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阿茲海默風暴:通訊作者的辯駁與責任

胡中行_96
・2022/07/28 ・3231字 ・閱讀時間約 6 分鐘

「關於《科學》…控訴我的前同事 Sylvain Lesné 博士可能篡改影像,我不予置評,畢竟後者正在接受明尼蘇達大學的正式調查。然而,文中的科學陳述我有意見,因為針對我的學理描述並不正確。」[1] 2022 年 7 月 21 日,知名期刊《科學》的新聞專題,指出影響深遠的 2006 年阿茲海默症論文造假,向全球醫療圈投下震撼彈。[2] 隔天當事人之一,明尼蘇達大學的 Karen Hsiao Ashe 教授親上火線,在阿茲海默症新聞論壇 Alzforum 上,發出嚴正聲明,同時引發學界熱烈討論。[1]

《自然》期刊 2022 年 7 月 14 日的(黃色底線)編按,提到正在調查遭質疑的圖像。
圖/參考資料 3(Screenshot used as fair dealing for news report.)

《科學》期刊報導,去年 8 月,二名希望 Cassava Sciences 製藥公司股票下跌,以從中獲利的投資人,[註] 透過律師聘雇時年 37 歲的范德比大學神經科學家 Matthew Schrag 。他們付了美金 1 萬 8 千元,要求調查該公司的阿茲海默症實驗藥物 Simufilam 。執行任務的過程中, Schrag 發現一篇 2006 年刊登於《自然》期刊的論文,十分可疑。[2] 該研究的第一作者是 Sylvain Lesné ,而 Karen Hsiao Ashe 則是通訊作者。[3]

明尼蘇達大學 Karen Hsiao Ashe 教授。圖/University of Minnesota(Image used as fair dealing for news report.)

Karen H. Ashe 教授是中國裔美國人,本姓蕭,但冠上第二任丈夫的姓氏 Ashe 。[4] 母親為生化學家袁昭穎(Joyce C.Y. Yuan),曾任諾貝爾得主 Alexander Todd 實驗室的訪問學者;[5] 父親則是明尼蘇達大學航太工程榮譽教授蕭之㑺(Chih Chun Hsiao),於兩次國共內戰之間移民美國,後來曾受邀赴共產中國教書,並致力於中美交流。[4, 6, 7] 不枉其家學淵源, Ashe 教授 3 歲立志當科學家, 17 歲跳級進入哈佛大學二年級就讀, 27 歲時不僅已經唸完哈佛大學醫學系,還取得麻省理工的博士學位。她曾追隨諾貝爾得主 Stanley Prusiner 教授進行腦部研究;後來在自己領導的團隊中,和法國科學家 Sylvain Lesné 合作阿茲海默症相關主題,[4] 還因此獲得重要獎項。[2] 2012 年明尼蘇達的世紀老報《明星論壇》,在專訪中更描述她多才多藝,且具有謙遜的中國傳統美德。[4]

明尼蘇達大學 Sylvain Lesné 副教授。
圖/University of Minnesota
(Image used as fair dealing for news report.)

在 2006 年《自然》期刊關鍵性的論文中, Lesné 和 Ashe 表示注射到腦袋裡的 Aβ*56 ,會令年輕小鼠失智,並認為此發現將有助未來的阿茲海默症研究。[2, 3] Aβ*56 唸作「 amyloid beta star 56 」,是一種 β 澱粉類蛋白(amyloid beta,縮寫成Aβ)。[2]如何減少 Aβ 的累積,至今仍是阿茲海默症研究的方向之一;[2, 8, 9] 而 Cassava Sciences 的 Simufilam ,則是以預防 Aβ 與特定受器結合,來達此效果[10, 11]

范德比大學神經科學家 Matthew Schrag 。
圖/Vanderbilt University Medical Center
(Image used as fair dealing for news report.)

這次新聞事件的吹哨者 Matthew Schrag ,此前就曾公開批評美國食品藥管理局,不該核准另一款抗 Aβ 藥物;而他自己的研究也與 Cassava Sciences 的主張相悖,認定 Simufilam 對受試者有弊無利。當 Schrag 開始懷疑 Lesné 不只是在 2006 年《自然》刊載的影像上動手腳,《科學》期刊請來 George Perry 和 John Forsayeth 等頂尖專家協助鑑定。他們均認同 Schrag 的看法,也就是對 Lesné 發表於超過 70 篇論文中的上百張影像存疑。[2]

這把燒毀阿茲海默症重要研究根基的熊熊烈火,一發不可收拾,向四面八方蔓延開來。美國國家衛生研究院、《自然》、《神經科學期刊》、《PLOS ONE》,以及與《科學》同屬美國科學促進會的《科學信號》等單位,通通重新審視 Lesné 參與的論文,而且其中部份已遭撤回。 Schrag 批評這些錯誤資訊,不單浪費國家衛生研究院為數可觀的贊助經費,還被引用數千次,「因此誤導了整個學界。」另外,他也揪出 34 篇由其他作者撰寫,跟 Cassava Sciences 直接相關的問題論文,並上報國家衛生研究院。[2] 因此,那斯達克股票交易所警告投資人, Cassava Sciences (股票代號: SAVA )的情況岌岌可危。如果未來美國食品藥物管理局不批准 Simufilam ,其股價或許會慘跌至個位數字。[12]

