2022 唐獎「生技醫藥獎」頒給開發 mRNA 療法（疫苗）關鍵技術的三科學家

本文與  益福生醫 合作，泛科學企劃執行

昨晚，你又在床上翻來覆去、無法入眠了嗎？這或許是現代社會最普遍的深夜共鳴。儘管換了昂貴的乳膠枕、拉上百分之百遮光的窗簾，甚至在腦海中數了幾百隻羊，大腦的那個「睡眠開關」卻彷彿生鏽般卡住。這種渴望休息卻睡不著的過程，讓失眠成了一場耗損身心的極限馬拉松 。

皮質醇：你體內那位「永不熄滅」的深夜警報器

要理解失眠，我們得先認識身體的一套精密防衛系統：下視丘-垂體-腎上腺軸（HPA axis） 。這套系統原本是演化給我們的禮物，讓我們在面對劍齒虎或突如其來的危險時，能迅速進入「戰鬥或快逃」的備戰狀態。當這套系統啟動，腎上腺就會分泌皮質醇 (壓力荷爾蒙)，這種荷爾蒙能調動能量、提高警覺性，讓我們在危機中保持清醒 。

然而，現代人的「劍齒虎」不再是野獸，而是無止盡的專案進度、電子郵件與職場競爭。對於長期處於高壓或高強度工作環境的人們來說，身體的警報系統可能處於一種「切換不掉」的狀態。

在理想的狀態下，人類的生理時鐘像是一場精確的接力賽。入夜後，身體會進入「修復模式」，此時壓力荷爾蒙「皮質醇」的濃度應該降至最低點，讓「睡眠荷爾蒙」褪黑激素（Melatonin）接棒主導。褪黑激素不僅負責傳遞「天黑了」的訊號，它還能抑制腦中負責維持清醒的食慾素（Orexin）神經元，幫助大腦順利關閉覺醒開關。

然而，當壓力介入時，這場接力賽就會變成跑不完的馬拉松賽。研究指出，長期的高壓環境會導致 HPA 軸過度活化，使得夜間皮質醇異常分泌。這不僅會抑制褪黑激素的分泌，更會讓食慾素在深夜裡持續活化，強迫大腦維持在「高覺醒狀態（Hyperarousal）」。 這種令人崩潰的狀態就是，明明你已經累到不行，但大腦卻像停不下來的發電機！

長期的睡眠不足會導致體內促發炎細胞激素上升，而發炎反應又會進一步活化 HPA 軸，分泌更多皮質醇來試圖消炎，高濃度的皮質醇會進一步干擾深層睡眠與快速動眼期（REM），導致睡眠品質變得低弱又破碎，最終形成「壓力－發炎－失眠」的惡行循環。也就是說，你不是在跟睡眠上的意志力作對，而是在跟失控的生理長期鬥爭。

從腸道重啟好眠開關：PS150 菌株如何調校你的生理時鐘

面對這種煞車失靈的失眠困局，科學家們將目光投向了人體內另一個繁榮的生態系：腸道。腸道與大腦之間存在著一條雙向通訊的高速公路，這就是「菌-腸-腦軸 (Microbiome-Gut-Brain Axis, MGBA)」，而某些特殊菌株不僅能幫助消化、排便，更能透過神經與內分泌途徑與大腦對話，直接參與調節我們的壓力調節與睡眠節律。這種菌株被科學家稱為「精神益生菌」（Psychobiotics）。

在眾多研究菌株中，發酵乳桿菌 Limosilactobacillus fermentum PS150 的表現格外引人注目。PS150菌株源於亞洲益生菌權威「蔡英傑教授」團隊的專業研發，累積多年功能性菌株研發經驗的科學成果。針對臨床常見的「初夜效應」（First Night Effect, FNE），也就是現代人因出差、換床或環境改變導致的入睡困難，俗稱認床。科學家在進行實驗時發現，補充 PS150 菌株能顯著恢復非快速動眼期（NREM）的睡眠長度，且入睡更快，起床後也更容易清醒。更重要的是，不同於常見的藥物助眠手段（如抗組織胺藥物 DIPH）容易造成快速動眼期（REM）剝奪或導致睡眠破碎化，PS150 菌株展現出一種更為「溫和且自然」的調節力，它能有效縮短入睡所需的時間，並恢復睡眠中代表深層修復的「Delta 波」能量。

