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2022 唐獎「生技醫藥獎」頒給開發 mRNA 療法(疫苗)關鍵技術的三科學家

PanSci_96
・2022/06/20 ・4486字 ・閱讀時間約 9 分鐘

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開創 RNA 療法的醫學新時代

19 日上午,由唐獎生技醫藥獎評選委員會召集人張文昌院士正式公佈第五屆「生技醫藥獎」得獎名單,將獎項授予成功開發新型冠狀病毒(SARS-COV-2)mRNA 疫苗的三位關鍵科學家:卡塔林.卡里科(Katalin Kariko)、德魯.魏斯曼(Drew Weissman)和彼得.庫利斯(Pieter Cullis),以表彰其發現關鍵的疫苗學觀念和方法,進而成功開發對抗新冠肺炎(COVID-19)之 mRNA 疫苗。

唐獎教育基金會執行長陳振川表示,唐獎於 2012 年由尹衍樑博士創立,所頒發奬項包括永續發展、生技醫藥、漢學及法治,皆是人類面對廿一世紀所面臨重大的課題。當今全球人類正承受傳染性疾病及癌症等嚴重影響,科學家們也不斷積極尋找遏制病毒並治癒疾病的解決方案。這個危機正彰顯生技醫藥科技在我們生活世代的重要性。唐獎教育基金會很榮幸以此主題設置一個具有國際聲譽的獎項,以獎勵具有創新及貢獻的個人或組織,並且激勵世人共同努力。

唐獎教育基金會執行長陳振川表示,頒發奬項包括永續發展、生技醫藥、漢學及法治,皆是人類面對廿一世紀所面臨重大的課題。圖/唐獎

自 2019 年 11 月起至今 2 年多,COVID-19 打亂了全世界的腳步,造成人類生命、健康的重大危機,也重創全球經濟。根據世界衛生組織(WHO)數據顯示,截至目前,全球 COVID-19 確診數超過5億3千萬人, 630 萬人更因此死亡。而 BioNTech 和 Moderna 僅用不到 12 個月,就成功開發了 SARS-COV-2 的疫苗,在全球各地挽救了數以百萬人的生命,可歸功於三位得主的開創性貢獻。其中,卡塔林·卡里科及德魯·魏斯曼發明了降低 mRNA 免疫原性[註1]的方法、彼得·庫利斯開發了脂質奈米顆粒系統,用以傳送 mRNA 疫苗。

利用 mRNA 誘發適應性免疫反應以獲得免疫力

中研院副院長劉扶東院士表示,新冠肺炎 mRNA 疫苗是注入含有 SARS-CoV-2 棘蛋白序列的人造 mRNA,利用自身細胞做出不會致病的病毒蛋白,去誘發一連串適應性免疫反應,如:B 細胞產生特定的中和抗體、T 細胞辨認攻擊被病毒感染的細胞,藉此,我們就能獲得對抗新冠肺炎的免疫力。1961 年,科學家發現 mRNA 的存在,mRNA 的相關研究就此展開,然而往後二十年,幾乎所有致力於疫苗開發的科學家都放棄了這項概念簡單、卻難以實行的技術。因為三位得獎人堅持不懈的研究成果,奠定 mRNA 疫苗開發的基石,他們為對抗本次疫情的突襲磨好利刃,挽救了世界各地數百萬人的生命。他們開發的新技術平台不僅徹底改變了疫苗學,更開創了以 RNA 為療法的新時代。

他們開發的新技術平台不僅徹底改變了疫苗學,更開創了以 RNA 為療法的新時代。圖/pixabay

中央研究院轉譯醫學專題中心執行長陶秘華則分享台灣 mRNA 疫苗的進展,此新的疫苗技術包含疫苗學、mRNA 技術及脂質顆粒技術,台灣各有些研究團隊進行這些基礎科學的研究,但沒有共同開發 mRNA 疫苗。從去年開始,台灣開始急起直追,因這三位得主清楚地證明此技術對於重大傳染疾病非常重要,對未來的生技製藥也是全新的平台,因此中研院、國衛院,甚至廠商都有興趣共同開發。召集人張文昌院士也補充,台灣政府也把 mRNA 的技術應用列為重要的生技開發領域,因此一些法人單位如生物技術開發中心、工研院等也積極投入。

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將免疫力送進人體的挑戰

要將 RNA 送進人體有兩大挑戰,首先,RNA 會觸發先天性免疫反應;其次,RNA 在人體內極易降解,難以送達標的細胞或器官。三位得主開發的新平台使用經過核苷[註2]修飾,可逃脫免疫系統的 mRNA,克服了合成 mRNA 會被先天性免疫系統辨識而引發嚴重發炎反應的問題,並藉由脂質奈米顆粒的包裹保護,將 mRNA 有效送入人體細胞,由其自行產生病毒的棘蛋白,進而誘發 B 細胞產生中和抗體、訓練 T 細胞攻擊受感染的細胞等一系列適應性免疫反應。