儘管事件主要聚焦在 Lesné 上,就學術倫理來說,身為 2006 年那篇論文的通訊作者, Ashe 教授也得為研究品質負責。[13-15]面對「誤導整個學界」的指控,她在 Alzforum 上以自己過去發表的研究,說明 Aβ 分為第一型與第二型。當年害小鼠失智的 Aβ*56 ,屬於第一型;而第二型則是在類澱粉蛋白斑塊(amyloid plaques)中找到的。「後者是藥物研發者屢戰屢敗的目標。」Ashe 教授寫道:「從來就沒有臨床試驗針對第一型,但那才是我在研究中點出的失智關聯。」[1]

阿茲海默新聞論壇 Alzforum 上,Karen H. Ashe 教授和其他學者,對此事件公開表態。
圖/參考資料1(Screenshot used as fair dealing for news report.)

在 Ashe 教授的辯駁下方,有幾名學者留言強調學界不該以偏概全,為了一則新聞報導,抹滅相關研究的重要性。[1] 此外,目前仍在進行中的 Simufilam 臨床試驗,也與 Aβ*56 無關。他們當初挑選受試者的條件,包含某種蛋白質跟 Aβ42 的比例(CSF tau/Aβ42 ratio ≥ 0.28);[16] 所發表的論文,也是在分析是否能抑制 Aβ42 的負面影響。[10]

這是本文未提及,但也是針對 Aβ 的研究。由左至右: Aβ 逐漸累積成塊,右上為接受免疫療法的(灰色)神經元,右下則缺乏治療。
圖/Esang M and Gupta M. (2021) ’Aducanumab as a Novel Treatment for Alzheimer’s Disease: A Decade of Hope, Controversies, and the Future.’ Cureus, 13, 8, e17591. (CC BY 4.0)

然而,就因為阿茲海默症的藥物臨床試驗,都不是和 Aβ*56 直接相關,[11, 16] Ashe 教授便責無旁貸了嗎?美國軍醫學校的 David Brody 博士在 Alzforum 的討論串中提到,他的團隊以前試圖重複 Aβ *56 的研究,花了約一整年的時間,卻徒勞無功。[11] 《科學》也提及不少實驗室,遇到一樣的情形。[2] 這些想要以經典為基石向前邁進的人,都被謊言所羈絆,而使得醫學的進展停滯不前。失敗的研究當然不太有論文發表,[2] 更甭論人體臨床試驗。害大家耗費精力走冤枉路,難道不是對阿茲海默症研究的嚴重傷害?

「你可以靠作弊發表論文,獲取學位,贏得補助」, Schrag 對《科學》的記者說:「但你不能用欺騙來治癒疾病」。[2] 諷刺的是,十年前《明星論壇》也記錄了 Ashe 教授類似的談話。她當時鼓勵人們要勇於挑戰她,因為錯誤的理論「不會迎來解藥」。[4]

  

備註

根據美國第一證券的解釋,「賣空」(short selling)的投資人會將非己有的股票售出,計劃未來以較低的股價買回。[17] (筆者完全沒聽懂為何這樣能獲利,還請會玩股票的讀者不吝指教,謝謝。)

參考資料

  1. Sylvain Lesné, Who Found Aβ*56, Accused of Image Manipulation (Alzforum, 2022)
  2. Charles Piller. (2022) ‘Blots On A Field?’ Science, 377, 6604.
  3. Lesné, S., Koh, M., Kotilinek, L. et al. (2006) ‘A specific amyloid-β protein assembly in the brain impairs memory’. Nature, 440, pp. 352–357.
  4. Dr. Karen Ashe: Stalking Alzheimer’s (Star Tribune, 2012)
  5. MCFGS ADVISORS (明州中国友好花园协会,accessed on 26 JUL 2022)
  6. CC Hsiao Memorial (The University of Minnesota Digital Conservancy, 2009)
  7. Changsha Garden History (明州中国友好花园协会,accessed on 26 JUL 2022)
  8. Multiple Dose Study of Aducanumab (BIIB037) (Recombinant, Fully Human Anti-Aβ IgG1 mAb) in Participants With Prodromal or Mild Alzheimer’s Disease (PRIME) (ClinicalTrials.gov, 2020)
  9. An Extension Study of V203-AD Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Immunogenicity, and Efficacy of UB-311 (ClinicalTrials.gov, 2021)
  10. Wang HY, Bakshi K, Frankfurt M, et al. (2012) ‘Reducing Amyloid-Related Alzheimer’s Disease Pathogenesis by a Small Molecule Targeting Filamin A’. Journal of Neuroscience, 32, 29, pp. 9773-9784.
  11. Simufilam (Alzforum, 2022)
  12. 7 Meme Stocks Trading at a Massive Discount Right Now (Nasdaq, 2022)
  13. 想一想:共同作者是誰(臺灣學術倫理教育資源中心,accessed on 26 JUL 2022)
  14. 科技部對研究人員學術倫理規範(科技部,2017)
  15. Corresponding author defined (Springer, 2020)
  16. Simufilam (PTI-125), 100 mg, for Mild-to-moderate Alzheimer’s Disease Patients (ClinicalTrials.gov, 2021)
  17. 投資辭彙(FirstTrade,accessed on 28 JUL 2022)
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臺大論文造假案後續:認定造假期刊竟以勘誤處理?誰才能建議論文撤稿?──《科學月刊》
科學月刊_96
・2018/12/26 ・3242字 ・閱讀時間約 6 分鐘 ・SR值 570 ・九年級

