「關於《科學》…控訴我的前同事 Sylvain Lesné 博士可能篡改影像，我不予置評，畢竟後者正在接受明尼蘇達大學的正式調查。然而，文中的科學陳述我有意見，因為針對我的學理描述並不正確。」[1] 2022 年 7 月 21 日，知名期刊《科學》的新聞專題，指出影響深遠的 2006 年阿茲海默症論文造假，向全球醫療圈投下震撼彈。[2] 隔天當事人之一，明尼蘇達大學的 Karen Hsiao Ashe 教授親上火線，在阿茲海默症新聞論壇 Alzforum 上，發出嚴正聲明，同時引發學界熱烈討論。[1]
圖／參考資料 3（Screenshot used as fair dealing for news report.）
《科學》期刊報導，去年 8 月，二名希望 Cassava Sciences 製藥公司股票下跌，以從中獲利的投資人，[註] 透過律師聘雇時年 37 歲的范德比大學神經科學家 Matthew Schrag 。他們付了美金 1 萬 8 千元，要求調查該公司的阿茲海默症實驗藥物 Simufilam 。執行任務的過程中， Schrag 發現一篇 2006 年刊登於《自然》期刊的論文，十分可疑。[2] 該研究的第一作者是 Sylvain Lesné ，而 Karen Hsiao Ashe 則是通訊作者。[3]
Karen H. Ashe 教授是中國裔美國人，本姓蕭，但冠上第二任丈夫的姓氏 Ashe 。[4] 母親為生化學家袁昭穎（Joyce C.Y. Yuan），曾任諾貝爾得主 Alexander Todd 實驗室的訪問學者；[5] 父親則是明尼蘇達大學航太工程榮譽教授蕭之㑺（Chih Chun Hsiao），於兩次國共內戰之間移民美國，後來曾受邀赴共產中國教書，並致力於中美交流。[4, 6, 7] 不枉其家學淵源， Ashe 教授 3 歲立志當科學家， 17 歲跳級進入哈佛大學二年級就讀， 27 歲時不僅已經唸完哈佛大學醫學系，還取得麻省理工的博士學位。她曾追隨諾貝爾得主 Stanley Prusiner 教授進行腦部研究；後來在自己領導的團隊中，和法國科學家 Sylvain Lesné 合作阿茲海默症相關主題，[4] 還因此獲得重要獎項。[2] 2012 年明尼蘇達的世紀老報《明星論壇》，在專訪中更描述她多才多藝，且具有謙遜的中國傳統美德。[4]
圖／University of Minnesota
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在 2006 年《自然》期刊關鍵性的論文中， Lesné 和 Ashe 表示注射到腦袋裡的 Aβ*56 ，會令年輕小鼠失智，並認為此發現將有助未來的阿茲海默症研究。[2, 3] Aβ*56 唸作「 amyloid beta star 56 」，是一種 β 澱粉類蛋白（amyloid beta，縮寫成Aβ）。[2]如何減少 Aβ 的累積，至今仍是阿茲海默症研究的方向之一；[2, 8, 9] 而 Cassava Sciences 的 Simufilam ，則是以預防 Aβ 與特定受器結合，來達此效果。[10, 11]
圖／Vanderbilt University Medical Center
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這次新聞事件的吹哨者 Matthew Schrag ，此前就曾公開批評美國食品藥管理局，不該核准另一款抗 Aβ 藥物；而他自己的研究也與 Cassava Sciences 的主張相悖，認定 Simufilam 對受試者有弊無利。當 Schrag 開始懷疑 Lesné 不只是在 2006 年《自然》刊載的影像上動手腳，《科學》期刊請來 George Perry 和 John Forsayeth 等頂尖專家協助鑑定。他們均認同 Schrag 的看法，也就是對 Lesné 發表於超過 70 篇論文中的上百張影像存疑。[2]
這把燒毀阿茲海默症重要研究根基的熊熊烈火，一發不可收拾，向四面八方蔓延開來。美國國家衛生研究院、《自然》、《神經科學期刊》、《PLOS ONE》，以及與《科學》同屬美國科學促進會的《科學信號》等單位，通通重新審視 Lesné 參與的論文，而且其中部份已遭撤回。 Schrag 批評這些錯誤資訊，不單浪費國家衛生研究院為數可觀的贊助經費，還被引用數千次，「因此誤導了整個學界。」另外，他也揪出 34 篇由其他作者撰寫，跟 Cassava Sciences 直接相關的問題論文，並上報國家衛生研究院。[2] 因此，那斯達克股票交易所警告投資人， Cassava Sciences （股票代號： SAVA ）的情況岌岌可危。如果未來美國食品藥物管理局不批准 Simufilam ，其股價或許會慘跌至個位數字。[12]
儘管事件主要聚焦在 Lesné 上，就學術倫理來說，身為 2006 年那篇論文的通訊作者， Ashe 教授也得為研究品質負責。[13-15]面對「誤導整個學界」的指控，她在 Alzforum 上以自己過去發表的研究，說明 Aβ 分為第一型與第二型。當年害小鼠失智的 Aβ*56 ，屬於第一型；而第二型則是在類澱粉蛋白斑塊（amyloid plaques）中找到的。「後者是藥物研發者屢戰屢敗的目標。」Ashe 教授寫道：「從來就沒有臨床試驗針對第一型，但那才是我在研究中點出的失智關聯。」[1]
圖／參考資料1（Screenshot used as fair dealing for news report.）