三位得主的突破性發現與創新技術,是 SARS-COV-2 疫苗能被快速開發的關鍵。且這些技術不僅徹底改變了疫苗學,更是蛋白質療法的典範轉移,正式宣告以 RNA 為療法的醫學新時代來臨。有別於前者開發時間久、製造經費高,mRNA 技術讓細胞成為生產所需抗原或治療性分子蛋白的工廠,不但可大量生產且價格相對便宜,未來還可應用在其他病毒疫苗、個人化精準癌症疫苗、人類免疫缺陷病毒、甚至過敏病…等多重疾病的治療領域。

三位得主的突破性發現與創新技術,是 SARS-COV-2 疫苗能被快速開發的關鍵。圖/唐獎

為開發疫苗奠定基礎

卡塔林·卡里科博士在匈牙利接受教育,並於 1985 年移居美國,專門研究 RNA 及其化學合成,使能在體外/體內的細胞中有效生產蛋白質。她有系統且嚴謹地解決了將 RNA 使用在疫苗學和治療中的許多問題。在 1990 年代,作為賓夕法尼亞大學的研究副教授,卡里科博士全心投入開發用於蛋白質療法中的體外轉錄信使 RNA(mRNA),並試圖了解 RNA 媒介免疫反應的機制。她與她的同事德魯·魏斯曼博士一起證明了 mRNA 會被類鐸受體(TLRs)[註3]辨識,從而參與先天性免疫反應。若將 mRNA 注射到動物體內,會導致嚴重的發炎反應。但若 mRNA 的核苷經過修飾,如同一些自然存在的 RNA,就不會引發這些反應,最終,他們成功找出了重要的核苷修飾,並創造了不會引起發炎的隱形 (stealth) RNA。卡里科博士從 2013 年開始與 BioNTech RNA Pharmaceuticals 藥廠合作,一路從副總到 2019 年升為資深副總,並參與了 BNT 疫苗的開發。

德魯·魏斯曼博士是賓夕法尼亞大學疫苗研究的羅伯茨家族教授,他於 1997 年在該大學開設了他的實驗室,專門研究開發 HIV 疫苗,,也曾在美國國家衛生院從事 HIV 相關研究。與卡里科博士合作之後,他開始投入以 RNA 作為疫苗的研究。他們倆在 2005 年發表了經過核苷修飾的 RNA 是非免疫原性的重要發現之後,魏斯曼博士一直積極投入於將該技術應用於開發能抵禦 HIV 和 Zika 病毒等病毒感染之 RNA 疫苗。身為免疫學專家,魏斯曼博士和卡里科博士的合作促成了這些重要發現,他們共同擁有非免疫原性、經核苷修飾的 RNA 應用之美國專利,更為 BNT 及 Moderna 疫苗奠定了基礎。

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物理學博士的彼得·庫利斯是脂質奈米顆粒的開發先鋒,也是英屬哥倫比亞大學的教授,更是從分子層面研究膜結構和功能以開發有效治療藥劑的領導者。他製造由PH值調控的陽離子化非對稱性雙層脂質,能包覆帶陰離子的大分子如 DNA、 RNA,並透過調控 PH 值使核酸藥物被包裹、儲存或釋放至人體細胞。這對於開發RNA疫苗至關重要,因為 RNA 非常不穩定,且難以有效地傳送到細胞中。他透過使用模型膜系統來研究脂質在膜中的作用,該系統促成了工程脂質體奈米顆粒(LN 或 LNP)系統,能傳送常規與核酸基底的藥物。庫利斯博士的經典論文每篇都被引用超過 2000 次,且大部分 FDA 獲准或用於緊急醫療用途的脂質奈米顆粒都依賴於他的技術。庫利斯博士的新技術使他成為 11 家公司的創辦人。2014 年,他開始與魏斯曼博士合作,當時其正在和 BioNTech 合作開發 RNA 疫苗,他們需要庫利斯博士在傳送系統方面的專業知識。

唐獎生技醫藥獎凸顯了「基因剪刀」的鋒利

卡塔林·卡里科(Katalin Kariko)接獲此獎項後表示,得知我與魏斯曼合庫利斯博士一起獲得了這個獎項,我感到非常榮幸和謙卑。想到在我之前獲得此獎的人,讓我深感謙卑。我希望這個獎項永遠存在。這樣未來,很多偉大的科學家也能榮獲此獎,我也希望唐獎將有一百週年的年慶。當未來得獎的人回望我們時,他們同樣會為自己獲得這個獎項而感到自豪,就如同我們因為知道前屆得主是誰,因而為自己能獲頒此獎而感到自豪。

卡塔林·卡里科(Katalin Kariko)接獲此獎項後發表感言。圖/唐獎

德魯.魏斯曼(Drew Weissman)說,我認為這是一個極高的榮譽。凱蒂(卡塔林·卡里科博士)和我獲能獲得如此重要的獎,我認為這是莫大的榮譽。我要感謝很多人,像是安東尼·佛奇博士,我在做博士後的研究計畫時和他一起工作,我從他那裡學得了和愛滋病毒相關的知識,他教了我關於艾滋病毒的免疫學。我還必須感謝我的博士研究指導老師,安·馬沙克 (Ann Marshak-Rothstein),以及一直以來和我一起進行研究的許多其他人,他們教了我很多。