  • 蔡孟利/國立宜蘭大學生物機電工程學系教授。

臺灣大學不具自治該有的品格,教育部沒有善盡監督的責任,科技部缺乏計畫管考的能力。今(2018)年 10 月 1 日,《癌症研究》(Cancer Research)這本著名期刊中的 1 篇簡短撤稿聲明,可以作為這些事實的佐證。

這篇不到 150 個英文字的撤稿聲明全文如下:

This article is being retracted at the request of the editors. Following an institutional review by the National Health Research Institute (Taiwan, Republic of China), the authors were unable to provide original data for any of the figures published in the article, and the investigation team concluded that the data were fabricated intentionally. As a result of these findings, the institution recommended retraction and, upon internal review, the editors agree with this recommendation. A copy of this Retraction Notice was sent to the last known email addresses for all nine authors. One author (M.-C. Hung) agreed to the retraction; one author (J.-L. Su) did not agree to the retraction; the seven remaining authors (T.-Y. Chang, H.-A. Chen, C.-F. Chiu, Y.-W. Chang, T.-C. Kuo, P.-C. Tseng, and W. Wang) did not respond.

此篇聲明清楚地說到,因臺灣的國家衛生研究院調查後認定該篇論文的數據為蓄意造假,所以國衛院具體建議該期刊應撤銷此論文;該期刊的編輯群經過內部討論之後決定接受國衛院的建議,主動撤銷此論文的刊登。而期刊也將這項撤稿決定副知該篇論文作者群,雖然只有 1 位作者(洪明奇)同意,通訊作者蘇振良不同意,而其他 7 位作者則對此事沒有表示意見,但目前該篇論文仍然已經被《癌症研究》註記為「已撤銷刊登(This article has been retracted.)」。

論文數據蓄意造假是現今學術界常有的爭議。圖/pixabay

造假事件的後續發展

然而,截至今年 11 月 5 日為止,當初臺大論文造假案中被科技部、教育部及臺大認定為造假的 11 篇論文中,除了事件初期 2 篇主動撤稿的論文,其餘的,在事件經過 2 年之後,仍然高掛在那些傑出期刊的版面上受眾人引用,仍是具有高影響係數的學術著作,也就是說,發表造假論文的人,依舊是學術界中優秀的學者。儘管臺大、科技部和教育部都審定為造假,但這 11 篇中的其中 3 篇,竟還完成勘誤的程序 [註],將當初被質疑為造假的地方,以抽換圖表的方式修正,成為依舊被期刊認可、正確無誤的論文。

筆者曾在去(2017)年 1 月號的《科學月刊》評論中提到:「對於科學社群而言, 1 篇造假的論文,特別是因造假而發表在頂級期刊的論文,會讓後續從事此類研究的人員虛擲了金錢與青春,更會拖累了相關領域的進展。所以先讓有問題的論文下架,不要讓其妨礙科學的進展,降低對科研公領域的衝擊,是處理學術倫理事件的第一要務。」

這是個不需專業知識,僅憑常識就能夠清楚判斷的道理。就像政府若發現某黑心食品在市場流通,第一要務一定是先將該黑心食品全面下架,若發現某樣機器零件的安全係數是偽造的,當務之急也一定是設法先全面回收;而不是兩手一攤無奈地表示:基於那是製造廠商與販賣場所之間的商業關係,如果製造廠商沒有主動至販賣場所將黑心產品下架回收,政府便無任何可使力的地方。

有問題的論文就如同有問題的食品一樣,若不及時下架,將會帶來許多問題。圖/pixabay

然而,這種正常人一定會想到的正常做法,臺灣的教育部、科技部與臺大卻怎麼想都想不到!除了去年 3 月報載科技部生科司司長蔡少正的名言:「對於現在已經發現有問題的論文,如還沒去函相關期刊更正,基於作者與期刊間約定,作者應主動與期刊更正,科技部無任何可使力的地方。」之外,科技部也在去年 3 月底發布新聞稿表示:「科技部以專業審查原則,依循法規積極審理違反學術倫理論文。關於學術期刊論文之撤稿或更正,可參考國際出版倫理委員會(Committee on Publication Ethics, COPE)訂定之規範。國際出版倫理委員會主要是針對期刊編輯(editor)、作者(author)、研究機構(research institution)、出版期刊的學會執行委員(Board of Directors of Learned Society Journals)、審查委員(peer reviewers)等提出相關的指引,其中並無對提供研究經費的單位(funder)可以要求期刊撤稿的敘述。」企圖再次說明科技部不需也不能主動去函相關期刊要求撤稿。

