大米的逆襲：微小RNA操縱了我們的身體嗎？

本文轉載自中央研究院「研之有物」，為「中研院廣告」

• 採訪撰文｜寒波
• 責任編輯｜簡克志
• 美術設計｜蔡宛潔

自閉症研究的新方向

臺灣民眾大概都聽說過「自閉症」這個名詞，自閉症是腦部發育障礙導致的複雜疾病，同時受到先天遺傳以及後天環境因素的影響，具體成因依然是個謎，科學家須對遺傳調控方面有更多了解。中央研究院「研之有物」專訪院內基因體研究中心的莊樹諄研究員，他的團隊結合生物學、資訊學以及統計學方法，發現自閉症的風險基因與 RNA 之間有複雜的交互作用，在自閉症患者與非患者的腦部有很大差異。如果持續研究 RNA 的調控機制，或能開闢新的方向進一步理解自閉症。

遺傳性疾病成因——致病基因

根據衛生福利部 2023 年統計數據，我國自閉症患者超過一萬九千人。自閉症的全稱為「自閉症譜系障礙（autism spectrum disorder，簡稱 ASD）」，常見症狀是溝通、表達、社交上有困難，經常出現反復固定的狹窄行為，目前尚無有效的治療藥物。雖然經典電影《雨人》的主角雷蒙或是韓劇《非常律師禹英禑》的禹英禑都令人印象深刻，不過天才或高智商的自閉症患者只是極少數，而且不同患者的症狀輕重差異很大，故稱之為「譜系」（spectrum）。

理解遺傳性疾病，可利用遺傳學與基因體學的研究方法，比較患者與非患者之間的遺傳差異，便有機會尋獲致病的遺傳成因。過往研究得知，有些遺傳性疾病只取決於單一或少數基因的強力影響，例如亨廷頓舞蹈症（Huntington’s disease）、纖維性囊腫（cystic fibrosis）等，致病原因較為單純。

自閉症自然也受到先天遺傳基因影響，然而，它涉及許多影響力不明顯的基因，而且影響每名患者的基因又不盡相同，讓遺傳與症狀的關係更加複雜。如果從 RNA 研究路徑出發呢？RNA 是核糖核酸，具有承載 DNA 訊息和調控基因等功能，相比於其他疾病，在 RNA 層次研究自閉症的另一挑戰是取樣極為困難，自閉症患者的病因位於大腦內部，通常無法直接從人腦取樣分析。所幸的是，若檢視去世者捐贈的大腦樣本，仍有機會一窺自閉症的腦內奧秘。

莊樹諄分析的數據來自公共存取的 Synapse 資料庫，包括上百位自閉症患者與非自閉症者的資料。人數乍看不多，卻已是當今想同時探討同一個人的基因體（DNA 層次）與轉錄體（RNA 層次）間因果關係的最佳的選擇。藉由此一資料庫蒐集的人類腦部組織轉錄體資料，可全面探討各式各樣的 RNA，包含信使 RNA（messenger RNA，簡稱 mRNA）、小分子 RNA（microRNA，簡稱 miRNA），以及莊樹諄鎖定的研究目標：環狀 RNA（circular RNA）。

不能轉譯，但似乎會互相影響？非編碼 RNA

莊樹諄的教育背景是資訊學博士，博士後研究的階段投入生物資訊學，之前主要從事 RNA 與靈長類演化方面的研究，探討多樣性切割、RNA 編輯（RNA editing）等議題，環狀 RNA 則是他近年來特別感興趣的題材。

根據生物資訊學的預測，環狀 RNA 這類長鍊的 RNA 分子有數萬個，但實際上有多少仍不清楚。它們在大腦神經系統特別常見，似乎涉及許多基因調控的工作。莊樹諄目前最關注環狀 RNA 對自閉症的影響，不過他指出這番思路不限於自閉症，阿茲海默症、帕金森氏症、精神分裂症（schizophrenia）等疾病也能用同樣的方法探索。

