彰化「萬人血清」又有麻煩！「人體研究」必經的 IRB 審查是什麼，很重要嗎？

本文由 紐崔萊 委託，泛科學企劃執行。 

營養品的吸收率如何？

藥物和營養補充品，似乎每天都在我們的生活中扮演著越來越重要的角色。但你有沒有想過，這些關鍵分子，可能無法全部被人體吸收？那該怎麼辦呢？答案或許就在於吸收率！讓我們一起來揭開這個謎團吧！

當我們吞下一顆膠囊時，這個小小的丸子就開始了一場奇妙的旅程。從口進入消化道，與胃液混合，然後被推送到小腸，最後透過腸道被吸收進入血液。這個過程看似簡單，但其實充滿了挑戰。

首先，我們要面對的挑戰是藥物的溶解度。有些成分很難在水中溶解，這意味著它們在進入人體後可能無法被有效吸收。特別是對於脂溶性成分，它們需要透過油脂的介入才能被吸收，而這個過程相對複雜，吸收率也較低。

你有聽過「藥物遞送系統」嗎？

為了解決這個問題，科學家們開發了許多藥物遞送系統，其中最引人注目的就是自乳化藥物遞送系統（Self-Emulsifying Drug Delivery Systems，簡稱 SEDDS），也被稱作吸收提升科技。這項科技的核心概念是利用遞送系統中的油脂、界面活性劑和輔助界面活性劑，讓藥物與營養補充品一進到腸道，就形成微細的乳糜微粒，從而提高藥物的吸收率。

還有一點，這些經過 SEDDS 科技處理過的脂溶性藥物，在腸道中形成乳糜微粒之後，會經由腸道的淋巴系統吸收，因此可以繞過肝臟的首渡效應，減少損耗，同時保留了更多的藥物活性。這使得原本難以吸收的藥物，如用於愛滋病或新冠病毒療程的抗反轉錄病毒藥利托那韋（Ritonavir），以及緩解心絞痛的硝苯地平（Nifedipine），能夠更有效地發揮作用。

除了在藥物治療中的應用，SEDDS 科技還廣泛運用於營養補充品領域。許多脂溶性營養素，如維生素 A、D、E、K 和魚油中的 EPA、DHA，都可以通過 SEDDS 科技提高其吸收效率，從而更好地滿足人體的營養需求。

隨著科技的進步，藥品能打破過往的限制，發揮更大的療效，也就相當於有更高的 CP 值。SEDDS 科技的出現，便是增加藥物和營養補充品吸收率的解決方案之一。未來，隨著科學科技的不斷進步，相信會有更多藥物遞送系統 DDS（Drug Delivery System）問世，為人類健康帶來更多的好處。

「關於《科學》…控訴我的前同事 Sylvain Lesné 博士可能篡改影像，我不予置評，畢竟後者正在接受明尼蘇達大學的正式調查。然而，文中的科學陳述我有意見，因為針對我的學理描述並不正確。」^[1] 2022 年 7 月 21 日，知名期刊《科學》的新聞專題，指出影響深遠的 2006 年阿茲海默症論文造假，向全球醫療圈投下震撼彈。^[2] 隔天當事人之一，明尼蘇達大學的 Karen Hsiao Ashe 教授親上火線，在阿茲海默症新聞論壇 Alzforum 上，發出嚴正聲明，同時引發學界熱烈討論。^[1]

《科學》期刊報導，去年 8 月，二名希望 Cassava Sciences 製藥公司股票下跌，以從中獲利的投資人，^[註] 透過律師聘雇時年 37 歲的范德比大學神經科學家 Matthew Schrag 。他們付了美金 1 萬 8 千元，要求調查該公司的阿茲海默症實驗藥物 Simufilam 。執行任務的過程中， Schrag 發現一篇 2006 年刊登於《自然》期刊的論文，十分可疑。^[2] 該研究的第一作者是 Sylvain Lesné ，而 Karen Hsiao Ashe 則是通訊作者。^[3]

Karen H. Ashe 教授是中國裔美國人，本姓蕭，但冠上第二任丈夫的姓氏 Ashe 。^[4] 母親為生化學家袁昭穎（Joyce C.Y. Yuan），曾任諾貝爾得主 Alexander Todd 實驗室的訪問學者；^[5] 父親則是明尼蘇達大學航太工程榮譽教授蕭之㑺（Chih Chun Hsiao），於兩次國共內戰之間移民美國，後來曾受邀赴共產中國教書，並致力於中美交流。^{[4, 6, 7]} 不枉其家學淵源， Ashe 教授 3 歲立志當科學家， 17 歲跳級進入哈佛大學二年級就讀， 27 歲時不僅已經唸完哈佛大學醫學系，還取得麻省理工的博士學位。她曾追隨諾貝爾得主 Stanley Prusiner 教授進行腦部研究；後來在自己領導的團隊中，和法國科學家 Sylvain Lesné 合作阿茲海默症相關主題，^[4] 還因此獲得重要獎項。^[2] 2012 年明尼蘇達的世紀老報《明星論壇》，在專訪中更描述她多才多藝，且具有謙遜的中國傳統美德。^[4]