彼得.庫利斯(Pieter Cullis)說,我上唐獎官網瀏覽了之前獲獎者的資料。能和這群非常優秀的科學家相提並論,這真是不簡單的一件事情,這真的是一個了不起的榮譽。能獲獎我覺得很高興,不僅僅是因為我所獲得的殊榮,也是因為它同時認可了我多年來與之共事的所有人的努力,所以這個獎事實上是頒給在過去的40年裡,我有幸與之共事的數百人的工作成果。

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過去四屆評選出來的唐獎生技醫藥獎得獎人均為各界翹楚。2014 第一屆頒給了癌症「免疫檢查點」療法的詹姆斯.艾利森(James P. Allison)與本庶 佑(Tasuku Honjo)。這兩位科學家於2018年再諾貝爾生理醫學獎的殊榮、肯定了唐獎得獎人於世界的地位。第二屆頒發給席捲全世界的CRISPR基因編輯技術的開發者,伊曼紐.夏彭提耶(Emmanuelle Charpentier), 珍妮佛.道納(Jennifer Doudna)及張鋒,接連不斷的研究應用凸顯了此把「基因剪刀」之鋒利,Charpentier 和 Doudna 博士亦在2020年榮獲諾貝爾化學獎。第三屆頒給癌症標靶療法的領航者,東尼.杭特(Tony Hunter)、布萊恩.德魯克爾(Brian Druker)及約翰.曼德森(John Mendelsohn)。第四屆則頒給促成細胞激素成為生物製劑之作用標的,拯救廣大受發炎性疾病所苦人口的查爾斯.迪納雷羅(Charles Dinarello), 馬克.費爾德曼(Marc Feldmann)和岸本忠三Tadamitsu Kishimoto)。

註解

  1. 免疫原性是指某抗原或其表位能作用於 T 細胞、B 細胞的抗原識別受體,進而誘導機體產生體液和/或細胞介導免疫應答的特性;此抗原則可稱為免疫原。
  2. 核苷(英語:Nucleoside)是一類醣甘胺(glycosylamine)分子,組成物是鹼基加上戊醣(環狀核糖去氧核糖),依戊醣的結構不同,分為兩大類:核糖核苷去氧核糖核苷。這些核苷加上一個磷酸基團就是核苷酸,為DNARNA的組成單位。
  3. 類鐸受體是單次跨膜蛋白,識別侵入體內的微生物進而活化免疫細胞的反應,在先天性免疫系統中起關鍵作用。

【關於唐獎】

有感於全球化的進展,人類在享受文明與科技帶來便利的同時,亦面臨氣候變遷、新傳染疫病、貧富差距、社會道德式微..等種種考驗,尹衍樑博士於 2012 年 12 月成立唐獎,設立永續發展、生技醫藥、漢學及法治四大獎項,每兩年由專業獨立評選委員會(邀聘國際著名專家學者,含多名諾貝爾獎得主),不分種族、國籍、性別,遴選出對世界具有創新實質貢獻及影響力的得主。每獎項提供 5 千萬獎金,其中含 1 千萬支持相關研究教育計畫,以鼓勵專業人才投入探索 21 世紀人類所需,以頂尖的創新研究成果及社會實踐引領全人類發展。

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快!還要更快!讓國家級地震警報更好用的「都會區強震預警精進計畫」
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2024/01/21 ・2584字 ・閱讀時間約 5 分鐘

本文由 交通部中央氣象署 委託,泛科學企劃執行。

  • 文/陳儀珈

從地震儀感應到地震的震動,到我們的手機響起國家級警報,大約需要多少時間?

臺灣從 1991 年開始大量增建地震測站;1999 年臺灣爆發了 921 大地震,當時的地震速報系統約在震後 102 秒完成地震定位;2014 年正式對公眾推播強震即時警報;到了 2020 年 4 月,隨著技術不斷革新,當時交通部中央氣象局地震測報中心(以下簡稱為地震中心)僅需 10 秒,就可以發出地震預警訊息!

然而,地震中心並未因此而自滿,而是持續擴建地震觀測網,開發新技術。近年來,地震中心執行前瞻基礎建設 2.0「都會區強震預警精進計畫」,預計讓臺灣的地震預警系統邁入下一個新紀元!

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連上網路吧!用建設與技術,換取獲得地震資料的時間

「都會區強震預警精進計畫」起源於「民生公共物聯網數據應用及產業開展計畫」,該計畫致力於跨部會、跨單位合作,由 11 個執行單位共同策畫,致力於優化我國環境與防災治理,並建置資料開放平台。

看到這裡,或許你還沒反應過來地震預警系統跟物聯網(Internet of Things,IoT)有什麼關係,嘿嘿,那可大有關係啦!