不過，什麼是環狀 RNA 呢？按照序列長度、作用，可以將 RNA 分為很多種類。DNA 轉錄出的 RNA 經過處理，有些形成 20 多個核苷酸長的短鏈 RNA，如 miRNA 屬於此類。一些較長鏈的 mRNA 又會轉譯成氨基酸，產生各式蛋白質。還有些長鍊的 RNA 不會轉譯，仍然維持長鍊 RNA 的形式發揮作用，統稱為長鍊非編碼 RNA（long noncoding RNA，lncRNA），莊樹諄研究的主角環狀 RNA 大致上被歸屬於一種非編碼 RNA。這麼多種類的 RNA 彼此會互相影響，導致複雜的基因調控。

由 DNA 轉錄而成的 RNA 是線形，至於「環狀」RNA 一如其名，是 RNA 長鏈首尾相接後形成的環形結構，相比線形 RNA 更加穩定，不容易遭到分解。這些長期存在的圈圈，假如序列可以和短鏈的 miRNA 互補，兩者便有機會結合在一起，讀者可以想像為類似「海綿」（sponge）的吸附作用。

miRNA 原本的工作是結合 mRNA，使其無法轉錄為蛋白質，抑制基因表現。可想而知，一旦 miRNA 被環狀 RNA 吸附，便無法再干擾 mRNA 作用，失去抑制基因表現的效果。因此環狀 RNA 能透過直接影響 miRNA，來間接參與調控其他的下游基因。這便是環狀 RNA 的許多種調控功能中，最常被研究的一種。

自閉症的成因要往腦部深究，環狀 RNA 又在腦部表現最多，使得莊樹諄好奇當中的奧秘。然而儘管如今 RNA 定序已經很發達，環狀 RNA 由於結構的關係，一般的 RNA 定序方法無法抓到這類環形分子。莊樹諄指出這也是 Synapse 資料庫的一大優點，此一資料庫罕見地包含能找出環狀 RNA 的 RNA 定序資料，配合 miRNA、mRNA 與基因體等資料交叉分析，才有機會闡明環狀 RNA 的角色。

尋找環狀 RNA 和自閉症的關聯

莊樹諄率領的團隊已經發表 2 篇環狀 RNA 與自閉症的研究論文，第一篇論文著重於尋找哪些環狀 RNA 和自閉症有關，研究假設是環狀 RNA 透過 miRNA 間接影響自閉症風險基因 mRNA 的表現。由於環狀 RNA、miRNA 和 mRNA 都多達數萬個，需要統計分析的幫忙。

首先，將樣本分為有自閉症／無自閉症。要注意每個自閉症患者的基因表現仍有差異，納入夠多樣本一起比較，才有機會看出端倪。

接著，尋找環狀 RNA 和風險基因有顯著相關的搭配組合。例如：高比例自閉症的人，某個環狀 RNA 含量較高時，某個風險基因的 mRNA 表達量也較高，那這組環狀 RNA 和基因就存在正相關；反之則為負相關。

不過相關性很可能只是巧合，所以莊樹諄團隊比對序列，找到符合上述相關性的中介因子「miRNA」。最後再觀察「當排除 miRNA 影響時，環狀 RNA 與風險基因的顯著關係即消失」的組合，這些消失的組合，就是真正共同參與基因調控的「三人組」（環狀 RNA、miRNA、mRNA）。

一番分析後，篩選出的環狀 RNA 共有 60 個，其中涉及與 miRNA、mRNA 的組合總共 8,170 組。人類一共 2 萬個基因，與自閉症有關的調控網路就有 8,000 組之多，數字相當可觀，顯示環狀 RNA 的重要性。莊樹諄用統計手法找出的自閉症風險基因，和過去科學家已知的部分風險基因相符合，未來可以繼續探究在這 8,000 組調控網路中，有哪幾組是真的作用在生物上。

在資訊與統計分析之外，莊樹諄的團隊也有人進行分子生物學實驗，驗證 RNA 調控網路的相互影響。以體外培養的人類細胞為材料，人為誘導遺傳突變，精確分析特定環狀 RNA 在細胞內分子層次的作用。實驗證實選取的環狀 RNA，確實會結合 miRNA，又影響 mRNA 的表現。