而在去年 8 月底,筆者就那些被認定為造假論文的撤稿與勘誤問題向教育部及科技部提出質疑,科技部的回覆是:「查上開違反學術倫理事證業經專業軟體分析比對並完成審議在案。至於是否同意論文更正,事屬期刊編輯之判斷與權責,本部原則尊重。」;而教育部的回覆則是:「有關張正琪涉及違反學術倫理等情事,因期刊是否予以勘誤或撤稿,係屬該期刊與投稿人雙方著作財產權授與契約規範處理,並不受政府部門是否認定違反學術倫理影響。」

面對論文造假爭議,科技部的回應傳遞了他們不需要也不回應的態度。圖/pixabay

勘誤 v.s. 造假

在討論教育部與科技部是否瀆職之前,關於「勘誤」的觀念必須先界定清楚。在過去2年來各單位於調查造假案的過程中,造假者最常用的說法是有問題的圖表都是誤植,因此都是可勘誤的無心之過。雖然「勘誤」為專業期刊上常常可以看到的啟事,但是,可被大眾接受的「誤」,應該是非蓄意為之的偶發性錯誤才行;如果是蓄意加工變造、偽造,那就不能以勘誤來處理,只能撤銷其刊登。

而在臺大造假案中,被判定為主要造假者所犯的錯誤類型並不是非蓄意為之的偶發性錯誤。因此,若沒有人善意告知期刊編輯「誤」的類型是善意或蓄意,期刊總編輯在缺乏相關事證下,當然只能信任原作者的說法,讓造假論文變成可勘誤的文章。

撤稿的權限與職責

那,到底造假者的任職單位、學術行政管理單位、提供研究經費的單位,甚至是路人甲乙丙能不能去函期刊,檢證告訴他們在其刊物上有造假的論文,好讓期刊能夠據以作為調查與判定的依據呢?目前世界上找不到任何一本專業期刊有規定誰才有資格檢舉問題論文,更遑論會有限制說檢舉者不能是各國的官方調查機構。不過,臺灣的教育部和科技部卻告訴人民:他們辦不到。但是今天,實例不假外求,臺灣的國家衛生研究院以實際行動告訴我們,可以的,而且是有效的。因此,除非臺灣的科技部與教育部能提出足夠論證說明為什麼國衛院可以而它們不可以,或是科技部、教育部乾脆承認調查有誤,冤枉了被指控為造假的作者。否則,科技部的「至於是否同意論文更正,事屬期刊編輯之判斷與權責,本部原則尊重。」與教育部的「係屬該期刊與投稿人雙方著作財產權授與契約規範處理,並不受政府部門是否認定違反學術倫理影響。」,兩部會有志一同兩手一攤,什麼作為也沒有的說詞,就會是兩中央部會嚴重瀆職的證明。

而臺大,在高舉「大學自治」到處裝可憐的時候,請不要忘了「大學自治」的基礎是什麼?那是因為大眾認為在大學裡工作的人,不管是對知識與學問的追求、對道德與誠信之自律,都比一般人有著更高的自我期許,所以不需要政府以行政權力過度干涉,要讓大學自己管理自己,好讓大學成為社會的良心與國家進步的動力。所以,如果國衛院可以在事發不到 1 年半的時間內就促成造假論文自期刊上撤稿,那臺大在經過 2 年之後,又要以什麼理由來說明自身的怠惰與瀆職?而臺大又有何資格向大眾證明「國立臺灣大學」值得「大學自治」這 4 個字?

[註解] 3 篇被認定為造假但目前已完成勘誤的論文如下:

  • Corrigendum to “Connective Tissue Growth Factor and its Role in Lung Adenocarcinoma Invasion and Metastasis”, Journal of the National Cancer Institute, Vol. 110 (6): 683, 2018.
  • Correction to “CCN2 inhibits lung cancer metastasis through promoting DAPK-dependent anoikis and inducing EGFR degradation”, Cell Death and Differentiation, 2018.
  • Corrigendum to “MicroRNA-17/20a functions to inhibit cell migration and can be used a prognostic marker in oral squamous cell carcinoma [Oral Oncol. 49 (9)(2013) 923–931]”, Oral Oncology, Vol. 72: 202-203, 2017.