當我們將各種實體物品透過網路連結起來,建立彼此與裝置的通訊後,成為了所謂的物聯網。在我國的地震預警系統中,即是透過將地震儀的資料即時傳輸到聯網系統,並進行運算,實現了對地震活動的即時監測和預警。

地震中心在臺灣架設了 700 多個強震監測站,但能夠和地震中心即時連線的,只有其中 500 個,藉由這項計畫,地震中心將致力增加可連線的強震監測站數量,並優化原有強震監測站的聯網品質。

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在地震中心的評估中,可以連線的強震監測站大約可在 113 年時,從原有的 500 個增加至 600 個,並且更新現有監測站的軟體與硬體設備,藉此提升地震預警系統的效能。

由此可知,倘若地震儀沒有了聯網的功能,我們也形同完全失去了地震預警系統的一切。

把地震儀放到井下後,有什麼好處?

除了加強地震儀的聯網功能外,把地震儀「放到地下」,也是提升地震預警系統效能的關鍵做法。

為什麼要把地震儀放到地底下?用日常生活來比喻的話,就像是買屋子時,要選擇鬧中取靜的社區,才不會讓吵雜的環境影響自己在房間聆聽優美的音樂;看星星時,要選擇光害比較不嚴重的山區,才能看清楚一閃又一閃的美麗星空。

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地表有太多、太多的環境雜訊了,因此當地震儀被安裝在地表時,想要從混亂的「噪音」之中找出關鍵的地震波,就像是在搖滾演唱會裡聽電話一樣困難,無論是電腦或研究人員,都需要花費比較多的時間,才能判讀來自地震的波形。

這些環境雜訊都是從哪裡來的?基本上,只要是你想得到的人為震動,對地震儀來說,都有可能是「噪音」!

當地震儀靠近工地或馬路時,一輛輛大卡車框啷、框啷地經過測站,是噪音;大稻埕夏日節放起絢麗的煙火,隨著煙花在天空上一個一個的炸開,也是噪音;台北捷運行經軌道的摩擦與震動,那也是噪音;有好奇的路人經過測站,推了推踢了下測站時,那也是不可忽視的噪音。

因此,井下地震儀(Borehole seismometer)的主要目的,就是盡量讓地震儀「遠離塵囂」,記錄到更清楚、雜訊更少的地震波!​無論是微震、強震,還是來自遠方的地震,井下地震儀都能提供遠比地表地震儀更高品質的訊號。

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地震中心於 2008 年展開建置井下地震儀觀測站的行動,根據不同測站底下的地質條件,​將井下地震儀放置在深達 30~500 公尺的乾井深處。​除了地震儀外,站房內也會備有資料收錄器、網路傳輸設備、不斷電設備與電池,讓測站可以儲存、傳送資料。

既然井下地震儀這麼強大,為什麼無法大規模建造測站呢?簡單來說,這一切可以歸咎於技術和成本問題。

安裝井下地震儀需要鑽井,然而鑽井的深度、難度均會提高時間、技術與金錢成本,因此,即使井下地震儀的訊號再好,若非有國家建設計畫的支援,也難以大量建置。

人口聚集,震災好嚴重?建立「客製化」的地震預警系統!

臺灣人口主要聚集於西半部,然而此區的震源深度較淺,再加上密集的人口與建築,容易造成相當重大的災害。

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許多都會區的建築老舊且密集,當屋齡超過 50 歲時,它很有可能是在沒有耐震規範的背景下建造而成的的,若是超過 25 年左右的房屋,也有可能不符合最新的耐震規範,並未具備現今標準下足夠的耐震能力。 

延伸閱讀:

在地震界有句名言「地震不會殺人,但建築物會」,因此,若建築物的結構不符合地震規範,地震發生時,在同一面積下越密集的老屋,有可能造成越多的傷亡。

因此,對於發生在都會區的直下型地震,預警時間的要求更高,需求也更迫切。

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地震中心著手於人口密集之都會區開發「客製化」的強震預警系統,目標針對都會區直下型淺層地震,可以在「震後 7 秒內」發布地震警報,將地震預警盲區縮小為 25 公里。

111 年起,地震中心已先後完成大臺北地區、桃園市客製化作業模組,並開始上線測試,當前正致力於臺南市的模組,未來的目標為高雄市與臺中市。

永不停歇的防災宣導行動、地震預警技術研發

地震預警系統僅能在地震來臨時警示民眾避難,無法主動保護民眾的生命安全,若人民沒有搭配正確的防震防災觀念,即使地震警報再快,也無法達到有效的防災效果。

因此除了不斷革新地震預警系統的技術,地震中心也積極投入於地震的宣導活動和教育管道,經營 Facebook 粉絲專頁「報地震 – 中央氣象署」、跨部會舉辦《地震島大冒險》特展、《震守家園 — 民生公共物聯網主題展》,讓民眾了解正確的避難行為與應變作為,充分發揮地震警報的效果。

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此外,雖然地震中心預計於 114 年將都會區的預警費時縮減為 7 秒,研發新技術的腳步不會停止;未來,他們將應用 AI 技術,持續強化地震預警系統的效能,降低地震對臺灣人民的威脅程度,保障你我生命財產安全。

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【2023 諾貝爾生理醫學獎】mRNA 疫苗背後的辛酸血淚,為何 mRNA 研究不受待見?
PanSci_96
・2023/11/05 ・5173字 ・閱讀時間約 10 分鐘

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mRNA?別浪費時間,不值得做!