基因調控是什麼？

莊樹諄強調，使用資料庫的公開資料，好處是經過多方檢視，避免資料品質不一致的問題，缺點是大家都能取得數據，必須要跳脫既有的思考模式才能發現新的結果。他在環狀 RNA 議題的新思路，成為第二篇論文的內容：探討環狀 RNA 的遠端調控（trans-regulation）對自閉症的影響。

基因的表達會受到基因調控元件（regulatory element，一段非編碼 DNA 序列）的影響，若調控元件就在基因附近，稱為近端調控（cis-regulation）；如果調控元件不在附近，甚至位於另一條染色體上，則為遠端調控。

研究基因調控，通常近端比遠端調控容易，因為近端調控元件（cis-regulatory element）的位置就在基因旁邊，不難尋找；但遠端調控卻沒那麼直觀，作用機制也比較難以想像。實際上常常能發現一個基因的表現，受到多處近端調控，加上多處遠端調控的影響。如果想全方位認識一個基因的表現與調控，最好能都能得知近端與遠端的影響，否則難以掌握調控的全貌。

莊樹諄的想法是，某些基因被遠端調控的過程，是否有環狀 RNA 參與？具體說來就是某個調控位置，先近端調控其周圍的環狀 RNA 基因，再藉由環狀 RNA 影響基因體上其他位置的基因表現，發揮遠端調控的效果。

為了避免用語誤解，有必要先解釋一下什麼是「基因」。基因的概念隨著生物學發展持續改變，如今一般人熟悉的定義，基因是由 DNA 編碼序列構成，能轉錄出 mRNA，再轉譯為蛋白質的訊息載體。不過若將基因定義為會轉錄出 RNA 的 DNA 序列，那麼即使沒有對應的蛋白質產物，只要其衍生的 RNA 產物有所作用，也能視為「基因」，如 miRNA 基因、mRNA 或長鏈非編碼 RNA 基因。既然是有 DNA 編碼的基因，便會受到近端、遠端調控位置影響。

探索遠端調控機制有很多想法，莊樹諄可以說又打開了一條新思路。遠端調控位置不在基因旁邊，亦即基因體任何地方都有機會。假如直接挑戰基因與遠端調控位置的關聯性，可能相關的數量可謂天文數字，而且缺乏生物性的理由支持，找到的目標往往令人半信半疑。

莊樹諄引進環狀 RNA 涉及其中的可能性，尋找「環狀 RNA 基因的近端調控位置」與「目標基因的遠端調控」之交集，大幅縮小了搜索範圍。

一番分析後，研究團隊從自閉症患者的基因體上，定位出 3,619 個近端調控的 circQTLs，這些表達數量性狀基因座相當特殊，可能藉由直接或間接遠端調控兩種模式來調控遠端基因(如上圖)。而這 3,619 個 circQTLs，與環狀 RNA、遠端基因三者形成了八萬六千多組的遠端調控網路。接著團隊使用了不同的統計方法，其中 8,103 組通過多重統計測試，顯示較高的機率是屬於間接遠端調控模式。

莊樹諄團隊透過統計手法，找到相當多基因和調控路徑，雖然目前仍不清楚它們影響自閉症的具體細節，卻無疑讓我們新增一分對自閉症的認識。

莊樹諄指出，這套統計方法或可應用至人類的其他複雜疾病（如思覺失調症），找出基因調控的多個可能路徑，提供臨床醫藥研發更多線索。

生物與資訊的跨領域結合

訪談中問到：為何會從資訊科學跨入到生物領域？莊樹諄回憶，1998 他博士班畢業那年才第一次聽到「生物資訊」這個詞，他基於對生命科學的興趣，以及因為內在性格想往學術轉型的想法，引領他到了中研院。

