重新擁抱安全感：近年成人依戀的研究趨勢

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

理解期望值，有助於分析賭場裡的大部分賭局，以及美國中西部和英國的嘉年華會中，常有人玩、但一般人比較不熟悉的賭法：骰子擲好運（chuck-a-luck）。

招攬人來玩「骰子擲好運」的說詞極具說服力：你從 1 到 6 挑一個號碼，莊家一次擲三顆骰子，如果三個骰子都擲出你挑的號碼，莊家付你 3 美元。要是三個骰子裡出現兩個你挑的號碼，莊家付你 2 美元。

假如三個骰子裡只出現一個你挑的號碼，莊家付你 1 美元。如果你挑的號碼一個也沒有出現，那你要付莊家 1 美元。賽局用三個不同的骰子，你有三次機會贏，而且，有時候你還不只贏 1 美元，最多也不過輸 1 美元。

我們可以套用名主持人瓊安．李維絲（Joan Rivers）的名言（按：她的名言是：「我們能聊一聊嗎？」），問一句：「我們能算一算嗎？」（如果你寧願不算，可以跳過這一節。）不管你選哪個號碼，贏的機率顯然都一樣。不過，為了讓計算更明確易懂，假設你永遠都選 4。骰子是獨立的，三個骰子都出現 4 點的機率是 1/6×1/6×1/6＝1/216，你約有 1/216 的機率會贏得 3 美元。

僅有兩個骰子出現 4 點的機率，會難算一點。但你可以使用第 1 章提到的二項機率分布，我會在這裡再導一遍。三個骰子中出現兩個 4，有三種彼此互斥的情況：X44、4X4 或 44X，其中 X 代表任何非 4 的點數。而第一種的機率是 5/6×1/6×1/6＝5/216，第二種和第三種的結果也是這樣。三者相加，可得出三個骰子裡出現兩個 4 點的機率為 15/216，你有這樣的機率會贏得 2 美元。

同樣的，要算出三個骰子裡只出現一個 4 點的機率，也是要將事件分解成三種互斥的情況。得出 4XX 的機率為 1/6×5/6×5/6＝25/216，得到 X4X 和 XX4 的機率亦同，三者相加，得出 75/216。這是三個骰子裡僅出現一個 4 點的機率，因此也是你贏得 1 美元的機率。

要計算擲三個骰子都沒有出現 4 點的機率，我們只要算出剩下的機率是多少即可。算法是用 1（或是100％）減去（1/216 +15/216 + 75/216），得出的答案是 125/216。所以，平均而言，你每玩 216 次骰子擲好運，就有 125 次要輸 1 美元。

這樣一來，就可以算出你贏的期望值（$3×1/216）+（$2×15/216）+（$1×75/216）+（–$1×125/216）＝$（–17/216）＝–$0.08。平均來說，你每玩一次這個看起來很有吸引力的賭局，大概就要輸掉 8 美分。

尋找愛情，有公式？

面對愛情，有人從感性出發，有人以理性去愛。兩種單獨運作時顯然效果都不太好，但加起來⋯⋯也不是很妙。不過，如果善用兩者，成功的機率可能還是大一些。回想舊愛，憑感性去愛的人很可能悲嘆錯失的良緣，並認為自己以後再也不會這麼愛一個人了。而用比較冷靜的態度去愛的人，很可能會對以下的機率結果感興趣。

在我們的模型中，假設女主角——就叫她香桃吧（按：在希臘神話中，香桃木﹝Myrtle﹞是愛神阿芙蘿黛蒂﹝Aphrodite﹞的代表植物，象徵愛與美）有理由相信，在她的「約會生涯」中，會遇到 N 個可能成為配偶的人。對某些女性來說，N 可能等於 2；對另一些人來說，N 也許是 200。香桃思考的問題是：到了什麼時候我就應該接受X先生，不管在他之後可能有某些追求者比他「更好」？我們也假設她是一次遇見一個人，有能力判斷她遇到的人是否適合她，以及，一旦她拒絕了某個人之後，此人就永遠出局。