天啊,你知道在實驗室搞 mRNA 有多麻煩嗎?連呼吸都要小心耶!

而且在細胞裡的 mRNA 一瞬間就會被分解成碎片,比廢柴還廢,哪可能生成需要的蛋白質?各位泛糰們好,2023 年的諾貝爾生理與醫學獎是由卡塔琳・考里科以及德魯・韋斯曼兩位科學家獲得,他們獲獎的研究,是許多人現在已經很熟悉的 mRNA 疫苗開發技術,但你可能不知道,其實當初 mRNA 打入實驗小鼠體內,引發非常嚴重的免疫風暴,甚至可能打一隻死一隻。

這這這……設計要來救人的藥物,反而致命? 生醫獎得主考里科的同事甚至認為 mRNA 只是個「笑話」,這怎麼回事?

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那個 mRNA 瘋女人來了?

你!渴望力量嗎?啊不,是想要合成 mRNA 嗎?我可以幫你喔!

由於屢屢爭奪印表機使用權僵持不下,故事的兩位主角就此破冰,當時是 1997 年,地點在美國賓州大學醫學院,此時身材高大、外向爽朗的女主角伸出了橄欖枝,正等待回答,男主角卻冷淡地說:「如果你成功了,我會試試。」難道故事就此結束嗎?當然沒有。

先回頭介紹一下考里科。她是匈牙利人,本來家境還不錯,但兩歲時,因為父親公開批評執政的共產黨政府,就此失去了工作,餘生只能打零工,全家住在沒自來水也沒電的磚房裡。遭遇這般變故的卡里科並沒有放棄自己,反而堅持鑽研科學,在匈牙利頂尖的塞格德大學取得了生物化學博士學位,並獲得博士後研究員的工作,投入 mRNA 研究。然而天要降大任,就有人要遭殃,大學的研究中心資金短缺,就把她給解聘了。

卡塔琳・卡里科。圖/wikimedia

為了能讓自己的研究對世界產生影響,1985 年,她決定出國深造,移民美國,但由於政府嚴控資金外流,她把所有積蓄 1,200 美元偷偷縫進女兒的玩具熊裡,才能讓一家人在人生地不熟的紐約暫時安頓。雖然幾乎不會講英文,幸運的考里科很快在天普大學蘇多尼教授的實驗室找到工作,等等,我剛剛說幸運嗎?

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對不起,我收回。她沒多久就被蘇多尼教授舉報為非法移民,只因她答應了約翰霍普金斯大學另一份薪水比較高的職位,要衰就衰到底,約翰霍普金斯大學隨即撤回了聘書,她跟先生還得花錢請律師來駁回引渡令,更別提因為蘇多尼繼續中傷她,她也找不到其他工作。

圖/giphy

幾經波折,她終於在賓州大學醫學院找到了研究助理教授的工作。但由於她不是醫生,也不是正規職員,無法取得終身職,其他同事根本不把她當同事看,對她投入的 mRNA 研究自然也沒興趣。加上考里科雖然外向開朗,但也口直心快,換句話說,根本就是白目。她只在乎研究,不顧他人顏面,總是直言批評同事研究中的錯誤。她既不能升等、申請研究經費也屢屢失敗,沒辦法從細胞跟生物體中藉由 mRNA 生成治療性蛋白質,獲得數據,那就更沒辦法申請經費。

這時幸運的考里科獲得了一位同事支持,總算做出了一點成果,透過把 mRNA 插入培養皿的細胞裡,使細胞製造出「尿激酶受體」蛋白質。等等,我剛剛又說幸運嗎?對不起,我再次收回。卡里科雖然做出成果,她的熱臉依舊貼上了同事們的冷屁股,即使她主動替許多同事合成 mRNA,也只獲得了「那個 mRNA 瘋女人」的評價。1995 年她的先生因為簽證問題困在匈牙利好幾個月,她則被驗出長了腫瘤,得開刀。這時賓州大學的主管卻要她選擇離開或是接受降級。

為了讓女兒能獲得賓州大學的學費優惠,她嚥下這口氣,接受降薪,職稱變成從來沒人擔任過的——「資深研究調查員」,為什麼沒人擔任過?因為沒人被開除現職之後還願意繼續留在賓州大學裡,她是第一個。

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越是山窮水盡,她越覺得解脫,就在這時她遇上了剛來到賓州大學的韋斯曼。

德魯・韋斯曼。圖/wikimedia

韋斯曼雖然冷淡,但他不是只對考里科冷淡,而是對所有人都很冷淡,他根本不聊八卦,只在乎研究,加上他才來不久,因此根本不知道考里科有多慘,也不在乎別人怎麼說考里科的壞話。韋斯曼早年曾當過安東尼佛奇實驗室的研究員,研究愛滋病,他目睹許多研究員因為無法獲得經費,而遷怒於不願幫忙的佛奇,藉由媒體傳播關於佛奇的負面消息,這讓他極為重視科學研究的誠信與純粹。

