重要性。[1] 此外,目前仍在進行中的 Simufilam 臨床試驗,也與 Aβ*56 無關。他們當初挑選受試者的條件,包含某種蛋白質跟 Aβ42 的比例(CSF tau/Aβ42 ratio ≥ 0.28);[16] 所發表的論文,也是在分析是否能抑制 Aβ42 的負面影響。[10]

這是本文未提及,但也是針對 Aβ 的研究。由左至右: Aβ 逐漸累積成塊,右上為接受免疫療法的(灰色)神經元,右下則缺乏治療。
圖/Esang M and Gupta M. (2021) ’Aducanumab as a Novel Treatment for Alzheimer’s Disease: A Decade of Hope, Controversies, and the Future.’ Cureus, 13, 8, e17591. (CC BY 4.0)

然而,就因為阿茲海默症的藥物臨床試驗,都不是和 Aβ*56 直接相關,[11, 16] Ashe 教授便責無旁貸了嗎?美國軍醫學校的 David Brody 博士在 Alzforum 的討論串中提到,他的團隊以前試圖重複 Aβ *56 的研究,花了約一整年的時間,卻徒勞無功。[11] 《科學》也提及不少實驗室,遇到一樣的情形。[2] 這些想要以經典為基石向前邁進的人,都被謊言所羈絆,而使得醫學的進展停滯不前。失敗的研究當然不太有論文發表,[2] 更甭論人體臨床試驗。害大家耗費精力走冤枉路,難道不是對阿茲海默症研究的嚴重傷害?

「你可以靠作弊發表論文,獲取學位,贏得補助」, Schrag 對《科學》的記者說:「但你不能用欺騙來治癒疾病」。[2] 諷刺的是,十年前《明星論壇》也記錄了 Ashe 教授類似的談話。她當時鼓勵人們要勇於挑戰她,因為錯誤的理論「不會迎來解藥」。[4]

  

備註

根據美國第一證券的解釋,「賣空」(short selling)的投資人會將非己有的股票售出,計劃未來以較低的股價買回。[17] (筆者完全沒聽懂為何這樣能獲利,還請會玩股票的讀者不吝指教,謝謝。)

參考資料

  1. Sylvain Lesné, Who Found Aβ*56, Accused of Image Manipulation (Alzforum, 2022)
  2. Charles Piller. (2022) ‘Blots On A Field?’ Science, 377, 6604.
  3. Lesné, S., Koh, M., Kotilinek, L. et al. (2006) ‘A specific amyloid-β protein assembly in the brain impairs memory’. Nature, 440, pp. 352–357.
  4. Dr. Karen Ashe: Stalking Alzheimer’s (Star Tribune, 2012)
  5. MCFGS ADVISORS (明州中国友好花园协会,accessed on 26 JUL 2022)
  6. CC Hsiao Memorial (The University of Minnesota Digital Conservancy, 2009)
  7. Changsha Garden History (明州中国友好花园协会,accessed on 26 JUL 2022)
  8. Multiple Dose Study of Aducanumab (BIIB037) (Recombinant, Fully Human Anti-Aβ IgG1 mAb) in Participants With Prodromal or Mild Alzheimer’s Disease (PRIME) (ClinicalTrials.gov, 2020)
  9. An Extension Study of V203-AD Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Immunogenicity, and Efficacy of UB-311 (ClinicalTrials.gov, 2021)
  10. Wang HY, Bakshi K, Frankfurt M, et al. (2012) ‘Reducing Amyloid-Related Alzheimer’s Disease Pathogenesis by a Small Molecule Targeting Filamin A’. Journal of Neuroscience, 32, 29, pp. 9773-9784.
  11. Simufilam (Alzforum, 2022)
  12. 7 Meme Stocks Trading at a Massive Discount Right Now (Nasdaq, 2022)
  13. 想一想:共同作者是誰(臺灣學術倫理教育資源中心,accessed on 26 JUL 2022)
  14. 科技部對研究人員學術倫理規範(科技部,2017)
  15. Corresponding author defined (Springer, 2020)
  16. Simufilam (PTI-125), 100 mg, for Mild-to-moderate Alzheimer’s Disease Patients (ClinicalTrials.gov, 2021)
  17. 投資辭彙(FirstTrade,accessed on 28 JUL 2022)
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胡中行_96
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曾任澳洲臨床試驗研究護理師,以及臺、澳劇場工作者。 西澳大學護理碩士、國立台北藝術大學戲劇學士(主修編劇)。邀稿請洽臉書「荒誕遊牧」,謝謝。

