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學術倫理,追求人格的完整性

活躍星系核_96
・2014/07/14 ・5168字 ・閱讀時間約 10 分鐘 ・SR值 566 ・九年級

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文 / 黃顯宗(東吳大學微生物系教授)

日前同仁已經在臉書上轉載國外報導,預告國內即將爆炸學術界大醜聞,果不其然,隔日,報章全版頭條報導此則醜聞,當然如果不是教育部蔣部長牽涉在內,尚不會造成如此大的炒作。李遠哲前院長等學界大老無不義正辭嚴地批判。

現在是網路時代,稍作搜尋,很多事情無所遁形。蔣部長所屬的中央大學土木系,各教師的著作目錄無法連結,只好就在SAGE出版社的JVC期刊搜尋和此案件相關的資料,整理如下:

陳震遠的責任

SAGE公司是英國知名的出版社,有250個期刊被科學文獻索引(Scientific Index Citation, SCI)所蒐錄,說明那是一家極具規模與成績的學術出版機構。所發行的Journal of Vibration Control(JVC,震動與控制期刊),影響指數(Impact factor)1.966不算高,不過在「音響學」(Acoustics)領域31個期刊中排名第六,屬於前20%的期刊。如果年輕教授如陳君,只承接了幾個國科會的計畫,幾年內就能夠在這個等級的期刊發表高達60篇論文,雖然領域別有差,發表的頻率不怎麼相同,這樣的成績應該是極為傑出可勘表率的青年科學家了。

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可惜,該期刊發表聲明(註一,請參考文末的參考資訊),經過2013-2014年14個月的調查,調查了同儕審查與引用圈(peer review and citation ring),發現Peter Chan其人虛擬了許多電郵帳號,證據顯示最少一個作者或審查人牽涉到這個同儕審查圈(peer review ring),顯然欺騙了審查作業,因此決定撤回(Retract)其中六十篇論文。論文弄虛作假才會被撤回,那是很丟臉的事。

該期刊表列引用率最高的論文,有很多是陳君和相關人士所發表的論文,在前十篇引用最高論文中,陳君列名在第一、三、七、十,原該是了不起的成績,如今其品格與行為受到質疑,這份排名的論文,縱然沒有被撤回,其可信賴的程度也十分令人懷疑。

究竟如何做到?以筆者擔任國外期刊編輯委員負責分稿複審的經驗稍做說明。現在投稿審稿網路化後,各期刊基本作法都雷同。投稿人可以推薦幾位審查人(reviewer),需要註明姓名、工作機構、電郵、為何推薦等資料,有些期刊也允許作者表明避免審查人的名單。編輯部會就這份推薦名單連同其他可能合格的審查人名單送負責分稿的委員,作為負責的委員,理應瞭解各人選的合適性,然後邀請幾位協助審查該論文,如果名單上確實是適當的審查人,但是電郵是虛假的,有可能會送錯。不過,候選的名單如果不只作者推薦這幾位,就可能少送錯到錯誤的帳號。筆者通常會逐一瞭解在名單上的候選審查人,也常常另外從學術資料庫額外搜尋合適的審查人,將資料補上,這些都可以避免制式名單所產生的漏洞。

筆者不瞭解陳君作弊的過程,可能是:(1)陳君就論文投稿時所送出的審查人建議名單中,合格的審查人是對的,電郵帳號是虛假的,所以審查時會將稿件送到自己所虛列的帳號中,自己審查。(2)駭客入該出版社的投稿審查系統,將相關審查人名單中的電郵都改為自己所虛擬的帳號。無論是何種情況,陳君弄虛作假,斑斑在目。怪不得JVC期刊通知陳君所服務的屏東教育大學進行內部調查時,陳君即辭職離開。負責分稿的委員居然能夠讓好幾十篇論文都出錯,編輯部一定尚有其他漏洞,也怪不得該期刊的編輯請辭。

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胞弟陳震武的責任

前文陳君同胞兄弟陳震武有甚麼責任呢?該期刊引用最高的十篇論文中(註二),第一(兄弟聯名)、第二、第三(兄弟聯名)、第四、第五、第六、第七(兄弟聯名)、第九,除了第八篇外,這前十篇引用最高的論文都是陳震武教授為主,陳震遠為輔的論文,只有第四、七和十是被期刊撤回的,一方面說明尚有許多篇排名在前的論文未被撤回,陳震武教授肯定在音響學上有過人的貢獻。可是,第四篇是陳震武作為唯一作者,還是被撤回,和兄弟聯名無關,可能就是審查人名單上出問題。陳震武教授在該期刊總共有22篇論文被撤回,這在學術界是很嚴重的事,影響一生清譽。如果因為作弊而達到高引用的目的,也是應該被檢討的。總之,都需要時間逐一嚴格檢視各論文的品質與審查刊登過程,以免因為兄弟作弊而冤殺好人。