莊樹諄接著說，2003 年李文雄院士延攬他進入基因體研究中心，之前他們不曾認識。他感謝李院士帶他進入了分子演化的世界，就此打開了研究視野。在剛開始成立自己的實驗室時，缺少人力，李院士讓當時的博後陳豐奇博士（現為國衛院群體健康科學研究所研究員兼任副所長）與他共同工作。莊樹諄強調，他所有分子演化的觀念與基礎，都是陳博士幫他建立的，如果說陳博士是他的師父，那李院士就是師父的師父了。

如今，莊樹諄在中研院的研究生涯邁入第 25 年，從資訊學背景投入生物學研究，大量使用統計工具，他經常需要持續整合不同領域的觀念與工具，推動自己的新研究。在訪談中，他也感謝諸多研究同儕的協助，特別是幾年前建立分生實驗室時，蕭宏昇研究員及其團隊成員的鼎力相助。

莊樹諄的團隊包含資訊、統計、分子生物三個領域的同仁，來自不同領域，傾聽他人意見自然也特別重要，這是他們實驗室的核心價值之一。莊樹諄認為在科學面前，人是很渺小的，需要互相尊重和理解，方能一起解開科學之謎。

最後，莊樹諄特別強調他個人在相關領域的研究，仍有極巨大的進步空間，感謝研之有物的主動邀訪，期望將來能與更多先進交流學習，也企盼年輕新血加入這個生物資訊的跨領域團隊。

• 作者／ 照護線上編輯部
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體重過輕可能造成哪些問題

以目前的標準，會建議 BMI 控制在 18.5 至 24。當體重過輕的時候，基本上身體裡面的一些營養素，就會開始吸收不夠。吃得不夠，就很容易造成一些貧血的問題；刻意不吃的時候，吸收也會變差，間接引起營養不良的問題，很常會開始這裡不舒服、那裡不舒服，甚至像是突然間暈厥，就是極度的營養不良；再來是我們在給予自己這麼大壓力的時候，刻意去減重的情況下，會引起一些生理跟心理的問題。

當過輕時，很常會肌肉不足，之後骨質流失開始加快；很常聽到 20 幾歲的人跌倒之後就骨折，其實就是骨質疏鬆，可是並不知道，因為我們還很年輕。

如何健康減重

目標要設實際一點，而且是可以達到的一些目標。比如可以設定一個禮拜內，要讓體重下降的正常合理範圍是 0.5 公斤，也就是一個月減重不應該超過 2 公斤；以這個為目標去設定一天可以攝取的熱量，很多人都會建議女生吃 1200 大卡至 1500 大卡，男生吃 1500 大卡至 1800 大卡，如果有在運動可以設更高一點。

很簡單地去想要吃得健康一點，巨量的營養包含醣質、蛋白質，還有脂質，就盡量吃原型的食物，去攝取足夠的蛋白質，在過程當中吃足夠的纖維質，比如像蔬菜，最後再去吃澱粉。

增肌減脂有哪些好處

如果有在進行減脂的過程去抽血，就會發現其實我們的 LDL 會下降、HDL 會上升，三酸甘油脂也會下降，其實這就是反應了一個很健康的生活型態。

增肌有非常多的好處，而且是很生活化的好處。比如像老人家要去上廁所，很多時候意外都是發生在廁所；因為蹲下去、坐在馬桶上面之後，要起來時沒有力氣、平衡感又不好的情況下，就會很容易跌倒，發生很多不幸的一些意外。

我們的肌肉量會影響到肌力和肌耐力，就會間接影響到有沒有辦法去執行日常生活中需要做的事情。

減重過程中的飲食要如何安排

一個大原則是每一餐吃拳頭大的澱粉，不管是白飯、糙米飯，還是地瓜，吃一份的澱粉，就要吃兩份的蔬菜，盡量吃到兩份的蛋白質；以這種攝取方法，其實都可以吃得非常飽，而且非常滿足，身體就會得到它所需要的巨量及微量營養素。

我自己很推崇的地中海型飲食，它不單單是一個飲食法，它是一個生活的模式。建議你吃很健康的食物，多吃海鮮、少吃一些飽合脂肪酸的東西，像紅肉；盡量吃乾淨，調味的部分就是避開重油、重鹽。