在 2006 年《自然》期刊關鍵性的論文中， Lesné 和 Ashe 表示注射到腦袋裡的 Aβ*56 ，會令年輕小鼠失智，並認為此發現將有助未來的阿茲海默症研究。^{[2, 3]} Aβ*56 唸作「 amyloid beta star 56 」，是一種 β 澱粉類蛋白（amyloid beta，縮寫成Aβ）。^[2]如何減少 Aβ 的累積，至今仍是阿茲海默症研究的方向之一；^{[2, 8, 9]} 而 Cassava Sciences 的 Simufilam ，則是以預防 Aβ 與特定受器結合，來達此效果。^{[10, 11]}

這次新聞事件的吹哨者 Matthew Schrag ，此前就曾公開批評美國食品藥管理局，不該核准另一款抗 Aβ 藥物；而他自己的研究也與 Cassava Sciences 的主張相悖，認定 Simufilam 對受試者有弊無利。當 Schrag 開始懷疑 Lesné 不只是在 2006 年《自然》刊載的影像上動手腳，《科學》期刊請來 George Perry 和 John Forsayeth 等頂尖專家協助鑑定。他們均認同 Schrag 的看法，也就是對 Lesné 發表於超過 70 篇論文中的上百張影像存疑。^[2]

這把燒毀阿茲海默症重要研究根基的熊熊烈火，一發不可收拾，向四面八方蔓延開來。美國國家衛生研究院、《自然》、《神經科學期刊》、《PLOS ONE》，以及與《科學》同屬美國科學促進會的《科學信號》等單位，通通重新審視 Lesné 參與的論文，而且其中部份已遭撤回。 Schrag 批評這些錯誤資訊，不單浪費國家衛生研究院為數可觀的贊助經費，還被引用數千次，「因此誤導了整個學界。」另外，他也揪出 34 篇由其他作者撰寫，跟 Cassava Sciences 直接相關的問題論文，並上報國家衛生研究院。^[2] 因此，那斯達克股票交易所警告投資人， Cassava Sciences （股票代號： SAVA ）的情況岌岌可危。如果未來美國食品藥物管理局不批准 Simufilam ，其股價或許會慘跌至個位數字。^[12]

儘管事件主要聚焦在 Lesné 上，就學術倫理來說，身為 2006 年那篇論文的通訊作者， Ashe 教授也得為研究品質負責。^[13-15]面對「誤導整個學界」的指控，她在 Alzforum 上以自己過去發表的研究，說明 Aβ 分為第一型與第二型。當年害小鼠失智的 Aβ*56 ，屬於第一型；而第二型則是在類澱粉蛋白斑塊（amyloid plaques）中找到的。「後者是藥物研發者屢戰屢敗的目標。」Ashe 教授寫道：「從來就沒有臨床試驗針對第一型，但那才是我在研究中點出的失智關聯。」^[1]

在 Ashe 教授的辯駁下方，有幾名學者留言強調學界不該以偏概全，為了一則新聞報導，抹滅相關研究的重要性。^[1] 此外，目前仍在進行中的 Simufilam 臨床試驗，也與 Aβ*56 無關。他們當初挑選受試者的條件，包含某種蛋白質跟 Aβ42 的比例（CSF tau/Aβ42 ratio ≥ 0.28）；^[16] 所發表的論文，也是在分析是否能抑制 Aβ42 的負面影響。^[10]

然而，就因為阿茲海默症的藥物臨床試驗，都不是和 Aβ*56 直接相關，^{[11, 16]} Ashe 教授便責無旁貸了嗎？美國軍醫學校的 David Brody 博士在 Alzforum 的討論串中提到，他的團隊以前試圖重複 Aβ *56 的研究，花了約一整年的時間，卻徒勞無功。^[11] 《科學》也提及不少實驗室，遇到一樣的情形。^[2] 這些想要以經典為基石向前邁進的人，都被謊言所羈絆，而使得醫學的進展停滯不前。失敗的研究當然不太有論文發表，^[2] 更甭論人體臨床試驗。害大家耗費精力走冤枉路，難道不是對阿茲海默症研究的嚴重傷害？

「你可以靠作弊發表論文，獲取學位，贏得補助」， Schrag 對《科學》的記者說：「但你不能用欺騙來治癒疾病」。^[2] 諷刺的是，十年前《明星論壇》也記錄了 Ashe 教授類似的談話。她當時鼓勵人們要勇於挑戰她，因為錯誤的理論「不會迎來解藥」。^[4]