為了便於說明，假設香桃到目前為止已經見過 6 位男士，她對這些人的排序如下：3—5—1—6—2—4。這是指，在她約過會的這 6 人中，她對見到的第一人的喜歡程度排第 3 名，對第二人的喜歡程度排第 5 名，最喜歡第三個人，以此類推。如果她見了第七個人，她對此人的喜歡程度超過其他人，但第三人仍穩居寶座，那她的更新排序就會變成 4—6—1—7—3—5—2。每見過一個人，她就更新追求者的相對排序。她在想，到底要用什麼樣的規則擇偶，才能讓她最有機會從預估的 N 位追求者中，選出最好的。

要得出最好的策略，要善用條件機率（我們會在下一章介紹條件機率）和一點微積分，但策略本身講起來很簡單。如果有某個人比過去的對象都好，且讓我們把此人稱為真命天子。如果香桃打算和 N 個人碰面，她大概需要拒絕前面的 37％，之後真命天子出現時（如果有的話），就接受。

舉例來說，假設香桃不是太有魅力，她很可能只會遇見 4 個合格的追求者。我們進一步假設，這 4 個人與她相見的順序，是 24 種可能性中的任何一種（24＝4×3×2×1）。

由於 N＝4，37％ 策略在這個例子中不夠清楚（無法對應到整數），而 37％ 介於 25％ 與 50％ 之間，因此有兩套對應的最佳策略如下：

（A）拒絕第一個對象（4×25％＝1），接受後來最佳的對象。

（B）拒絕前兩名追求者（4×50％＝2），接受後來最好的求愛者。

如果採取A策略，香桃會在 24 種可能性中的 11 種，選到最好的追求者。採取 B 策略的話，會在 24 種可能性中的 10 種裡擇偶成功。

以下列出所有序列，如同前述，1 代表香桃最偏好的追求者，2 代表她的次佳選擇，以此類推。因此，3—2—1—4 代表她先遇見第三選擇，再來遇見第二選擇，第三次遇到最佳選擇，最後則遇到下下之選。序列後面標示的 A 或 B，代表在這些情況下，採取 A 策略或 B 策略能讓她選到真命天子。

1234；1243；1324；1342；1423；1432；2134（A）；2143（A）；2314（A, B）；2341（A, B）；2413（A, B）；2431（A, B）；3124（A）；3142（A）；3214（B）；3241（B）；3412（A, B）；3421；4123（A）；4132（A）；4213（B）；4231（B）；4312（B）；4321

如果香桃很有魅力，預期可以遇見 25 位追求者，那她的策略是要拒絕前 9 位追求者（25 的 37％ 約為 9），接受之後出現的最好對象。我們也可以用類似的表來驗證，但是這個表會變得很龐雜，因此，最好的策略就是接受通用證明。（不用多說，如果要找伴的人是男士而非女士，同樣的分析也成立。）如果 N 的數值很大，那麼，香桃遵循這套 37％ 法則擇偶的成功率也約略是 37％。接下來的部分就比較難了：要如何和真命天子相伴相守。話說回來，這個 37% 法則數學模型也衍生出許多版本，其中加上了更合理的戀愛限制條件。

——本書摘自《數盲、詐騙與偽科學》，2023 年 11 月，大牌出版，未經同意請勿轉載。

「我剛才在想妳的洋裝。」「喜歡嗎？」「我覺得很好。」他說。「怎樣啦？」「但是可以更好。妳知道，也許整團扔在地上。」「你這麼認為？」「還蠻確定的。」他回答：「不過，現在都只是猜測。我需要一些實驗數據。妳懂，做個前後比較。」──李．查德《一觸即發》（Tripwire）^{[1, 2][註1]}

比起女性的穿著，有些男性可能更看重對方的「內在」，急於把包裝丟掉。然而，過往的文獻指出，女性身上那塊布料以及妝容、首飾的顏色，恐怕都帶有重要的社交訊號。^[3]

紅色訊號

紅色，增添男女在異性眼中的魅力。^[註2]看著穿紅衣的男性，女性評價對方的好感度略升。性別對調的雷同情境，男性更是難以抗拒強烈吸引：試圖挪近座位，忍不住提出親密問題，並且比較願意跟她約會，或為她花錢。或許是基於演化，從紅潤的肌膚，推斷一個人的健康狀況、繁衍價值，甚至女性是否排卵或高潮。紅色跟美妝、性感內衣、情人節、紅燈區與性的連結，深植人心。^[3]