在 Ashe 教授的辯駁下方，有幾名學者留言強調學界不該以偏概全，為了一則新聞報導，抹滅相關研究的重要性。[1] 此外，目前仍在進行中的 Simufilam 臨床試驗，也與 Aβ*56 無關。他們當初挑選受試者的條件，包含某種蛋白質跟 Aβ42 的比例（CSF tau/Aβ42 ratio ≥ 0.28）；[16] 所發表的論文，也是在分析是否能抑制 Aβ42 的負面影響。[10]
圖／Esang M and Gupta M. (2021) ’Aducanumab as a Novel Treatment for Alzheimer’s Disease: A Decade of Hope, Controversies, and the Future.’ Cureus, 13, 8, e17591. (CC BY 4.0)
然而，就因為阿茲海默症的藥物臨床試驗，都不是和 Aβ*56 直接相關，[11, 16] Ashe 教授便責無旁貸了嗎？美國軍醫學校的 David Brody 博士在 Alzforum 的討論串中提到，他的團隊以前試圖重複 Aβ *56 的研究，花了約一整年的時間，卻徒勞無功。[11] 《科學》也提及不少實驗室，遇到一樣的情形。[2] 這些想要以經典為基石向前邁進的人，都被謊言所羈絆，而使得醫學的進展停滯不前。失敗的研究當然不太有論文發表，[2] 更甭論人體臨床試驗。害大家耗費精力走冤枉路，難道不是對阿茲海默症研究的嚴重傷害？
「你可以靠作弊發表論文，獲取學位，贏得補助」， Schrag 對《科學》的記者說：「但你不能用欺騙來治癒疾病」。[2] 諷刺的是，十年前《明星論壇》也記錄了 Ashe 教授類似的談話。她當時鼓勵人們要勇於挑戰她，因為錯誤的理論「不會迎來解藥」。[4]
備註
根據美國第一證券的解釋，「賣空」（short selling）的投資人會將非己有的股票售出，計劃未來以較低的股價買回。[17] （筆者完全沒聽懂為何這樣能獲利，還請會玩股票的讀者不吝指教，謝謝。）
參考資料
- Sylvain Lesné, Who Found Aβ*56, Accused of Image Manipulation (Alzforum, 2022)
- Charles Piller. (2022) ‘Blots On A Field?’ Science, 377, 6604.
- Lesné, S., Koh, M., Kotilinek, L. et al. (2006) ‘A specific amyloid-β protein assembly in the brain impairs memory’. Nature, 440, pp. 352–357.
- Dr. Karen Ashe: Stalking Alzheimer’s (Star Tribune, 2012)
- MCFGS ADVISORS (明州中国友好花园协会，accessed on 26 JUL 2022)
- CC Hsiao Memorial (The University of Minnesota Digital Conservancy, 2009)
- Changsha Garden History (明州中国友好花园协会，accessed on 26 JUL 2022)
- Multiple Dose Study of Aducanumab (BIIB037) (Recombinant, Fully Human Anti-Aβ IgG1 mAb) in Participants With Prodromal or Mild Alzheimer’s Disease (PRIME) (ClinicalTrials.gov, 2020)
- An Extension Study of V203-AD Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Immunogenicity, and Efficacy of UB-311 (ClinicalTrials.gov, 2021)
- Wang HY, Bakshi K, Frankfurt M, et al. (2012) ‘Reducing Amyloid-Related Alzheimer’s Disease Pathogenesis by a Small Molecule Targeting Filamin A’. Journal of Neuroscience, 32, 29, pp. 9773-9784.
- Simufilam (Alzforum, 2022)
- 7 Meme Stocks Trading at a Massive Discount Right Now (Nasdaq, 2022)
- 想一想：共同作者是誰（臺灣學術倫理教育資源中心，accessed on 26 JUL 2022）
- 科技部對研究人員學術倫理規範（科技部，2017）
- Corresponding author defined (Springer, 2020)
- Simufilam (PTI-125), 100 mg, for Mild-to-moderate Alzheimer’s Disease Patients (ClinicalTrials.gov, 2021)
- 投資辭彙（FirstTrade，accessed on 28 JUL 2022）
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