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關注大麻合法化,先了解大麻的大小事
Charlotte 熊_96
・2022/05/28 ・3037字 ・閱讀時間約 6 分鐘

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泰國衛生部長 Anutin Charnvirakul 最近為了響應即將在六月上路的新法--家戶種植大麻合法化--並加速大麻轉型為該國的經濟作物,在今年五月八號時宣佈政府即將在下個月發放百萬棵大麻植株,以鼓勵民眾種植[3]。這些大麻為醫藥用大麻,但若要轉為商用大麻,只要向地方政府申請即可。雖然聽起來可能讓很多人躍躍欲試,但是目前在泰國娛樂性使用大麻,仍然會面臨牢獄之災。

泰國新法上路,那台灣呢?

至於台灣,雖然大麻仍然被列為二級毒品,近年來台灣也逐漸有大麻合法化、放寬大麻管制等等的聲音。綠色浪潮是台灣民間推動大麻合法化的主要團體之一,在今年四月更舉行了第一屆的「大麻祭」。近期積極推動的連署主要訴求有三:上修四氫大麻酚(THC)容許值,與美國同步(美國規定 0.3%,原因是有證據支持 0.3% 以下不會有成癮性,台灣目前容許 0.001%);比照聯合國最新版本的《麻醉品單一公約》來修法來管制大麻;以及將大麻從反毒宣導中移除[6]。而在政府層級,大法官於 2020 年於釋字第 790 號中,宣布毒品管制條例中的「意圖供製造毒品之用,而栽種大麻者,處 5 年以上有期徒刑,得併科新臺幣 500 萬元以下罰金。」違憲。因為其不論情節輕重,都處以五年以上的有期徒刑,違反比例原則[9]

目前在泰國娛樂性使用大麻,仍然會面臨牢獄之災。圖/Pexels

從醫學角度看大麻

大麻是什麼,每個人腦袋裡大概都會有些既定印象,就讓我們以醫學的角度來看看大麻。大麻為一種草本植物,而既然是自然界的生物,組成成分想當然耳非常複雜。但是引發最多討論的是對人類中樞神經有作用的化學成分四氫大麻酚(tetrahydrocannabinol, THC),以及有藥用潛能但不影響精神狀態的大麻二酚(cannabidiol , CBD)。進入生物體內後,四氫大麻酚會由體內細胞上的 CB1 受器(cannabinoid receptor 1)以及 CB2 受器(cannabinoid receptor 2)接收,引發細胞下游反應。四氫大麻酚接上大腦的 CB1 受器後,就可以產生欣快感。大麻二酚反而不太愛接上 CB1 受器,甚至有時候會在旁邊干擾四氫大麻酚與 CB1 受器的接合。大麻二酚主要接到 CB2 受器,非但沒有讓人「變嗨」的作用,研究還指出醫用大麻二酚會降低焦慮症的症狀,有止痛功效,也運用在一些運動神經疾病[7]

