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賀建奎現身第二屆國際人類基因組編輯峰會,他回答了哪些問題?

PanSci_96
・2018/11/28 ・2807字 ・閱讀時間約 5 分鐘 ・SR值 565 ・九年級

暨之前引發軒然大波的新聞發表後,賀建奎今日 (2018/11/28) 出席了在香港大學舉辦的第二屆國際人類基因組編輯峰會。主辦方在演講前聲明對於賀的發表事情並不知情,而他提交給會議的簡報檔中也沒有提到關於雙胞胎的資訊。但是基於言論自由以及各方考量,他們最終決定讓賀如期上台發表,並且給予了他獨立的發表和提問環節。

峰會官網直播截圖。

前期實驗在動物身上修改 CCR5 蛋白

在發表前,賀首先向自己任教的南方科技大學致謝,但他表示校方對其研究內容事先並不知情。而研究資料已投稿期刊,等待審查。賀所發表的部分橫跨了動物實驗,而後到人類胚胎,首先使用了老鼠、猴子,最後則是如今舉世聞名的雙胞胎。

賀建奎表示,HIV 病毒造成了嚴重的問題,尤其在南非地區感染率極高,嬰兒在出生後的幾個月感染機會高,往後也會有歧視等問題,這是他想要解決的部分。賀所採用的作法是使用 CRISPR/Cas9 技術去修改人類胚胎的 CCR5 (C-C chemokine receptor type 5) 蛋白,以避免其感染 HIV 病毒。

  • 註:有另一類型的 HIV 病毒,是利用輔助受體 CXCR4 來感染 T 細胞,換言之,即便編輯了 CCR5 基因,嬰兒仍可能被感染。

研究首先以老鼠進行實驗,編輯十分有效,被破壞 CCR5 基因的小鼠到了第三代時,其心、肝、肺、胃等部位的組織切片與行為都與一般未經編輯的小鼠沒有差別,並沒有出現健康問題。其後,賀的團隊利用了猴子進行實驗。

  • 脫靶效應 (off-target):CRISPR 為相對新穎的技術,使用時有機率會意外修改到其他基因,而這類基因突變的影響可大可小、難以預測。
團隊曾經在老鼠身上進行 CRISPR 實驗。圖/pixnio

基因編輯雙胞胎,似乎有點兒小差錯

賀建奎的團隊利用了 HIV/AIDS 的自助團體尋找自願受試者,而後共有 8 對伴侶報名,1 對中途退出。參與研究的 7 對伴侶都是父親為 HIV 陽性、母親為 HIV 陰性(未感染)。根據現場的問答,賀表示共有 30 個受精卵細胞成長到胚胎階段,其中 70% 經過編輯。

現在已經平安出生的雙胞胎是露露和娜娜,她們的母親是首先懷孕的。

  • 註:另有一對目前正處於化學性懷孕階段 (chemical pregnancy),意即早期受孕但未確定著床成功。

為了要確認整個成效,研究團隊在整個過程中進行了各種檢測(對真的是測了又測、測了還測),讓我們看看他們究竟測了些啥:

基因編輯嬰兒實驗流程圖。(點圖放大)來源/賀建奎演說ppt

當露露和娜娜的受精卵經過修改、發育成囊胚 (blastocyst) 時, 團隊取 3-5 個細胞出來定序,這是 PGD(Preimplantation genetic diagnosis,胚胎著床前基因診斷)。而後將囊胚植入母親子宮,懷孕期間持續以胎兒的游離 DNA 檢測。等到小孩出生後,再取臍帶血、胎盤等組織進行基因檢測。

PGD 的測序結果。來源/賀建奎演說ppt

PGD 檢測結果顯示,露露兩條 DNA 的 CCR5 基因皆有被編輯,其中一條多了一個鹼基對,另一條少了四個鹼基對,成功使兩套基因都無法製造出 CCR5 蛋白。但娜娜就不一樣了,其中一條少了十五個鹼基對,會製造出結構較不穩定的 CCR5 蛋白(只是病毒較難結合上去),另一條沒有編輯成功,還是原本的序列,也就是說,娜娜仍然可以製造功能完全正常的 CCR5 蛋白,不能免疫於 HIV 病毒。