20世紀的知名美國設計師Bill Blass曾建議：「遲疑的時候，就穿紅色。」^{[4, 5]}不過，德國波茨坦大學（University of Potsdam）、烏帕塔大學（University of Wuppertal），以及美國佛羅里達州立大學（Florida State University）學者所組成的團隊，並不覺得顏色是單純的時尚選擇。他們想瞭解，女性在情慾高漲的受孕期（fertile phase），也就是排卵日與之前幾天，或是被男性吸引時，是否會傾向穿戴紅色。^[3]

助理的欺世容顏

研究團隊安排了一個雖然帶有欺騙意味，但是研究倫理委員會給過的詭計：首先，請 20 名女學生，無情品評 7 張白人男性照片。從奇醜無比到潘安再世，最高 9 分。依據她們的給分，挑選出顏值優於平均，還有面容堪稱平庸的各 1 張，冒充「研究助理」的長相。^[3]

然後，假裝要進行「智能與感知」研究。事前2天，發送電子郵件給隨機分為 3 組，總共 323 名的女性受試者。其中 2 組的信件，分別夾帶某 1 張「研究助理」的照片。等大家都來了，收到照片的受試者才被告知，該「助理」不克出席，其任務改由別的工作人員執行。^[3]

泛紅的數據統計

當天看似為主要的程序結束後，工作人員以另個研究之名，幫每位受試者拍攝臉部特寫和全身照各1張，並請她們填寫經期、避孕藥、感情狀態等資料。同意拍照者，可以於出席費的5歐元之外，再獲得5歐元的回饋。排除更年期、懷孕、同性戀、不願拍照、沒有完成問卷，以及生理期資訊提供不全的人。最後採用的數據來自 281 名，介於 17 至 46 歲之間的異性戀與雙性戀女性。她們的照片中，正紅、腥紅、粉紅、栗紅、橙、紫等，所有跟紅色沾得上邊的衣著、首飾、化妝，全部都納入統計。^[3]

女性為誰添紅妝？

研究團隊分析受孕期、避孕藥、天氣、年紀、感情狀態，跟男性外貌等 6 項變因，但最後僅有 1 項會促成符合假說的結果。^[3]「因為親愛的朋友，你和我就像那面紅牆。理論上是個好主意，實際上卻不怎麼行得通。」一切正如 Carrie，在《慾望城市》第 3 季第 8 集中所言。^[6]儘管女性在受孕期對交往的渴求，以及用紅色來增加自身魅力的習性，都有文獻背書，^[3]現實終究無比殘酷──「人帥真好，人醜吃草」。

無論生理週期的變化，只有在預期見到美男時，女性才會提高紅色系打扮的用量。此現象又以使用避孕藥，而荷爾蒙濃度穩定的群體最為明顯。這點令研究團隊頗為困惑，推測自然排卵的女性，大概另有展現萬種風情的方法。至於長相平凡和沒有照片的男性，都撩撥不起春心蕩漾，女性就無差別地懶得為他們添紅妝。^[3]

備註

1. 本文引述小說《一觸即發》（Tripwire）時，中文書名採用皇冠文化的版本，但是內容為筆者根據原文的翻譯。^{[1, 2]}
2. 原論文以順性別異性戀的白人為討論對象，^[3]其分析在別的族群，未必成立。

1. Child L. (2008) Tripwire (Jack Reacher 3), p. 359. Random House.
2. 皇冠文化集團「一觸即發」皇冠讀樂網（Accessed on 31 OCT 2023）
3. Agthe M, Niesta Kayser D, Schwarz S, et al. (2023) ‘Antecedents of the red-romance effect: Men’s attractiveness and women’s fertility’. PLOS One, 18(4): e0284035.
4. ‘The 87 Greatest Fashion Quotes of All Time’. (04 FEB 2022) Harper’s Bazaar.
5. ‘Bill Blass’. (18 JUN 2023) Encyclopedia Britannica.
6. ‘Sex and the City: Cock-a-Doodle-Do’. IMDb. (Accessed on 31 OCT 2023)