當攝取方式為「抽」大麻時,由肺臟吸收大約 50%,當以食品方式「吃」的話,大約 10% 會被吸收。吸食未經萃取大麻相關的副作用包括:認知功能改變、慢性支氣管炎、及肺癌、生育力下降、精子動力降低、睪固酮濃度降低等等[5]。胎兒在子宮中暴露到大麻,會增加低體重嬰兒以及早產的可能性、也會增加新生兒加護病房住院率[1]。成癮性的大麻使用者腦部的獎賞迴路會被大麻所改變,而無法控制對於大麻的依賴程度。而在驟然停止使用大麻時,成癮性的大麻使用者也會出現戒斷症狀,包括焦躁易怒、睡眠障礙、食慾下降、體重減輕、憂鬱等等。

成癮性的大麻使用者也會出現戒斷症狀,包括焦躁易怒、睡眠障礙、食慾下降、體重減輕、憂鬱等等。圖/Pixabay

大麻與心臟疾病

一般人聽到「心臟病」、「心肌梗塞」應該會聯想到比較有年紀的病人。但在一篇研究中指出,古柯鹼以及大麻的使用在「年輕」的病人(總共收案 2,097 位 50 歲以下心肌梗塞病人)中,會增加心肌梗塞後的心因性死亡率以及總死亡率[4]。原因之一是四氫大麻酚會造成血管內皮細胞的發炎,進而造成血管粥狀硬化。同樣的血管變化也會發生在腦部,如果血管斑塊破裂,就有可能造成阻塞性中風。而這些過程都跟前面提到的 CB1 受器有關。CB1 受器除了存在於腦部,引發止痛鎮靜甚至欣快的效果,也存在於血管內皮細胞上。當四氫大麻酚接上這個受器之後,會引發細胞內一連串的生物化學作用,增加氧化壓力,進而引發發炎,以及血管粥狀硬化[2]

吸食大麻引起的心血管疾病有解嗎?

於是由目前任教於台大藥理所的魏子堂副教授,領導史丹佛團隊,發起了尋找 CB1 拮抗劑之旅,結果發現在大豆內的 Genistein 是天然的 CB1 拮抗劑[8]。所謂的拮抗劑就是會在結合受器後,不引起下游的反應,如此一來,同樣在尋找同樣受器的不同受質,就無法結合到該受器,而引起下游反應。

在老鼠的模型中發現同時給予 Genistein 以及四氫大麻酚的老鼠,比起單獨使用四氫大麻酚的老鼠有表現較低的發炎物質。而且在犧牲老鼠後得到的病理切片也有同樣的結論。在另一組實驗中,本來被為了高脂餐的「胖胖鼠」,在經過單獨給予四氫大麻酚之後,血管斑塊增大的幅度,也比同時給予 Genistein 的胖胖鼠還要更多。

在老鼠的模型中發現同時給予 Genistein 以及四氫大麻酚的老鼠,比起單獨使用四氫大麻酚的老鼠有表現較低的發炎物質。圖/Pixabay

與此同時,可能有些醫用大麻擁護者會擔心,那我們想要從醫用大麻得到的中樞神經系統止痛與鎮靜效果呢?在這個實驗裡發現 Genistein 並不會擾這方面的效果。

不過目前在 Cell 發表的這篇實驗仍在動物模型階段,如果要進一步在臨床醫學上使用,還是需要長期的臨床試驗觀察。Genistein 已經可以在一些補品或是健康食品中看到,所以安全性應該是無虞,但是若要證明它能讓吸食大麻的「人」避免掉心血管副作用,還是要經過二期、三期、四期臨床試驗。何況通常心血管疾病的病程需要數年,甚至數十年的時間才能看到變化。最有名的心血管研究是在二十世紀中期的佛萊明漢研究(Framingham study),一開始的設計為一個長達 20 年計畫,而也是因為這個重要的研究,得以奠基當代心臟科學的基礎。