編按:此段為 11/29 新增

雖然露露的兩套基因都編輯成功,但露露似乎出現了脫靶造成的突變狀況,團隊判斷突變的位置是非編碼 DNA,附近也無轉錄因子,因此「可能」不會造成重大的影響。賀建奎宣稱父母充分了解兩個胚胎的狀況後,仍然同意懷下露露和娜娜。

  • 註解(11/29新增):兩個胚胎皆在植入母體前就已知曉各有問題,尤其是娜娜不僅未達成實驗目的,還要承擔基因編輯的風險。賀建奎可以選擇中止實驗,但他仍然繼續實驗讓他們出生在世界上,動機令人費解。
PGD結果發現露露有一處基因編輯脫靶造成的突變。來源/賀建奎演說ppt

不過,在出生後的定序,賀建奎則表示並沒有出現任何問題。

  • 註解:這個薛丁格般的脫靶是怎麼回事?其實,這的確有可能發生,畢竟 PGD 檢測的階段樣本數較少,有誤測的可能。但在沒有確切看到論文之前,我們無法妄下定論。

賀建奎說,團隊在未來 18 年,都會持續進行追蹤,直到雙胞胎成年。

發表結束後,眾多疑問仍未平息

針對實驗本身,賀建奎選擇修改 CCR5 基因,然而科學界對於 CCR5 的功能真的充分了解嗎?破壞它既有的功能,會不會造成其他問題,譬如說更容易得到流感?而且實驗的受試者為父親帶原 HIV 病毒,母親沒有帶原,原本人工授精的流程中就已經進行精子洗滌,可以安全生出未感染病毒的嬰兒,那麼修改胚胎基因實在是非必要而多餘的舉動,此實驗的正當性令人質疑。

對此,賀建奎再次強調愛滋病的問題,表示他實驗的目的並不只針對本案而已,而是為了全球數百萬個有感染風險的孩童。然而針對修改 CCR5 基因本身引發的風險則沒有做正面回覆。

另外,也有許多關於研究倫理的問題。會場多次有人提出質疑,認為賀的研究並未通過適當的倫理審查。在問答中,賀亦並未明確回應研究內容經歷哪些單位的倫理審核。

  • 註解:他只說實驗前跟很多人討論過內容,這實在難以被判定為經歷完善的討論審查。
這次的研究引發了許多研究倫理爭議。圖/ImageCreator

而針對事前告知方面的質疑,賀則表示研究共經過兩輪的告知:首先,團隊成員先與自願者會談了兩個小時,而在一個月後,自願者到達深圳,並由賀建奎與另外兩名觀察員與他們會談了 1 個多小時。他宣稱自願者都是高知識份子,非常理解這個研究的可能發展和風險。在第二次會談時,賀進行了知情同意 (Informed Consent)。但他的團隊是否有受過相關訓練呢?對此,他僅說自己在起草同意書前有讀過指導方針。

最後,大家都很想知道更多關於這對雙胞胎及其父母的資訊。賀建奎說中國的法律禁止揭露愛滋病帶原者的資訊,其他研究資料現已公開。他表示並不想干涉孩子的未來,他尊重兩個孩子。最後,他回答主持人的提問,說如果是自己的孩子,他也會願意進行同樣的嘗試。

目前階段,賀建奎實際研究資料尚未正式發表,而他對於會議上許多疑問亦含糊以對。第二屆國際人類基因組編輯峰會的主辦方在賀演講之前即表明,對相關事件於明日大會將有正式聲明發表。

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什麼是「骨髓纖維化」?為什麼它會讓患者失去造血功能?

careonline_96
・2021/10/21 ・2074字 ・閱讀時間約 4 分鐘
讓人失去造血功能的骨髓纖維化,血液專科醫師圖文解析

一名六十多歲的女性患者平日生活忙碌,最近幾個月經常感到疲倦,精神不太好、容易忘東忘西,此外,體重還驟降好幾公斤。

「大多數女性患者剛變瘦時,可能會感到開心,但變瘦一段時間後,就會漸漸感到不對勁。」

大林慈濟醫院血液腫瘤科李思錦醫師說明,因腹部不適、吃不太下,該患者便到腸胃科就診。檢查發現脾臟變大,是一般人的好幾倍大,且貧血很嚴重,故轉診到血液腫瘤科。

「骨髓纖維化患者大多會因為貧血、腹部不適、體重減輕而先到相關科別就診,最後才輾轉來到血液腫瘤科。」李思錦醫師指出,「該患者後續接受骨髓檢查,評估屬於中度風險病人,開始接受口服藥物治療。大約兩週後,她就覺得腹部不適得到改善,開始吃得下東西。隨著營養狀況改善,精神、體力逐漸恢復,體重也慢慢回升。」