韋斯曼雖然對人冷淡,卻是個標準貓奴,他女兒會從收容所把病貓跟棄養貓帶回家,他還曾為了幫貧血的貓打針補充紅血球生成素,差點趕不上重要會議。他也是個偶爾會對同事亂講話的人,但不是因為他也白目,而是因為患有第一型糖尿病,血糖劇烈變化影響了他的認知功能,甚至會突然昏倒。

儘管對 mRNA 沒什麼興趣,正在研究愛滋病毒疫苗的韋斯曼的確用得上 mRNA,而考里科也真的很懂 mRNA。於是,韋斯曼跟考里科這兩支樹枝孤鳥竟然在 1998 年開始合作。幸運的考里科終於……等等?我剛剛說幸運嗎?

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COVID-19 疫情帶來的契機

在解釋 mRNA 如何應用前,我們複習一下分子生物學的重要概念:中心法則 (central dogma),也就是 DNA 轉錄成為 mRNA,再依據 mRNA 編碼,將對應的胺基酸組裝起來成為蛋白質。

分子生物學的中心法則。圖/learngenomics.dev

如果我們可以合成 mRNA,只要修改 mRNA 上的編碼,再將這些 mRNA 送入人體細胞內,直接將細胞當作生產蛋白質的工廠,使人體自己產生正確的蛋白質,不就可以治療遺傳疾病了嗎?!

另外,疫苗也是一個應用方向,mRNA 就像是傳令兵,它帶著敵軍病毒的情報交給如同將領的樹突細胞,產出帶有病毒特徵的蛋白質,進而刺激整個免疫系統備戰,並培養出有長期保護力的記憶型 B 或 T 細胞大軍。

剛剛說到,兩人一開始合作是針對愛滋病疫苗的研發,但是當韋斯曼將 mRNA 打入小鼠後,驚訝的發現這些小鼠會一直生病,甚至死亡,免疫反應強到把本體都幹掉了,如果 mRNA 注射會導致死亡,這故事要怎麼說下去?

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圖/giphy

講到這,我相信大家都明白了,這兩位科學家都不太幸運,但他們還有一個共通點,就是不知道放棄兩個字怎麼寫。

他們想,一般細胞每天也都會製造 mRNA,為什麼這些 mRNA 不會被免疫系統當成入侵者,引發嚴重的發炎反應,造成細胞死亡?

他們後來在實驗中發現注射 tRNA 的小鼠不會有這樣的免疫反應,而 tRNA 與其他 RNA 最大的差異就是有大量的鹼基修飾,難道說關鍵就是修飾?

卡里科擁有非常好的RNA修飾合成的技術,那有沒有可能透過修飾,找到不會引發嚴重免疫反應,卻同時可以順利轉譯出蛋白的 RNA 分子呢?最後他們發現將 RNA 分子中的尿嘧啶核苷「U」修改成為假尿嘧啶核苷分子「ψ」,就能夠躲過免疫反應又可以產生蛋白質,並且在 2005 年時,他們將這個方法應用在猴子身上,修改後的 mRNA 不僅可以躲過免疫系統的攻擊,也能夠有效產生蛋白質。

原來卡里科和韋斯曼找到的方法,其實就是免疫系統透過檢視 RNA 裡修飾的型式或比例,藉此判斷敵我的設計機制,因為通常病毒的 RNA 不會經過修飾,所以當體外合成的 mRNA 注射進入人體中,就會被免疫系統辨識成外來病毒,引發體內的免疫反應。

這時只要將外來的 mRNA 經過足量修飾,就可以「騙」過細胞,讓細胞正式成為你的蛋白質工廠。

雖然卡里科與韋斯曼確信自己已經攻克了 mRNA 應用的難題,但很多的科學家仍然對 mRNA 的應用感到疑慮,這些科學家認為這麼不穩定的分子,不容易量產和使用,2013 年,卡里科從日本參加完研討會回來,甚至發現連自己的研究室被清空,讓給了別的研究員,他們兩人的重大發現彷彿被全世界遺忘。

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不,他們的研究沒有被遺忘,在史丹佛大學的 Derrick Rossi 和 Luigi Warren 在幹細胞研究中,同樣遇到了 mRNA 應用的困難,直到 Rossi 和 Warren 得知了卡里科與韋斯曼的研究,才突破難關,成功透過加入特定 mRNA,將皮膚細胞轉變成多功能幹細胞,之後在 2010 年,Rossi 成立了世界第一家 mRNA 公司,也就是現在我們熟知的莫德納公司的前身。

而在得知莫德納將與英國的 AZ 合作開發血管內皮因子 mRNA 後,卡里科認為在大學繼續待下去也無法應用她在 mRNA 上的長才,於是前往德國,與 BNT 的創辦人烏爾.薩欣會面,並加入成為副總裁,保留兼任老師的資格。那年是 2013 年,BNT 還是個連網站都沒有的小生技公司,卡里科的決定也因此被學校的主管嘲笑。然而快轉到 2019 年,接下來的事大家都知道了。