蔣偉寧的責任

不以部長就苛責之,就單純以蔣教授的角色觀察,在JVC期刊中有蔣教授名字(Wei-Ling Chiang或縮寫WL Chiang)的論文約有八篇,五篇論文被撤回:

這五篇論文負責作者(Corresponding author)皆是陳震武,蔣是共同作者(co-author)。引用最多排名第三的論文〈Modeling, H∞ Control and Stability Analysis for Structural Systems Using Takagi-Sugeno Fuzzy Model〉,作者有陳氏兄弟和蔣教授,第五的論文〈Linear Matrix Inequality Conditions of Nonlinear Systems by Genetic Algorithm-based H ∞ Adaptive Fuzzy Sliding Mode Controller〉、第九篇論文〈Stabilization of adaptive neural network controllers for nonlinear structural systems using a singular perturbation approach〉,這幾篇都沒有被期刊撤回,負責的作者皆為陳震武,蔣為共同作者。

就這些資料觀察,蔣偉寧教授作為共同作者所發表的這幾篇論文,皆是陳震武教授所負責,不管有沒有陳震遠其人,主要文責當然該屬陳震武負擔。要問的是為何蔣教授共同發表這些論文。可能是指導教授以自身的光環庇蔭子弟,或子弟回饋師恩,或者執行指導教授所授權的研究計畫,或者指導教授提供了必要的協助參與其中部分研究工作,或者指導教授僅提供些建議,如非親近人士,很難瞭解陳震武與蔣教授之間的師生關係,如沒有明確的事實,不能故意曲解或從負面解讀蔣教授在這幾篇被撤回論文中的責任。外界所謂「學界」不責究這幾篇陳震武所負責被撤回的論文,而把矛頭唯一指向「蔣部長」,都不純是追究學術責任,不無「政治鬥爭」之嫌,起碼就目前所透露的訊息而言。

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大牌教授掛名論文的毛病所在多有,特別是被攤在陽光下檢視時。所以奉勸教授們搞清楚自己共同作者的角色,對於真正知名的教授,掛名論文,不會增色多少,如沒有確實參與論文中的研究,接受在致謝(Acknowledgment)被感謝便可,不必要出賣自己的姓名權來做人形立牌。

違反學術倫理,國內外皆有

學術求知、求真,為求增加人類知識庫的質與量,學術人,無論自然科學或人文社會部門的學者無不戮力以赴。不講大道理,現實面,學術的資源不會憑空掉到青菜蘿蔔的頭上,學術人也要求名求利,世界各國的學術圈也逃不出這名利圈。知名違反學術倫理的案例,如:

美國是科學最發達的國家,也獲得最多諾貝爾獎。在1989年有所謂「冷融合」事件,由科學家馬丁・弗萊許曼(Martin Fleischmann)與史坦利・龐斯(Stanley Pons)宣示了冷融合實驗,冷融合(Cold Fusion)是指在較低溫或是接近常溫的狀況下可以產生核融合反應。實驗並未得到其他實驗室證實,論文並未被自然(Nature)雜誌所接受。基於新發展,猶他州在1989年還是投資了四百五十萬美元成立了冷融合研究中心。這事件被稱為近代科學史上最大的詐欺案(註三)。

再近一點就是台灣特別關心的韓國黃禹錫事件。黃禹錫是韓國本土培養的生物學家,1999年培育出全球首隻複製牛。2005年首爾大學獸醫系教授黃禹錫宣布成功培育出全球第一隻複製狗。他在幹細胞的研究一度令他成為韓國人的民族英雄。2005年,他被揭發偽造多項研究成果,韓國舉國嘩然。後來黃禹錫被判有期徒刑,正式取其榮譽與公職(註四)。

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近年台灣特別關心的是日本美女科學家對於幹細胞的研究。美女科學家小保方晴子「在哈佛醫學院意外發現細胞經過毛細管擠壓下,縮小成幹細胞的大小,從而啟發她研究有什麼其他外力能出現類似效果。最後,發現將老鼠細胞浸泡在 pH 值5.5 的弱酸溶液半小時後,注射入老鼠胚胎中,這些細胞神奇地自行發展成不同組織與器官,猶如幹細胞一樣。」這些突破性的研究成果讓幹細胞很容易取得,此種極為簡單卻嶄新的技術,稱之為「刺激性獲取多功能細胞 (Stimulus-triggered acquisition of pluripotency, 簡稱 STAP)。不過在其他實驗室無法重複,引起很多懷疑,最終導致被調查(註五)與公開的道歉(註六)。