備註

根據美國第一證券的解釋，「賣空」（short selling）的投資人會將非己有的股票售出，計劃未來以較低的股價買回。^[17] （筆者完全沒聽懂為何這樣能獲利，還請會玩股票的讀者不吝指教，謝謝。）

參考資料

1. Sylvain Lesné, Who Found Aβ*56, Accused of Image Manipulation (Alzforum, 2022)
2. Charles Piller. (2022) ‘Blots On A Field?’ Science, 377, 6604.
3. Lesné, S., Koh, M., Kotilinek, L. et al. (2006) ‘A specific amyloid-β protein assembly in the brain impairs memory’. Nature, 440, pp. 352–357.
4. Dr. Karen Ashe: Stalking Alzheimer’s (Star Tribune, 2012)
5. MCFGS ADVISORS (明州中国友好花园协会，accessed on 26 JUL 2022)
6. CC Hsiao Memorial (The University of Minnesota Digital Conservancy, 2009)
7. Changsha Garden History (明州中国友好花园协会，accessed on 26 JUL 2022)
8. Multiple Dose Study of Aducanumab (BIIB037) (Recombinant, Fully Human Anti-Aβ IgG1 mAb) in Participants With Prodromal or Mild Alzheimer’s Disease (PRIME) (ClinicalTrials.gov, 2020)
9. An Extension Study of V203-AD Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Immunogenicity, and Efficacy of UB-311 (ClinicalTrials.gov, 2021)
10. Wang HY, Bakshi K, Frankfurt M, et al. (2012) ‘Reducing Amyloid-Related Alzheimer’s Disease Pathogenesis by a Small Molecule Targeting Filamin A’. Journal of Neuroscience, 32, 29, pp. 9773-9784.
11. Simufilam (Alzforum, 2022)
12. 7 Meme Stocks Trading at a Massive Discount Right Now (Nasdaq, 2022)
13. 想一想：共同作者是誰（臺灣學術倫理教育資源中心，accessed on 26 JUL 2022）
14. 科技部對研究人員學術倫理規範（科技部，2017）
15. Corresponding author defined (Springer, 2020)
16. Simufilam (PTI-125), 100 mg, for Mild-to-moderate Alzheimer’s Disease Patients (ClinicalTrials.gov, 2021)
17. 投資辭彙（FirstTrade，accessed on 28 JUL 2022）

• 甘偵蓉／清華大學動力機械工程學系研究學者，前成功大學人類研究倫理審查委員會委員暨執行秘書。

近日臺大公衛團隊與彰化縣衛生局合作的萬人血清抗體檢測計畫，在倫理審查方面引起爭議，關鍵在於雙方的合作關係有待釐清。目前學界常見的合作關係大致分為四種，每種所需遵守的倫審規定有些差異，值得跨團隊合作且需倫理審查者留意。

任何人體的採檢計畫只要涉及研究，就必須符合我國人體研究法第 4 條所定義的「人體研究」，該法條指的是從事取得、調查、分析、運用人體檢體或個人的生物行為、生理、心理、遺傳、醫學等有關資訊的研究。

依據該法第 5 條，這類研究都要申請研究倫理審查，除非符合該條但書，可向倫理審查委員會（Institutional Review Board/Research Ethics Committee, IRB/REC，以下簡稱倫審會）申請核發免審證明，或免送倫審會逕自執行。

此次臺大公衛團隊與彰化縣衛生局合作的萬人血清抗體檢測計畫，在倫理審查方面的爭議，可分為四種可能的狀況加以釐清：

1. 研究計畫以雙方名義提出，計畫書上明列臺大與彰化縣衛生局分別是計畫主持人與共同主持人，雙方原則上共享所有研究資源及成果。
2. 研究計畫以臺大名義提出，但彰化縣衛生局是研究團隊成員，雙方原則上共享所有研究資源及成果。
3. 臺大與彰化縣衛生局各自提出研究，各自執行與負責，但彰化縣衛生局會將所蒐集的受試者檢測結果，以去個人識別化方式提供臺大分析。
4. 由臺大提出研究，內容敘明彰化縣衛生局將執行法定職務得到的採檢資料，去個人識別化後提供臺大分析。

以上四種合作方式，除了第一種外，其餘三種必須依照計畫書或執行方式綜合判斷才能確認合作方式，甚至只能靠研究團隊誠實告知。

倫理審查爭議中四種可能狀況：第一、二種可能關係

此兩種合作關係下的臺大與彰化縣衛生局都屬研究團隊，給採檢者簽署的同意書是屬於研究而非公務用，內容需包含血液採檢到資料分析等。

而兩種關係的差異在於，若是第一種，雙方都需申請倫理審查。但彰化縣政府並沒有設立倫審會，根據人體法第 5 條第 2 項及第 9、10 條規定，雙方可統一委託臺大倫審會審查。而在第二種關係下，只有臺大需提倫審，但需擔保彰化縣衛生局的研究團隊也會遵守規定。

