論文騙局：故弄玄虛的用字，就算內容都是假的一樣可以發表？——《集體錯覺》

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

近期科技界最熱烈討論的新聞，應該就屬韓國有研究單位宣布找到了新的室溫常壓超導體 LK-99 ，聽說可以在一般的高中大學實驗室中完成。這讓我不禁好奇它的製作原理，但，大部分的朋友應該跟我一樣都不是專業材料工程人員，看不懂論文怎麼辦呢？除了等泛科學出影片，別忘了我們有 AI 呀！今天我要來分享一套專門訓練來閱讀論文的 AI —— SciSpace Copilot。

今天的影片簡單的跟大家分享了基於 GPT 技術且針對閱讀學術文章進行特別優化的 AI —— SciSpace ，我只要遇到研究型文章都會特別開這個工具起來使用，其他的大語言模型都無法做到如此細緻。我覺得生成式人工智慧的未來就會到處是這種基於某種目的，比如讀論文，使用某個大模型進行微調 Fine-Tuning 之後的小模型，將會協助我們解決各種問題。

是說現在的研究生做研究的工具真是越來越多，你會想要把這支影片分享給你的指導老師看嗎？
歡迎你把使用的經驗與想法在影片下方留言與我分享！

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有些時候，沉默就是背叛。
——馬丁．路德．金（Martin Luther King Jr.）

「幫臉蛋打分數」實驗

想像一下，你是二○○○年代末的荷蘭大學生，有一天在上課的路上穿過社會科學院，看到一張召募受試者的海報，名字叫〈看見美麗〉，是一群社會心理學家在研究人類如何認知臉蛋的吸引力。平常就愛翻時尚雜誌的你，覺得自己實在不去不行，而且該實驗還在法國與義大利同步進行，實在太酷了，所以你立刻報了名。

幾天之後，研究團隊請你填一份健康調查，例如有沒有幽閉恐懼症之類，並安排實驗時間；實驗似乎非常簡單：一邊接受腦部掃描，一邊幫一大堆女生臉蛋的照片打分數。「這根本只是花一個小時滑社交軟體 Tinder 嘛。」你想著，這樣就能為科學做出貢獻，實在太好了。

實驗當天，一名穿著白袍的助手帶你進入房間，房裡有一張小小的床。床的旁邊是一個巨大的白色塑膠甜甜圈，洞的大小剛好可以塞進那張床。「這叫作功能性磁振造影，」助手表示，她請你躺在床上，遞給你兩個控制器，每個控制器上各有四個按鈕，上面分別寫著 1 到 8。

「接下來我們會放出許多照片，請你告訴我們每張照片有多吸引人，」她指著控制器上的按鈕，「毫無吸引力就打 1 分，非常吸引人就打 8 分；每張照片有三到五秒的時間回答。」她說完之後給你戴上耳機，在你頭上敲了幾下把耳機固定。你看了一下那個塑膠甜甜圈，裡面好像有個小螢幕。

「感覺如何？」耳機傳來助手的聲音。

「OK 啦，」你說，雖然你其實有點緊張，而且有點冷。

助手請你盡量保持安靜，然後整張床緩緩滑入了那個白色甜甜圈。

一分鐘後，甜甜圈裡的小螢幕亮了起來，出現一張女生的臉蛋照片，畫著濃妝面帶微笑，頭髮看起來油膩膩的；照片消失之後，你給照片打了六分，幾秒鐘後數字「8」亮了起來，旁邊寫著「＋2」。看來「米蘭和巴黎的女性受試者」對這張臉的評價，平均比你高兩分。

「喔？」你皺起眉頭，「這樣啊？是我漏看什麼嗎？」

螢幕上出現第二張功能性磁振造影照片，你努力無視磁振造影機器的嗡嗡聲，繼續打分數。在那之後，照片一張又一張出現，就這樣經過了五十分鐘。

實驗完成之後你來到休息室，另一個助理突然走了進來，說要拜託你在沒有磁振造影機的情況下，把每張照片再打一次分數；他把你帶到另一個房間，確認你覺得舒服之後，以不同的順序給你看之前那些照片。

不過這次，那些「歐洲受試者給出的平均分數」消失了，而且沒有時間限制，每張照片你愛看多久就看多久。結束之後助手問你感覺如何，並感謝你的參與，你也很高興對科學做出貢獻。

大腦認為錯的意見

不過你做出貢獻的方式，其實跟你想的不太一樣。實驗結束之後你才知道，其實整個設定都是騙你的，這個實驗的真正目的，是研究你對臉蛋的評價會如何因為其他人的評價而改變。

實驗根本就沒有「歐洲各地同步進行」，那些「其他國家」或者什麼「米蘭和巴黎受試者的平均評分」全都是事先寫好規則的極端值，只是刻意為了跟你唱反調而已。但有趣的是，這個虛構設定的實驗，卻告訴了我們很多真實的事情。

功能性磁振造影的掃描結果顯示，當我們發現自己偏離了主流意見，大腦就會在神經層次上，產生一種跟事與願違時相同的反應。

當事情的走向出乎預期，我們通常會認為是自己搞錯，這時大腦會把錯誤記錄下來，讓我們下一次不要再犯。這種機制在我們學習開車跟滑雪的時候很有用，卻會在社會之中造成麻煩：大腦會把與眾不同的意見當成錯誤的意見，讓我們下意識服從群體的共識。

因此，當我們重新幫同一疊照片評分，我們給出的分數就變得跟「歐洲各地的平均分數」更近，請注意這個設定的真正意義。這些「歐洲各地的受試者」並不是我們的內團體，「巴黎跟米蘭的女性受試者」遠在天邊，我們根本就不認識，即使意見不同也不用擔心被他們排擠，可是我們還是被影響了。

這表示即使「其他人」不在現場、不知道打哪來的、甚至根本就不存在，他們的意見還是能夠讓我們服從。

這個實驗告訴我們，即使眼前是一群自己未必重視的群體，即使「主流意見」可能只是我們的錯覺，我們也會在意自己是否偏離。在社交場合，我們的大腦不會仔細檢查眼前的表象是否為真，只會照著本能做事。這種情況我稱之為「共識陷阱」（consensus trap）。

它會創造出另一種集體錯覺：不是奠基於謊言，而是奠基於沉默，讓我們為了保持沉默，最後搞到彼此誤解。這種沉默的共識很可怕，它讓我們搞不清楚自己做錯了什麼，畢竟我們既沒有盲從他人，也沒有假意迎合，只是保持沉默而已。

——本文摘自《集體錯覺：真相，不一定跟多數人站在同一邊！》，2022 年 12 月，平安文化出版，未經同意請勿轉載。