結語

大麻除罪化、合法化、醫療化等議題,在大部份台灣人腦海裡可能還有毒品管制條例中深植的「二級毒品」形象。這不僅僅是科學證據上的辯論,更有著歷史文化、社會觀感的拉扯。但隨著越來越多國家對大麻管制鬆綁、醫用大麻的出現、甚至泰國鼓勵轉植大麻當經濟作物的風氣開始興盛,以及台灣民間團體的推動,公民討論勢必會越來越多。新研究的出現--譬如本文中 Genistein 在未來臨床試驗後,可能可以保護大麻使用者,免於心血管副作用--可以豐富公民討論的內容。如何創造社會對於大麻議題,一個理性討論的空間,值得大家一起關注。

參考資料

  1. Birth Outcomes of Neonates Exposed to Marijuana in Utero: A Systematic Review and Meta-analysis | Neonatology | JAMA Network Open | JAMA Network [WWW Document], n.d. URL https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2788451 (accessed 5.13.22).
  2. Cardiovascular effects of marijuana and synthetic cannabinoids: the good, the bad, and the ugly | Nature Reviews Cardiology [WWW Document], n.d. URL https://www.nature.com/articles/nrcardio.2017.130 (accessed 5.13.22).
  3. CNN, H.C., n.d. Thailand to give away one million free cannabis plants, minister says [WWW Document]. CNN. URL https://www.cnn.com/2022/05/11/asia/million-free-cannabis-plants-to-be-distributed-to-thai-households-intl-hnk/index.html (accessed 5.13.22).
  4. DeFilippis, E.M., Singh, A., Divakaran, S., Gupta, A., Collins, B.L., Biery, D., Qamar, A., Fatima, A., Ramsis, M., Pipilas, D., Rajabi, R., Eng, M., Hainer, J., Klein, J., Januzzi, J.L., Nasir, K., Di Carli, M.F., Bhatt, D.L., Blankstein, R., 2018. Cocaine and Marijuana Use Among Young Adults With Myocardial Infarction. J. Am. Coll. Cardiol., SPECIAL FOCUS ISSUE: CARDIOVASCULAR HEALTH PROMOTION 71, 2540–2551. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2018.02.047
  5. Pathophysiology – Elsevier eBook on VitalSource, 7th Edition – 9780323169448 [WWW Document], n.d. URL https://evolve.elsevier.com/cs/product/9780323169448?role=student (accessed 5.13.22).
  6. petition – 綠色浪潮 GreenWave, 2021. URL https://greenwavetw.com/ (accessed 5.13.22).
  7. Shahbazi, F., Grandi, V., Banerjee, A., Trant, J.F., 2020. Cannabinoids and Cannabinoid Receptors: The Story so Far. iScience 23, 101301. https://doi.org/10.1016/j.isci.2020.101301
  8. Wei, T.-T., Chandy, M., Nishiga, M., Zhang, A., Kumar, K.K., Thomas, D., Manhas, A., Rhee, S., Justesen, J.M., Chen, I.Y., Wo, H.-T., Khanamiri, S., Yang, J.Y., Seidl, F.J., Burns, N.Z., Liu, C., Sayed, N., Shie, J.-J., Yeh, C.-F., Yang, K.-C., Lau, E., Lynch, K.L., Rivas, M., Kobilka, B.K., Wu, J.C., 2022. Cannabinoid receptor 1 antagonist genistein attenuates marijuana-induced vascular inflammation. Cell 185, 1676-1693.e23. https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.04.005
  9. 釋字第 790 號-全國法規資料庫 [WWW Document], n.d. URL https://law.moj.gov.tw/LawClass/ExContent.aspx?ty=C&CC=D&CNO=790 (accessed 5.13.22).
  10. 大麻究竟有多可怕? – PanSci 泛科學
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Charlotte 熊_96
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著迷於世界的多彩,也希望帶給人對生命的熱愛。現任美國愛因斯坦醫學中心小兒科住院醫師,畢業於台大醫學系。目前最希望成為小兒心臟科醫師,也沒忘從高中就想去無國界醫生當臨時醫師的夢想。 https://www.instagram.com/charlottethesunbear/