 

本文轉載自《科學月刊》2018年12月號

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科學月刊_96
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保養品內的保濕成分恐讓失智症找上門?——淺談「神經醯胺」的功效與副作用
艾晞娜_96
・2021/09/24 ・3891字 ・閱讀時間約 8 分鐘

不經意在網路上撞見有關 ceramide(神經醯胺,又稱賽洛美。本文統一稱呼神經醯胺)的廣告,內容約莫是:神經醯胺為人體皮膚角質細胞間脂質的一種,由脂肪酸和神經鞘胺醇基構成,既親水又親油,能夠增加角質細胞的保水功能。然其會隨年紀增長大幅流失,藉由服用神經醯胺,可幫助肌膚維持潤澤,並會形成保護屏障,使其免受紫外線、化學物質等的外來侵害。

當年齡逼近梅艷芳自人生謝幕的歲數,於此過分崇尚年輕的社會,再怎麼努力,仍免不了對肌膚年齡感到焦慮。於是進一步查詢了 ceramide,卻查到「神經醯胺有助於肌膚保養,卻會增加失智症風險」[1]的報導。更有文章[2]直接挑明,在補充神經醯胺增進年輕美麗的同時,會增加失智症風險。(不由得好奇揣想:是否失智症患者的肌膚便格外年輕美麗?)

神經醯胺化學式。圖/維基百科

神經醯胺是什麼?為何它有護膚效果

皮膚的結構可粗略分為表皮、真皮,以及皮下組織。表皮最外層的角質層是人體與外界環境間的重要屏障。以蓋房子來比喻,角質層的結構就像磚塊與砂漿,磚塊部分主要由角質細胞分化成的角蛋白纖維(keratin filaments)及聚絲蛋白(filaggrin)所構成;砂漿則由一層層的細胞間脂質所構成。一層層的細胞間脂質成分包括神經醯胺、游離脂肪酸,以及膽固醇。

其中神經醯胺佔了這些脂質質量的 50%。這些角質層中的脂質在維護皮膚屏障,以及防止水份流失上,扮演了重要角色。因此,近年許多外用的美容保養品中,常會添加神經醯胺,期能修復肌膚的屏障功能、增加肌膚保水度。(事實上,神經醯胺亦分為許多類型,不同保養品分別用了哪些種類的神經醯胺,又是另一個複雜的議題了。)[3]

圖/參考文獻 4

神經醯胺的外用效果

神經醯胺添加在乳液、乳霜等保養品,塗抹於皮膚的效果如何?

有研究者模擬皮膚天然保濕系統,調製了含有神經醯胺的乳液,將其塗抹於受測者的前臂內測進行測試[5]。發現與其他不含神經醯胺的乳液、保濕液相比,神經醯胺乳液明顯增加了皮膚的保水度。

塗抹後 2 小時量測,各類乳液皆可明顯增加皮膚保水度。隨著時光流逝,保水度逐漸下降。到塗抹後 24 小時,神經醯胺乳液所增強的保水度仍顯著優於其他乳液。

經皮水分散失量也比未塗乳液前減少約 25%。(量測經皮水分散失量是因為:水分散失量少,自然保留於皮膚內的水分便較多。)

塗抹乳液、乳霜。圖/Pexels

神經醯胺的內服效果

看來神經醯胺外用的效果還不錯。近來,商人們進一步提倡「吃的保養品」——「讓你的美麗由內而外」。那麼,內服神經醯胺對皮膚美容究竟有多少效用?

動物實驗顯示口服葡萄糖神經醯胺(glucosylceramides)可改善小鼠的皮膚屏障功能(根據為促進皮膚發炎的細胞激素 IL-1α 分泌量被抑制了),並可減少人類臉頰的經皮水分散失量 [6]

另外有研究[7]找了介於 20 至 60 歲間的男、女性,使其服用含有自發酵乳品分離,含神經醯胺的醋酸菌(Acetobacter malorum),服用 4 週後,檢測參與者臉頰、上臂內側、頸部、上背、足背的含水率。發現臉頰含水率顯著增加。經皮水分散失量及皮膚黏彈性質則試驗組與安慰劑組間無差異。

研究也利用血液生化檢驗、血液檢查、尿液檢查、血壓/脈搏、體重/體脂率/BMI值等數據檢測安全性。結果顯示:服用神經醯胺沒有造成任何生理傷害的跡象。

簡單說起來:神經醯胺可增進臉頰含水率,且不會對健康造成傷害。

神經醯胺與阿茲海默間關聯的機轉

而「神經醯胺會增加失智風險」的說法究竟從何而來?一般提及神經醯胺與失智的關係,多半是指其與阿茲海默症的關係。故事開始於有研究發現「血脂異常可能為造成阿茲海默症的因子」。

阿茲海默症可視為一種與周邊胰島素阻抗相關的代謝失調。胰島素阻抗與血脂異常有關,而血脂異常會造成肝臟產生的神經醯胺加多。此神經醯胺產量增加的現象,亦與肝臟脂肪變性引發的促發炎細胞激素之活化有關。

神經鞘脂(sphingolipid)代謝情形的變化,以及與神經醯胺合成相關之酵素的增加,造成細胞內神經醯胺增多。肝臟中生成,具有細胞毒殺性的神經醯胺及相關分子會促進胰島素阻抗的發生。

局部肝臟的發炎造成的損傷或細胞死亡使得神經醯胺及相關分子進入體內循環。由於這些分子為疏水性,它們能通過血腦障壁,導致包括減少胰島素訊息傳遞、增加促發炎細胞激素等神經毒殺效果。

這些異常會導致與氧化壓力、神經醯胺生成有關的一系列神經退化,可能導致腦部胰島素阻抗、細胞凋亡、神經髓鞘退化以及神經發炎。[8]

簡而言之,科學家在探討血脂異常與阿茲海默症間之關聯性時,發現了神經醯胺所扮演的角色。

神經醯胺恐導致阿茲海默?修但幾勒!