另外，採檢計畫若在此兩種關係下，倫審會不太可能採取「免審查」處理，因為議題敏感，研究對象又是高風險族群，反而會採取最嚴格的「一般審查」處理，亦即書面與會議審兼具。

而此時彰化的採檢工作既然是研究而不是執行公務，就得通過倫審會審查後才能執行，並不能先執行再補審，也不能邊執行邊審，否則研究團隊與受理的倫審會都算違反人體法。

倫理審查爭議中四種可能狀況：第三種可能關係

此關係下的彰化縣衛生局與臺大所需擔保的受試者權益內容不同：彰化需留心受試者被採檢的風險，臺大則因只分析彰化釋出的去識別化資料，需避免研究結果讓彰化地區被汙名化，例如出現社區感染等。

此時既然只有彰化會接觸到受試者，就只有彰化需發放研究同意書，內容得明白告知採檢目的含研究而不只是公務，也得告知採檢結果將在去除個人識別後交給臺大分析，如此才符合個資法第 6、8、9 條有關公務與研究規定、人體法第 14 條知情同意規定。

由於彰化縣衛生局是公務機關，所進行的採檢工作依據傳染病防治法第 7 條可視為執行法定義務，如該機關依據分析結果進一步做公共政策成效評估研究，並不為過。但因為在此關係下的彰化縣衛生局仍算從事人體研究，當然得申請倫審。尤其採檢對象可能包含未成年人等不得免審的易受傷害群體，所以倫審會不能免審處理。

反倒是此關係下的臺大純粹只是分析去識別化資料，執行內容算是符合衛福部公告得免審的「公務機關執行法定義務，自行或委託專業機構進行之公共政策成效評估研究」，因此得向臺大倫審會申請核發免審證明，或免送倫審會而逕自執行。在此狀況下，臺大以研究經費購買檢驗試劑給彰化，可視為雙方的研究合作，經費使用符合研究目的。

倫理審查爭議中四種可能狀況：第四種可能關係

此關係指彰化縣衛生局的採檢工作是依據傳染病防治法第7條執行法定職務，不做研究，只有臺大才做研究，因此就只有臺大必須申請倫審。

此時的臺大如前述第三種關係中的角色，該團隊可向倫審會申請核發免審證明或逕自執行。不過在這種關係下，彰化縣衛生局的採檢便只是純粹的公務行為，完全與臺大的研究工作無關。因此臺大以研究經費採購檢驗試劑給彰化縣衛生局，即是將經費使用於非屬研究的項目。

所以臺大如堅稱與彰化縣衛生局屬於這種合作關係，雖無倫審問題，但得面臨研究經費使用不當，可能有偽造文書及詐欺之嫌。

由檢測計畫的屬性再談到倫理審查

像新冠肺炎這類防疫研究多有時效性，無法如一般研究在事前充分規畫，執行過程需滾動式修正。而這類研究也多屬於人體研究法管制下的計畫，原則上必須通過倫審才能執行，這也意味著研究團隊得將倫審時間列入時效的考慮。

目前倫審在臺灣或許有過度規避風險（risk aversion）的問題，尤其是受試者需承受的風險越高、議題越敏感、執行方式越彈性的研究，倫審會常花費以月計的時間才通過審查，也是極為常見的事，倫審會因此常被研究人員視為畏途。不過任何研究若是以犧牲受試者的權益及違反研究倫理為代價，那再怎麼重要的研究都頓失價值，不只違法，未來投稿期刊也會被拒。

此次爭議事件，臺大與彰化縣衛生局若能事前將雙方的合作關係釐清，並據此申請倫審即無爭議；而負責審查的倫審會及政府主管機關，若事前也能規劃如何協助這類具時效性的研究，那麼願意投入的研究團隊，或許會更主動而非規避倫審。畢竟沒有人希望辛苦獲得的成果被冠上不倫理之名，也沒有倫審會希望被指控延宕研究執行。科學研究與倫審應該相輔相成，而不該站在對立的兩端。

• 感謝宜蘭大學蔡孟利教授、中國醫藥大學黃漢忠助理教授暨中區區域性審查委員會執行秘書給予寶貴修正建議。

延伸閱讀

甘偵蓉，〈從任務偏離到關鍵任務：新冠肺炎期間的研究倫理考量〉，《科技報導》第460期，2020年。

〈本文選自《科學月刊》2020 年 10 月號〉

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