科學家發現，即便將 PS150 菌株經過特殊的熱處理（Heat-treated），轉化為不具活性但保有關鍵成分的「後生元」（Postbiotics），其生物活性依然能與活菌媲美 。HT-PS150 技術解決了益生菌在儲存與攝取過程中容易失去活性的痛點，讓這些腸道通訊員能更穩定地發揮作用 。

在臨床實驗中，科學家觀察到一個耐人尋味的現象：當詢問受試者的主觀感受時，往往會遇到強大的「安慰劑效應」，無論是服用 HT-PS150 還是安慰劑的人，主觀上大多表示睡眠變好了。這種「體感上的進步」有時會掩蓋真相，讓人分不清是心理作用還是真實效益。

然而，客觀的生理數據（Biomarkers）卻揭開了關鍵的差異。在排除主觀偏誤後，實驗數據顯示 HT-PS150 組有更高比例的人（84.6%）出現了夜間褪黑激素分泌增加，且壓力荷爾蒙（皮質醇）顯著下降，這證明了菌株確實啟動了體內的睡眠調控系統，而不僅僅是心理安慰。

最值得關注的是，對於那些失眠指數較高（ISI ≧ 8）的族群，這種「生理修復」與「主觀體感」終於達成了一致。這群人在補充 HT-PS150 後，不僅生理標記改善，連原本嚴重困擾的主觀睡眠效率、持續時間，以及焦慮感也出現了顯著的進步。

了解更多PS150助眠益生菌：https://lihi3.me/KQ4zi

重新定義深層睡眠：構建全方位的深夜修復計畫

睡眠從來就不只是單純的休息，而是一場生理功能的全面重整。想要重獲高品質的睡眠，關鍵在於為自己建立一個全方位的修復生態系。

這套系統的基石，始於良好的生活習慣。從減少睡前數位螢幕的干擾、優化室內環境，到作息調整。當我們透過規律作息來穩定神經系統，並輔以現代科學對於 PS150 菌株的調節力發現，身體便能更順暢地啟動睡眠開關，回歸自然的運作節律。

與其將失眠視為意志力的抗爭，不如將其看作是生理機能與腸道微生態的深度溝通。透過生活作息的調整與科學實證的支持，每個人都能擁有掌控睡眠的主動權。現在就從優化生活型態開始，為自己按下那個久違的、如嬰兒般香甜的關機鍵吧。

本文由 肺纖維化(菜瓜布肺)社團衛教 合作，泛科學撰文

在現代醫學的警示清單裡，乳癌、大腸癌這些疾病大家都不陌生；但有一個「隱蔽且致命」的威脅卻常被忽視，那就是「肺纖維化」。其中最常見的類型「特發性肺纖維化」（IPF），其預後往往不太樂觀，確診後的五年存活率甚至比許多常見的癌症還低。

首先，我們得先破解一個迷思：肺纖維化並不是單一疾病，而是許多種間質性肺病的共同表現。當我們聽到「肺纖維化」，腦中常浮現「菜瓜布肺」的形象，患者的肺部外觀充滿一個個空洞與疤痕，像極了乾燥的絲瓜。這精準描繪了肺部組織逐漸硬化、失去彈性的過程。

更重要的是，IPF 這類肺纖維化的威脅在於「不可逆」的特性，一旦形成就很難逆轉。這跟部分 COVID-19 康復者身上、仍有機會復原的肺纖維化，是兩種完全不同的概念。

肺部為何會變成「菜瓜布」？

為什麼好端端的肺會變成菜瓜布？這其實是一場身體修復機制失控的結果。

「纖維化」的組織，就是肺部間質組織（interstitium）的疤痕化。間質是圍繞在肺泡周圍，包含血管與支持肺部結構的結締組織。在正常情況下，肺部損傷後會啟動修復機制，並再生健康組織。但在肺纖維化的患者體內，這套修復機制卻「當機」了。

身體會不斷地發出訊號，導致負責修復工作的「纖維母細胞」（fibroblasts）被過度活化，進而失控地沉積膠原蛋白疤痕組織，最終在肺部形成永久性的纖維化。

科學家發現，這個過程之所以棘手，在於它是一個「惡性循環」，肺部同時存在著「發炎反應」與「纖維化」這兩條路徑 ，它們相互加乘，演變成難以阻斷的強大破壞力。

雖然特發性肺纖維化 (IPF) 的具體成因不明 ，但已知某些特定族群的風險更高。例如抽菸，特定年齡與性別(50歲以上男性)、長期暴露於粉塵環境的工作者(農業、畜牧業、採礦業…)、胃食道逆流者。此外，患有自體免疫疾病（如類風濕性關節炎、乾燥症、硬皮症、皮肌炎/多發性肌炎，）的患者，他們併發肺纖維化的機率遠高於一般人，必須特別警覺。