2012 年,《神經學》期刊上一篇研究[9]大膽宣示「血清中的神經醯胺增加阿茲海默症的風險」(Serum ceramides increase the risk of Alzheimer disease)。然就其結果數據看來,此昭示似乎證據尚嫌不足。

研究者於 1994~1995 年間在馬里蘭州找了 100 名介於 70 至 79 歲之間之婦女,歷經 9 年的追蹤後,99 名參與者(其中 1 名在研究開始時即因罹患失智而排除)中,27 名罹患失智。其中 18 名經診斷可能有阿茲海默症。

圖/Pexels

結果顯示,罹患阿茲海默症的參與者血清中脂質含量,9 種神經醯胺中,有 3 種[註1]與阿茲海默的罹病風險比有關。研究者特別強調血清中含有中量 d18:1-C16:0 型神經醯胺者,風險比是少量者的 10 倍。(指稱『補充神經醯胺會增加失智症風險』的媒體敘述『血液中神經醯胺含量最高的女性,罹患阿茲海默症的機率是含量最低組的 10 倍。』十倍之說,來源即為此處。)該型神經醯胺含量最高的,風險比為最低者的 7.6 倍(此值未達統計上的顯著差異。當風險比已達到 7.6 倍還未見顯著差異,則 7.6 倍難以理解為普遍現象,恐僅為抽樣誤差等因素造成)。

該篇文獻也非毫無建樹,其指出,神經元細胞若曝露於 β 類澱粉蛋白(amyloid-β)1-42(Aβ1-42)下,會活化神經磷脂酶(sphingomyelinase),增加神經醯胺的量。且 Aβ1-42 會增加氧化壓力,間接促使更多神經醯胺生成。增加的神經醯胺會加速 β 和 γ 裂解酶水解類澱粉蛋白前體蛋白(APP)而生成病理型態類澱粉。這些病理型態的類澱粉,即為目前認定造成阿茲海默症的主要原因之一。

除了從研究結果看,神經醯胺的量未必與阿茲海默症風險成正比,此篇文獻的疑慮尚有:

1. 納入的 100 名參與者中,有 28 名罹患失智,其比例遠高於台灣[註2]、美國[註3]及 WHO 的統計數據[註4]。究竟是馬里蘭州的婦女失智率特別高,或研究者為了數據做了什麼未載明的篩選?

2. 研究表列的結果中,不同脂質的人數加總結果彼此相異,卻未說明原因。易引發「為使結果符合研究假說,移除了不利於驗證假說之數據」的猜疑。

吃進來的神經醯胺跑哪去了?

當然也不能完全排除外加神經醯胺加速阿茲海默形成的風險。我們也來看看「吃進體內的神經醯胺往哪裡去」。

以動物試驗來探討[10]:給予大鼠口服神經醯胺,結果發現服下 12 小時以後,神經醯胺在皮膚與血漿中的濃度比為 0.7;120 小時後,神經醯胺在皮膚中的含量是血漿中的 4 倍;168 小時後,血液和血漿中已偵測不到神經醯胺。在皮膚的神經醯胺在動物口服神經醯胺 168 小時以後,約有 8% 在表皮層,92% 在真皮層。可知:口服的神經醯胺進入生物體後,最後大多會分佈於真皮層,且會轉移至表皮層。

結論

口服(或外用)神經醯胺是否會增加失智風險?暫時還未找到相關研究報導。然而,神經醯胺有許多種,看起來與神經退化有關的神經醯胺,與一般外用於皮膚及內服之神經醯胺並不相同此外,目前證據看來,無論外服或內用,當不至對血液中或血清中的神經醯胺濃度有影響,自然也難以聲稱會造成失智了。

然而,我也沒有勇氣可以大膽宣告「服用神經醯胺沒有任何風險」。長期影響方面,還是要等時間來告訴我們答案了。

註解

  1. 該篇研究中,此3種神經醯胺為:d18:1-C16:0 型神經醯胺、d18:1-C24:0 型神經醯胺與乳糖神經醯胺
  2. 台灣失智症協會的數據顯示:台灣的失智症盛行率在 70~74 歲為 3.46%、75~79 歲則為 7.19%。
  3. 美國的數據,在雙月刊《神經流行病學》(Neuroepidemiology. 2007; 29(1-2): 125–132.)中提及美國 71~79 歲的人群中,失智症的盛行率為 5.0%。
  4. WHO 的資料顯示全世界 60 歲以上罹患失智症的比例約為 5~8%。