鼓勵多去跟人互動、多去戶外活動，基本上我們要先回到原點，肥胖本身是一個慢性生活型態的結果，所以要正視問題，先認識自己的身體，是在哪一個環節慢慢出錯，然後去做修正；什麼飲食法適合自己？這需要一段時間去探索、去調適，我相信沒有一個絕對對的飲食法，也沒有一個飲食法是適合全部人。

除了體重之外，還需要注意哪些指標

除了體重、BMI 以外，我們會去量腰圍，男性腰圍盡量要小於 90 公分，女性腰圍小於 80 公分。腰圍反應著你的中段有沒有囤積很大量的脂肪；當身體的中段在囤積脂肪的時候，就代表比較容易會產生一些代謝症候群。

其實最好的量測方法是一面鏡子，當在認真地減重或者增肌時，身體一定會反映出來；身體是非常誠實，體態在改變、線條在改變一定看的出來。不要被數字綁架，其實我們在運動也好、減重也好，我們就是希望可以活得健康，可以不要年紀大的時候臥床。

最大的目標就是要活得好，不要在為了活得好的過程當中，去做傷害自己身體的事情，這也是最重要的部分。

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日式高湯的香氣能讓人放鬆身心，促進食慾

高湯中不僅含有鮮味，還隱藏著「香味」的秘密，必須好好傳承下去。

• 費工的高湯香氣

提到日常生活中用水萃取材料香味的作業，應該非萃取高湯莫屬了吧。日本料理會從昆布和柴魚片等乾燥的食材當中，用相對較短的時間去萃取高湯。

萃取高湯的意義不僅只於獲得麩胺酸和肌苷酸等 「鮮味」 而已。高橋拓兒氏＊所撰寫的論文〈從廚師觀點看日本料理的魅力〉 中描述了使用昆布和柴魚片萃取出的「頂級高湯」之香氣的價値。

＊高橋氏的總論當中介紹了「頂級高湯」的三個關鍵要素：

1. 水的硬度為 50 度
2. 自昆布中萃取鮮味成分的溫度和時間
3. 從柴魚片中萃取鮮味成分的溫度和時間

「來自昆布的抹茶、焙茶、鱉甲生薑^[註]、西洋梨、西芹、烤麻糬、桂花香氣」 以及 「來自柴魚片的玉米、棉花糖、瓜果、巧克力、大茴香、肉桂」 這些香氣為第一道高湯帶來了深度以及上等的質感。製作高湯用的昆布和柴魚需要耗費相當多的時間和精力去加工。而正是由於上乘的鮮味和香氣相輔相成，才得以形成高湯的風味。

註：一種生薑料理。新生薑水煮後擠乾水分再用糖水煮至上色，最後加點醋即成。

• 能令人放鬆心神的高湯香氣

近年來有一些針對高湯的研究十分有意思。實驗顯示 「自昆布和柴魚萃取出的香氣可以促進自律神經系統中副交感神經的活動，減少主觀的疲勞感」 。也就是說，有很多聞到日式高湯香氣的人，會感到放鬆且有消除疲勞的效果。＊

＊〈高湯對人類自律神經活動和精神疲勞的影響〉森瀧望等，日本營養和糧食學學會雜誌，第 71 卷，第 3 期（2018 年）

我們已經知道，對高湯的嗜好（偏好）是自童年的飮食習慣所養成的。但由於這個實驗的受試者僅限於日本國內的學生，因此結果可能無法討用於所有人身上。

然而，就思考 「烹飪的香氣」 所帶來的心理價値這方面而言，這仍然是一項有價値的研究。將來在食品領域，可能會越來越重視香氣對精神上的影響。

• 高湯香氣讓人「上癮的感覺」

對人類來說，構成美味的要素主要有下列四種：

1. 生理需求（針對維持身體機能所必需的營養素感受到美味）
2. 飮食文化（來自熟悉的飮食文化和飮食習慣，從對食物產生的安全感中感受到美味）
3. 資訊（從產地及品牌、媒體評價等資訊感受到美味）
4. 大腦的獎勵系統（當慾望得到滿足時，因神經系統帶來愉悅感所感受到的美味，會產生一種上癮的感覺）