烏爾.薩欣。圖/wikimedia

2019 年的 12 月 1 日,首例新冠病毒感染個案在中國武漢發生,隔年 1 月 5 日,新冠病毒全基因體解序完成,向全世界發布。2 月,新冠疫情開始往全球散播。

1 月 25 日莫德納公司的 Stephane Bancel 與美國國衛院國家過敏與傳染病研究所所長 Anthony Fauci 進行會議,2 月底莫德納完成 mRNA-1273 疫苗的動物試驗,同時,BNT 開發出二十多隻 mRNA 候選疫苗,從新冠病毒完成基因體解序後的第 66 天,3 月 16 日,世界上第一位 mRNA 疫苗臨床受試者開始施打,這是人類首次能夠在短時間內,製作出對抗新興傳染病的疫苗的時刻。

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而這一切,若不是當年卡里科與韋斯曼的努力不懈,突破 mRNA 的應用限制,使 mRNA 疫苗成為可能,那麼 COVID-19 所造成的死亡人數會遠遠高於現在統計的 695 萬人。

擇善固執還是冥頑不固

在科學研究中,我們常常看到戴著光環的成功案例,但不被失敗擊倒,其實才是科學的真實樣貌。

圖/wikimedia

相較過往,這次諾貝爾奬很「快」頒給了 mRNA 研究,為什麼說快呢?因為諾獎往往是在論文發表後幾十年才會頒布,慎重到必須是寫進教科書等級的實證研究,才有資格。所以研究者不僅研究厲害,也要活得到頒奬,這次能夠這麼快受到諾貝爾奬肯定,代表 mRNA 疫苗確實是終結疫情的重要功臣,有目共睹,實至名歸。

卡里科在獲獎的當下表示,儘管最近幾年得到很多肯定,但其實這一路上並不是一帆風順,所以說獲獎的瞬間還不太相信,甚至覺得這是不是個 Joke,根據法新社報導,卡里科說只有他母親對他很有信心,每年都會聆聽諾貝爾委員會宣布得主,卡里科 Karikó 回應說:「我當時只能苦笑一下,因為我從未得到過研究資助,也沒有一個固定的團隊。我甚至都不是一名正式的教授,因為我被降了職,所以我並不抱什麼期望。我回答她說,『這是不可能的』。」

很遺憾的,卡里科的母親在 5 年前離世,沒能看到她真的獲得諾貝爾獎。

聽完卡里科跟韋斯曼的故事,最後我想問問你,如果你轉生成卡里科,你覺得哪個時刻會讓你最想放棄呢?

  1. 當然是 2013 年,一回國竟然發現連研究室都被清空那時候。
  2. 應該是罹患腫瘤,丈夫又在匈牙利,學校還要開除我那時候。
  3. 光是出生在共產時期的匈牙利,我就想放棄了。

等等,要是你放棄,我們就沒有 mRNA 疫苗了耶,你想清楚啊!

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如何有效預防食媒性疾病 A 型肝炎病毒?
衛生福利部食品藥物管理署_96
・2023/10/10 ・2338字 ・閱讀時間約 4 分鐘

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本文轉載自食藥好文網

圖/envato
  • 文/黃育琳 食品技師

民以食為天,你吃的食物是安全的嗎?

中國大陸上海市在 1988 年曾因毛蚶貝類污染而爆發 A 型肝炎疫情,造成約 30 萬人感染,其中 47 人死亡 [1]

我國於 2014 年 10 月至 11 月期間,急性病毒性 A 型肝炎本土病例達 30 人(其中 25 人住院),經衛生福利部疾病管制署(以下簡稱疾管署)與衛生局調查發現,多數病例於潛伏期間有生食蠔類(牡蠣)、文蛤或蛤蜊等貝類水產品 [2]

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這起事件極有可能是所謂的「食媒性疾病」。

何謂食媒性疾病?

食媒性疾病或稱食源性疾病(foodborne illness or foodborne disease)是指經由吃進被污染的食物或飲水等所致的疾病,常見症狀包含噁心、嘔吐、腹痛及腹瀉等。

依世界衛生組織的資料顯示,全球每年約有 6 億人因食用受到污染的食物或飲水而生病,其中 42 萬人死亡,又以兒童占多數。學童在校園中常暴露於共同的飲食及水源,人與人之間接觸密切,傳染病原很容易透過飛沫、糞口與接觸途徑傳播,易造成校園群聚感染事件發生 ​​[3]

但追溯污染源並不容易,食物在種植(或養殖)、採收、儲存、運送、製造、加工、包裝及烹調等任一階段都有可能被污染。且旅行和國際貿易頻繁更是提高被污染食品跨國散播的可能性 ​​[3],使農場到餐桌的食安管理顯得十分重要。