參考資料

  1. 神經醯胺保濕又能補強皮膚結構,但會增加失智症風險?(https://www.commonhealth.com.tw/article/83733)
  2. 小心生活陷阱 可能讓人失智(https://www.ttv.com.tw/lohas/view/16959/554)
  3. Meckfessel MH, Brandt S. The structure, function, and importance of ceramides in skin and their use as therapeutic agents in skin-care products. J Am Acad Dermatol. 2014;71(1):177-84.
  4. Kahraman E, Kaykın M, Bektay HS, et al. Recent Advances on Topical Application of Ceramides to Restore Barrier Function of Skin. Cosmetics 2019, 6(3), 52; https://doi.org/10.3390/cosmetics6030052
  5. Spada F, Barnes TM, Greive KA. Skin hydration is significantly increased by a cream formulated to mimic the skin’s own natural moisturizing systems. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2018;11:491-497. 
  6. Uchiyama T, Nakano Y, Ueda O, et al. Oral Intake of Glucosylceramide Improves Relatively Higher Level of Transepidermal Water Loss in Mice and Healthy Human Subjects. J Health Sci. 2008; 54:559-566
  7. Tsuchiya Y, Ban M, Kishi M, et al. Safety and Efficacy of Oral Intake of Ceramide-Containing Acetic Acid Bacteria for Improving the Stratum Corneum Hydration: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study over 12 Weeks. J Oleo Sci. 2020;69(11):1497-1508.
  8. Le Stunff H, Véret J, Kassis N, et al. Deciphering the Link Between Hyperhomocysteinemia and Ceramide Metabolism in Alzheimer-Type Neurodegeneration. Front Neurol. 2019;10:807.
  9. Mielke MM, Bandaru VV, Haughey NJ, et al. Serum ceramides increase the risk of Alzheimer disease: the Women’s Health and Aging Study II. Neurology. 2012;79(7):633-41.
  10. Ueda O, Hasegawa M, Kitamura S. Distribution in skin of ceramide after oral administration to rats. Drug Metab Pharmacokinet. 2009;24(2):180-4.
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艾晞娜_96
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閱讀雜食者。高雄醫學大學生理學研究所畢。 以好奇看待平淡生活裡的一切未知,持續探討那些涉及難以理解的物事,如果可以,我想用詩意的語言,一一向你述說。 聽說文藝女青年這種病,生個孩子就好了,但我至今尚未痊癒。有個部落格Miraculous Normality (https://minormality.blogspot.com/)

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【GENE思書軒】死了一個研究生以後,道出了學術倫理
Gene Ng_96
・2019/02/02 ・2716字 ・閱讀時間約 5 分鐘 ・SR值 525 ・七年級

醫學論文造假事件

去年醫學論文造假事件鬧到最鬧烘烘時,很多圈內的朋友也都不約而同做了很多相同的夢,內容非常真實又刺激,曲折離奇到說出夢境都絕對要發表不自殺聲明。

毫不例外的,現實當然也要比很多影視作品還更變態,狗血狂灑到編劇都嚇到吃手手,不信看看從造假後一路走來,台灣高等教育和學術圈在面對愈來愈嚴峻的國際競爭壓力下,各種明爭暗鬥、扯後腿、落井下石,真是令人眼花撩亂,難怪台灣書市的大眾小說幾乎全都變小眾了,因為讀報紙就比大眾小說精彩。

圖/pixabay

醫學論文造假事件後,除了造成有學校沒有校長,很多新同事和助理、學生要去上所謂的學術倫理課,以及信箱不時收到誠信電子報,在制度和體制上幾乎沒有任何改變。相信再來一次,同樣的戲碼又不會不再重演一遍,然後更多無辜的人要逼得寫作文,或小說

讓科學界莘莘學子重新點燃希望

這是一個很難讓人樂觀的年代,不過在這個現實虛構顛三倒四的惡質現狀下,慶幸的是有部優異的作品橫空出世了!在紛紛擾擾的環境中,這本小說卻很瘋刺的比讀報紙才知道的事情還來得更像是真實的!

在一系列造假事件中,學術圈內異常的安靜,就連我夢中在醫院裡工作的線民,都回報說醫院內所有人上班時都完全不像聽說任何事一樣,在茶餘飯後都完全沒人想要提到這件事,一整個河蟹到可怕,據說膽敢要說八卦的話,都要作夢跑離院外好幾公里外才行,果然比台日版的《白色巨塔》(白い巨塔)還變態,還好是作夢夢到的。學術圈內的大佬也沒人敢出來批評什麼,只有個位數學者敢在媒體上大量投書。

就在那幾位膽敢大量投書媒體的人物中,最突出的就是國立宜蘭大學生物機電工程學系特聘教授 ──《科學月刊》、《科技報導》前總編輯蔡孟利老師,以專業證據、實際訪談為基礎,提出強力的質疑,是極少數的正義之聲。據說他母校已有很多師生及校友感到 ⋯⋯ 因此,台灣就平添了一位優異的小說家!

龍困淺灘,不死也傷!