打斷惡性循環的挑戰，為何只對抗「纖維化」還不夠？

面對這個不可逆的疾病，醫學界長年束手無策，直到 2014 年才迎來一道曙光。美國 FDA 批准了兩種機制不同的新藥：Nintedanib 和 Pirfenidone。這兩種藥物的出現是治療史上的分水嶺，首度被證實能夠「延緩」IPF 患者肺功能的惡化速度。

然而，這場戰役尚未結束。現有的治療雖然帶來了希望，卻也凸顯了「未被滿足的醫療需求」。從機制上來看，這些藥物主要抑制的是「纖維化路徑」。

這讓科學界開始思考這個未被滿足的棘手問題：既然疾病的本質是「發炎」與「纖維化」的雙重打擊，那麼，我們是否能找到「同時抑制」這兩條路徑的全新策略，從而更有效地打斷這個惡性循環？

找到同時調控「發炎」與「纖維化」的新靶點

為了解決難題，科學家將目光鎖定在一個細胞內的酵素：磷酸二酯酶 4B（PDE4B）。

為什麼鎖定它？讓我們看看它的「雙重作用」機制：

1. 關鍵位置： PDE4B 同時存在於免疫細胞（與發炎有關）與纖維母細胞（與纖維化有關）當中。
2. 作用機制： PDE4B 的主要工作是降解細胞內一種叫 cAMP（環磷酸腺苷） 的訊號分子。cAMP 可以被視為細胞內的「穩定信號」。
3. 雙重抑制： 當我們使用藥物抑制了 PDE4B 的活性，細胞內的 cAMP 就不會被分解，濃度會隨之升高。高濃度的 cAMP 能穩定免疫細胞和纖維母細胞，同時產生抗發炎與抗纖維化的雙重效應。

簡單來說，鎖定並抑制 PDE4B，就像是同時抑制了免疫風暴與纖維化的工程，有望從雙從抑制打擊這個惡性循環。

全球臨床試驗帶來的新希望

近十年來，全球在肺纖維化領域投入了大量的臨床試驗，我們相信，在科學家逐步破解肺纖維化惡性循環的複雜難題後，期盼未來能為無數患者爭取到更安全、健康的生活與未來。

最後，我們必須再次提醒，特發性肺纖維化（IPF）與漸進性肺纖維化（PPF）是極具破壞性、且不可逆的疾病。面對這個比癌症更致命的對手，雖然現有的治療手段能延緩惡化，但無法逆轉已經形成的肺部疤痕組織，因此「早期診斷、早期治療」仍是對抗肺纖維化最重要的黃金時刻。

你是不是也覺得，變老就像是一台用久了的機器，齒輪漸漸磨損、履帶開始鬆脫，直到徹底報廢為止？長久以來，生物醫學界也是這麼想的，認為衰老源於細胞在生命週期中不斷累積的「物理損壞」。但近年的科學突破丟出了一顆震撼彈：老化或許不是硬體壞掉，而是「軟體當機」！只要按下重啟鍵（Restart），我們就有機會讓器官恢復年輕。

這項被稱為「體內局部重編程 (Localized In Vivo Reprogramming)」的技術，正吸引著如 Jeff Bezos 等矽谷大老瘋狂注資，並將在 2025 到 2026 年迎來人類臨床試驗的大爆發。

細胞為何會變老？其實是「表觀遺傳」刮傷讓細胞失智

要搞懂如何回春，得先弄清楚為何會變老。2025 年發表於頂尖期刊《Cell》的研究指出，衰老的本質其實是一種「細胞失智」。你體內的心肌細胞、神經細胞，原本都有著專屬的工作。但在老化的過程中，它們會逐漸忘記自己的身分，變成一種只會產生疤痕組織的無用細胞，科學界稱之為「間質飄移（Mesenchymal Drift）」。