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A 肝病毒之分布

一開始提到因吃下受 A 型肝炎病毒(Hepatitis A virus,以下簡稱 A 肝病毒)污染的食物而感染 A 型肝炎,就是很典型病毒型食媒性疾病的例子。

A 肝病毒的流行主要與當地的衛生環境有關,主要流行地區包括亞洲、非洲與中南美洲等地區,尤以東南亞、印度、中國大陸等地區較為嚴重。

在開發中國家,人民多半在嬰幼兒時期,常因攝入受 A 肝病毒污染的水或食物而感染(通常 6 歲以下兒童感染約有 70% 無臨床症狀或症狀輕微),成年後多半已具有免疫力。

然而在已開發國家,衛生環境大致較佳,很多年輕人並未感染過 A 肝病毒而不具免疫力。臺灣便是如此,大部份的兒童及青少年(尤其是都會地區)都未具 A 型肝炎抗體,使爆發流行的風險增加 [1]

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A 肝病毒之特性與感染症狀

A 肝病毒是一種無套膜,直徑約為 27 nm 的 RNA 病毒,潛伏期約 15~50 天,其所引起的 A 型肝炎,屬第二類法定傳染病 ​​[1]

患者臨床症狀包含發燒、肌肉酸痛、疲倦、食慾不振、腹部不適、噁心、甚至嘔吐等,持續幾天後,病人會出現有茶色尿或併有眼白變黃(即黃疸)的徵兆,急性 A 型肝炎並無特殊療法,通常採一般的支持性療法即可痊癒 ​​[1]

而 A 肝病毒主要是透過糞口途徑傳播,最可能被污染的食品或飲料如水果、蔬菜、貝類、冰和水(包括冷凍或未經澈底加熱),感染者沒有確實洗手並接觸其他東西也會造成病毒傳播 [1]

不過 A 肝病毒的生命力頑強,對胃腸道極端的 pH 值和酶之耐受性高,能在不利條件下存活,被污染的食物需加熱超過攝氏 85 度且持續至少一分鐘才足以使 A 肝病毒失去活性。

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再加上只要有極少量病毒顆粒存在便足以使人致病,所以即使食品所含的病毒量很低,仍具有食品中毒之風險 [4]

透過電子顯微鏡所拍攝的 A 型肝炎病毒。圖 / 美國疾病管制與預防中心
透過電子顯微鏡所拍攝的 A 型肝炎病毒。圖 / 美國疾病管制與預防中心

食品從業人員基本要求《食品良好衛生規範》

為了避免食品受到病毒污染,食品從業人員的「衛生管理」就非常重要,我國行政院衛生福利部為了確保食品業者之衛生管理,已制定《食品良好衛生規範準則》(The Regulations on Good Hygiene Practice for Food, GHP)。

GHP 是食品業者確保其食品在製造、加工、調配、包裝、運送、儲存、販賣、輸入、輸出等過程中的安全衛生與品質,是最基本要求,所有食品業者皆應實施 GHP,在 GHP 附表二即說明:

食品從業人員經醫師診斷罹患或感染 A 型肝炎、手部皮膚病 、出疹、膿瘡、外傷、結核病、傷寒或其他可能造成食品污染之疾病,其罹患或感染期間,應主動告知現場負責人,不得從事與食品接觸之工作。

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雖然是安全衛生品質的基本要求,卻還是有不少業者會疏忽,導致感染事件重蹈覆徹。

最佳預防方式就是注重衛生管理

除了 A 肝病毒之外,諾羅病毒、E 型肝炎病毒及沙波病毒皆是常見的病毒型食媒性疾病,這些病毒感染均無特效藥物可治療,僅能採用良好的支持性療法幫助病人痊癒。

因此最佳的預防感染方式就是做好衛生管理,包含:

  1. 個人衛生:準備食品前及進食前,還有如廁後皆要確實洗手。
  2. 在飲食衛生:飲水要煮沸再飲用,所有食品都應清洗乾淨並澈底加熱,不生食。
  3. 環境衛生:維護廁所環境清潔,廚房及飲食用具要保持清潔。
圖/envato

參考資料

  1. 衛生福利部疾病管制署,2018。急性病毒性 A 型肝炎  疾病介紹。
  2. 衛生福利部食品藥物管理署,2023。A 型肝炎病毒(Hepatitis A virus)。
  3. 衛生福利部疾病管制署、國立臺北教育大學,2016。食媒性疾病防治 教師指引手冊。臺北市:衛生福利部疾病管制署。
  4. Bozkurt, H., Phan-Thien, K. Y., van Ogtrop, F., Bell, T. and McConchie, R. 2021. Outbreaks, occurrence, and control of norovirus and hepatitis a virus contamination in berries: A review. Critical Reviews in Food Science and Nutrition 61:1 116-138.
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衛生福利部食品藥物管理署_96
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衛生福利部食品藥物管理署依衛生福利部組織法第五條第二款規定成立,職司範疇包含食品、西藥、管制藥品、醫療器材、化粧品管理、政策及法規研擬等。 網站:http://www.fda.gov.tw/TC/index.aspx