科學的價值、教育的價值、大學的價值,在純粹的名利追逐下,無形中崩壞!有人還敢說在學者和官員的這些作為下,能帶給社會正面的力量,以及給予莘莘學子追求和現實夢想的勇氣嗎?!難怪人才加速流失。好棒棒,沒有關係,很可以,我們還有小說《死了一個研究生以後》。

在「死了一個研究生以後」 ……

在細胞培養室裡無預警地開了一氧化碳自殺,然後她就死掉了。讓一個宅男在十幾天中步向人生中,比做實驗追求知識更真實的探索之旅,探索學姐的死因、探索人生中的其他面向、探索愛情。科學研究,原本就是要犧牲一個人很多很多青春和精力的,可是換來的不是高尚的理念,而是成了追名逐利下被吃掉也不痛不癢的小棋子,都不知大人要怎麼教小孩了。

原本以為,《死了一個研究生以後》只是一本人物對白簡單的爆料驚悚小說,可是沒想到這卻是一本文學性頗強的小說,甚至讓人忘了真實世界中的論文造假事件,即使真實的世界的夢境中,真的死了人。

我相信,沒讀過《死了一個研究生以後》的朋友遠超過讀過的,因為讀過的朋友見面時都不約而同問對方讀過了沒,即使不是生科人,也讀得津津有味。很難想像理工宅的處女作,就交織出複雜的劇情、深厚的感情、合理的線索,讓讀者跟著一位宅男抽絲剝繭,並且在宅了很多年的象牙塔脫困後在現實世界中遭遇各種逃避過的衝撞,簡直就是本宅男的異想世界,宅得很精彩!

死了一個研究生以後》中的命案把一自以為投身科學研究的宅男搞得七葷八素,現實中更多阿宅的故事只恐怕更杯具。《死了一個研究生以後》把一個宅男的生活和心理刻畫得入木三分,包括對正妹們的諸多性幻想。我雖然一點也不宅,但看看周遭的宅男們,也感到好親切和熟悉。

圖/pexels

作為一部傳說中的推理小說,《死了一個研究生以後》是有些不足,就是壞人實在太善良了,果然學界大佬都還是吃素的,讓結尾對照整本小說而言顯然不夠緊張刺激。連邪惡的老闆也只能拿科學哲學大師孔恩 (Thomas S. Kuhn,1922-1996)《科學革命的結構》(The Structure of Scientific Revolutions) 的典範論來打打嘴炮,讓我真想巴他兩下,用力打臉說他怎麼知道他的典範不會被轉移掉,造個屁假啦。然而,瑕不掩瑜,近年台灣已少有這麼優異的小說問世了!

泛科學現在推了個泛科幻獎,徵求短篇和中短篇科幻小說。我已想好兩部科幻推理小說的題目了:《死了一個大學校長以後》,以及其續集《死了一個教育部長以後》,請大家拭目以待,期待都能在夢中讀到這兩部劃時代的巨著!

最後,本人在此特地聲明:

本人樂觀開朗,身體健康,無任何使我困擾之慢性病或心理疾病,故絕不可能做出任何看似自殺之行為。

本人從無睡眠困擾,故不需服用安眠藥。

本人不酗酒亦不吸毒,也絕不會接近下列地點:
1. 開放性水域
2. 無救生員之游泳池
3. 有高壓、危險氣體,或密閉式未經抽氣處理之地下室、蓄水池、水桶等
4. 無安全護欄之任何高處
5. 任何施工地點(拆政府除外),包括製作消波塊之工地
6. 任何以上未提及但為一般人正常不會前往之地點

本人恪遵下列事項:
1. 車輛上路前會檢查煞車部件、油門線等,並會在加油前關閉車輛電源與行動電話。
2. 絕不擅搶黃燈、闖紅燈。
3. 乘坐任何軌道類交通工具一定退到警戒線後一步以上,直到車輛停妥。
4. 騎乘機車必戴安全帽;乘車必繫安全帶。
5. 絕不接近任何會放射對人體有立即危害的輻射之場所(如核電廠)或設備。
6. 颱風天不登山、不觀浪。

本人將盡可能注意電器、瓦斯、火源之使用。

本人居住之房屋均使用符合法規之電路電線,絕無電線走火之可能;也絕未在家中放置過量可燃性氣體或液體。浴室中除該有之照明外,不放置任何電器用品,並在睡覺前關閉除電燈、冰箱、電扇外之所有電器開關。

本人絕不會與隨機的不明人士起衝突,並盡可能保護自我人身安全。

所以若網友在看完此聲明之後,近期或將來發現此帳號不再上線,請幫我討回公道,謝謝。

本文原刊登於 The Sky of Gene

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Gene Ng_96
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來自馬來西亞,畢業於台灣國立清華大學生命科學系學士暨碩士班,以及美國加州大學戴維斯分校(University of California at Davis)遺傳學博士班,從事果蠅演化遺傳學研究。曾於台灣中央研究院生物多樣性研究中心擔任博士後研究員,現任教於國立清華大學分子與細胞生物學研究所,從事鳥類的演化遺傳學、基因體學及演化發育生物學研究。過去曾長期擔任中文科學新聞網站「科景」(Sciscape.org)總編輯,現任台大科教中心CASE特約寫手Readmoo部落格【GENE思書軒】關鍵評論網專欄作家;個人部落格:The Sky of Gene;臉書粉絲頁:GENE思書齋