在一項使用柴魚高湯的實驗中，發現柴魚高湯是一種很有可能產生 4 （大腦獎勵系統）具高度獎勵感上癮性的食品。＊且如果去除柴魚高湯的「香氣」，就不會產生上癮的感覺。柴魚高湯的「香氣」以及鮮味，是為人類帶來高度滿足感和強烈美味快感時不可或缺的要素。全世界現在已認可了低脂美味的日本料理的價値，而做為日本料理基底的高湯，其滋味以及 「香氣」 當中隱藏著許多秘密。

＊〈探究高湯的美味〉山崎英惠，化學與教育第 63 卷，第 2 期（2015 年）

紅茶和煎茶為何有著不同香氣？

主要是由於製造方法的差異。不同的發酵過程會產生不同的香味。

優質茶的魅力當然在於其豐富的香氣。我們從山茶科山茶屬植物「茶」的葉子中可萃取出各式各樣的香氣分子並享受其香氣。靜岡的煎茶帶有淸新的靑草香氣，印度大吉嶺紅茶帶有濃郁的果香。就算全都統稱為 「茶」，所帶有的香氣也是形形色色，種類相當廣泛。而為何茶的香氣會有所不同呢？

• 發酵過程產生不同香氣

第一個因素是製造方法的差異。當然，因茶樹品種、產地和茶葉收穫時間點的不同，香氣也會有所不同。然而，製造過程中的「發酵」程序對茶葉香氣變化的影響是最大的。

雖說是發酵，但並非是釀造酒或醋時的微生物發酵。＊製茶的發酵，是原本茶葉中所含的兒茶素被氧化酶的作用氧化，導致顏色和香氣產生變化的過程。

＊普洱茶等「後發酵茶」是先經過和綠茶一樣的殺菁、揉捻處理後，再進行微生物發酵去產生獨特的香氣。

• 煎茶的香氣

煎茶（綠茶）為 「不發酵茶」，紅茶為「全發酵茶」。在製造煎茶（不發酵茶）時，一開始會先加熱茶葉，使茶葉喪失酵素活性，以防止發酵。因此可保留新鮮茶葉所帶有的淸香。煎茶中含有被稱為「綠葉揮發物」（見 P37）的「葉醇」、具有海苔般的香氣的「二甲硫醚」、聞起來像堇菜的「β－香堇酮」等成分。

• 紅茶的香氣

另一方面，紅茶（全發酵茶）在採摘後會經過萎凋並充分揉捻，使其完全發酵。在發酵過程中會累積兒茶素氧化物去氧化其他成分，產生多種香氣分子。胺基酸會因史特烈卡降解生成新的香氣分子，例如聞起來像風信子花香的「苯乙醛」、像玫瑰花香的「香葉醇」、像鈴蘭花香的「芳樟醇」等成分，創造出繁複且強烈的茶葉香氣。

水的硬度對香氣的影響

為了充分萃取出茶葉的香味泡出美味的茶，必須特別留意水的硬度。

硬度是表示水中礦物質（鎂離子或鈣離子）含量的值。由於其他物質很容易溶解於水中，因此除了藥局賣的蒸餾水外，河水、湖水、自來水和井水都會含有礦物質。硬度小於 120 為軟水，超過則為硬水。日本國內大多數區域的自來水皆屬於軟水，硬度在 60～70 度左右。

一般來說，關東地區的水往往比關西的水硬度來得高。水的硬度越高，就越難萃取出茶的味道和香氣，因此不建議用屬於硬水的礦泉水去泡茶。

將新鮮的自來水徹底煮沸，使氯揮發後再去沖泡茶葉。

——本文摘自《飲食的香氣科學：從香味產生的原理、萃取到食譜應用，認識讓料理更美味的關鍵香氣與風味搭配》，2022 年 8 月，麥浩斯，未經同意請勿轉載。