讓患者失去造血功能的骨髓纖維化

骨髓纖維化較常出現在中老年人,但各年齡層皆可能罹病,且男女比例差不多。李思錦醫師表示,骨髓纖維化是因為基因突變,使造血細胞異常增生,這些額外增加的細胞會產生細胞激素,使患者出現不適症狀。

另外,這些細胞激素會讓正常骨髓中的間質細胞纖維化,原本可容納造血細胞的空間,漸漸充滿纖維組織,而沒有足夠的空間造血。因為人體還是需要造血,所以會依賴髓外造血,由肝臟、脾臟等器官執行造血功能,因而導致肝臟、脾臟腫大。

什麼是骨髓纖維化?

正常脾臟重量約幾百公克,正常時通常無法摸到,李思錦醫師解釋,骨髓纖維化患者的脾臟變大,可能重達 1、2 公斤,甚至延伸到骨盆腔。異常腫大的脾臟會對其他器官造成壓迫,而導致不適,故患者常因為脾臟腫大而就診。

脾臟腫大會讓患者感到腹脹、肚子痛、吃不下、容易有飽足感,體重便會漸漸下降。李思錦醫師說明,骨髓纖維化症狀與造血功能失調有關,由於攜帶氧氣的血紅素不足,可能讓人體力變差、常感到疲累、注意力不集中;白血球低下,讓患者較常感染、發燒。另外,還可能出現搔癢、夜間盜汗、骨頭疼痛等症狀。

由於上述症狀較無特異性,也常被誤認為是老化現象,所以容易延誤就醫。李思錦醫師提醒,如果有這些症狀,應盡速就醫,安排進一步血液、骨髓檢查,才能盡早診斷,把握治療時機。

骨髓纖維化常見症狀

骨髓纖維化的治療選項

骨髓纖維化的根本治療,需要做骨髓移植,但對年紀較大的患者而言,骨髓移植的風險較高。李思錦醫師解釋,無法接受骨髓移植的患者會採取緩解治療,如患者的白血球功能較差、容易感染,可能會給予白血球生長激素;若是紅血球不夠,可以輸血或給予促進紅血球生成的藥物;若是血小板不足,可輸血小板,或使用促進血小板增生的藥物。

骨髓纖維化的治療

骨髓纖維化是基因造成的問題,目前已可使用口服藥物來治療,李思錦醫師說明,口服藥物可用於中度、高度風險的骨髓纖維化病人,來改善症狀。

「口服藥物有機會讓脾臟變小,患者比較不會那麼不舒服,吃得下東西,體力會比較好,生活品質也可以改善。」李思錦醫師表示,由於基因突變的累積,骨髓纖維化患者大約有 10% 會發生急性血癌,一定要按時回診追蹤。

貼心小提醒

骨髓纖維化會讓患者骨髓漸漸失去造血功能,從而導致多種症狀,李思錦醫師提醒,若出現骨髓纖維化十大症狀,包括疲勞、腹部不適、易有飽足感、體重下降、活動力不佳、注意力不集中、搔癢、骨頭疼痛、發燒、夜間盜汗,請盡快就醫。患者可使用「骨髓纖維化自我檢測量表(MPN10 量表)」來對十大症狀的嚴重度評分,從沒有症狀的零分到很嚴重的十分,以數字量化嚴重程度,有助醫師評估病況及治療成效。

骨髓移植有機會治癒骨髓纖維化,狀況許可時患者可接受骨髓移植。不適合接受骨髓移植的患者能夠接受緩解治療、藥物治療以改善症狀,提升生活品質。李思錦醫師叮嚀,骨髓纖維化可能演變成急性血癌,呼籲患者務必定期追蹤!

以上衛教資訊由台灣諾華協助刊登。TW2110021078

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