為什麼細胞會忘記自己是誰呢？因為負責指示細胞該讀取哪些基因的「表觀遺傳標記」亂掉了！想像你的 DNA 是一張光碟，原本裡面的備份代碼完好無缺，但隨著歲月摧殘、環境壓力，光碟表面佈滿了刮痕（表觀遺傳噪音）。雷射讀取頭讀不到深處的年輕基因，就會開始跳針、亂碼。細胞讀不到對的說明書，器官自然就走向衰竭了。

直接「重灌」不行嗎？全身重編程的致命風險

既然軟體當機，那我們直接把電腦「重灌」不就好了？早在多年前，科學家就發現了著名的「山中因子（OSKM）」，能在培養皿裡將成年細胞完全重置為胚胎幹細胞。如果把這套機制放進人體，不就能徹底清除表觀遺傳的刮痕了嗎？

先別高興得太早！如果直接在活體內進行全身性、持續性的重編程，等於是把整台電腦「完全格式化」。心肌細胞和神經細胞會把自己的身分忘得一乾二淨，全部退化成無專業功能的幹細胞。更慘的是，由於山中因子包含強烈的致癌基因，加上幹細胞在體內無限制增生，會引發嚴重的多發性畸胎瘤與癌症。這就是為什麼將這項神級技術應用到人體，一直像是在走鋼索。

精準重啟：給細胞用的「感應式立可白」

為了解決致癌風險，近年來科學家發展出了更聰明的「局部重編程技術」。他們不再想著把電腦重灌，而是針對發生錯誤的系統按下「重啟」。

首先是「手動遙控」的安全鎖。為了通過美國 FDA 極度嚴格的審查，真正獲准進入人體臨床或極晚期生命測試的技術，必須配合服用特定的抗生素（像是雙重鑰匙系統）才能啟動重啟機制。藥一停，重編程就關閉，保證了極高的可控性與安全性。

再來是更科幻的未來終極型態：結合 mRNA 與「老化偵測器」。有別於會把基因永久寫入細胞的病毒載體，科學家利用類似新冠疫苗的 mRNA 技術把重編程指令送進細胞。它就像一陣風，在短時間內刷過細胞，精準擦掉表觀遺傳的噪音後就自然消失，完全不改變原始 DNA 序列，極大地降低了長期致癌風險。

科學家甚至開發出由老化基因（如 p16 啟動子）驅動的「智能開關」。這套系統就像一支「感應式立可白」，它會像自動駕駛般掃描，只對出現老化特徵或受損壓力的細胞噴灑重編程指令，健康的年輕細胞則會直接跳過。這種「分段磁碟重組」的概念，實現了真正意義上的靶向回春。

2025-2026 人體臨床實戰與矽谷大佬的豪賭

這項黑科技已經不再只是紙上談兵，而是真金白銀的戰場。目前全球已有多個「器官回春」項目準備進入或已進入臨床試驗。

最受矚目的領跑者是 Life Biosciences。眼睛因為具有免疫豁免特性，且方便局部注射，成為最佳的測試基地。他們預計在 2026 年第一季啟動首個人類臨床試驗，利用重編程技術治療青光眼與視神經中風。在非人靈長類的實驗中，這項技術已經成功恢復了受損的視力！

另一方面，由 Jeff Bezos 等人重金投資的 Altos Labs，則將目光鎖定在肝臟與腎臟。他們計畫在器官移植前，先對體外器官進行局部重編程，提升器官活性並減少排斥反應，為技術落地找到更安全的切入點。在長期的動物實驗中，單次遞送重編程因子，甚至讓相當於人類 77 歲高齡的小鼠，其剩餘壽命狂飆延長了 109%，且心臟與肝臟的老化指標顯著逆轉。

結語：老化只是一場可以逆轉的系統當機？

從發現表觀遺傳刮痕導致細胞失智，到發明「手動遙控」的雙重鑰匙系統，再到未來 AI 輔助的「自動駕駛」智能立可白，抗衰老醫學正經歷一場前所未有的典範轉移。據悉，OpenAI 的微型 AI 模型甚至已經成功重新設計了這套回春程式的蛋白質，讓重啟效率狂飆了 50 倍。

或許在不久的將來，我們面對器官衰竭的態度將徹底改變。老化不再是不可逆的物理磨損，而是一場可以透過重啟「格式化」回年輕狀態的過程。只要備份代碼還在，生命的重啟鍵，已經掌握在人類的手中了。