上述都是有意公開未成熟或假的研究結果,以博取聲望與資源,都屬於嚴重的違反學術倫理事件,雖或當事人解釋資料判讀或實驗過程的誤解等問題,以迴避可能主動造假之嫌,事主往往以道歉,和離開原工作機構作為了結。

台灣呢?常有大大小小不同的學術倫理違規事件,如果不涉及刑事案件,或風化案件,常常大事化小,小事化無,個人在審查案件中也曾發現三四回違反學術倫理的情事,一稿兩投,數據重複抄襲,抄襲別人發表的論文作為自己的計畫申請等。國科會所公布的違反學術倫理事件多是這些抄襲事件,或抄襲國外的,或抄襲國內的,更甚者抄襲自己學生的著作等,這些違規事件,國科會都以禁止申請若干時間等處理。如果跟教職相關,如升等案件,教育部都會要求各事主學校自行處理,結果都是大事化無,任意解讀,任意護航結束,以免傷了同僚傷了學校的聲譽。有鄉愿護持,又那怕違規!

2007年,台大醫院一名陳姓醫師的研究論文投稿到知名國際期刊《Cancer》(癌症)被發現有部分抄襲遭到退稿,台大醫學院決議對第一作者給予五年內不得升等的處分;但認定此舉為「無心之過」而非「惡意抄襲」。如果論文幾句話缺乏佐證資料,審查人都會建議加上必須的參考文獻。「無心之過」會嚴重到被期刊退稿,而不是因為數據不夠或無新意被退稿,這一定是相當嚴重的問題,又怎能以「無心之過」帶過。總之,家醜不外傳而已。該論文掛名通訊作者的台大醫院副院長楊泮池(今天的台大校長),當年國科會主委陳建仁同樣是論文的「掛名」共同作者之一,有過無過,如同陳君事件中「蔣部長」的角色,外人都不容易判讀。

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今天的陳君所犯太過份,本國可輕忽學術界的倫理規範,先進國家對於榮譽的遵守遠比我們嚴謹,如果不丟臉到國外去,不事涉「政治人物」的蔣部長,也不會鬧到不可收拾的地步。

學術倫理要求人格的完整性

學術倫理英文為Academic ethics and integrity,或稱為Academic integrity,是指學術的道德與倫理規範,價值在避免造假與嫖竊,維護學術標準,榮譽與學術發表的活力。筆者特別重視integrity,此英文單字包括: 正直、廉正、完整,個人的解釋含有人格的完整性。

唸到碩士博士,又有誰不知道甚麼該做甚麼不該做,這裡不可能不知道學術倫理為何物!隨著社會價值的崩潰,學術倫理的淪落有其社會背景,大學應該是指引時代前進方向與步伐,如今反而被社會所污染沈淪。如果學術界上層領導人物缺乏人格的完整性,事事不同標準,如果沒有學界大頭長期營造,建構今日學界的功利環境,年輕的後學又怎敢毛燥地急功近利,不求虛名近利,又怎會冒著斷頭風險去違反學術倫理!陳君犯了不可原諒的錯誤,身處學界的人們也應該反省「我是不是共犯」。

後記: 昨日寫完本文後,今天早上(7/14)閱報,此事件果然政治化嚴重,蔣部長和陳震武共同面對記者,但是報導的方向都只針對蔣部長,而非負責的作者陳震武。許多受訪的大學校長教授們都以高出臺灣當下的標準看待蔣部長(這樣的標準應該是正當的),也非陳震武。筆者不黨不群,無門閥可靠,歷年都是獨立的PI(principle investigator),在國科會和大夥一樣都是吃大頭門閥圈地(國家型計畫)後所殘留的個人計畫經費,中研院更有百多億總統府獨立的預算,國立大學還有額外的五年五百億補助,所以筆者這個PI對於大頭素無好感。蔣部長宣稱不認識、只見過兩次面的共同作者陳震遠,坐實自己的論文是「掛名」,這時候挨批鬥,怨不了誰。

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蔣教授被撤的幾篇論文,負責作者都是陳震武,善意來說,蔣教授真的有可能沒有閱讀過最後定稿的論文,也可能真不知道有其他共同作者。如果這幾篇論文是蔣所主持的計畫成果,發表時該負全責,自己該是負責的作者,就應該不會不知道論文裡其他共同作者。不過若是自己的計畫成果,委由學生陳震武當負責的作者,這有栽培、訓練學生的善意,如果這時陳震武擅自加入兄弟或其他作者,那是故意矇騙。前面已經分析過陳震武的責任。

再補充說,所謂負責作者,英文是Corresponding author,又稱通訊作者,是負責投稿、和編輯溝通、修改、簽署版權轉移給出版社、繳出版費用(出版學術論文是由作者出錢給出版社)、和讀者溝通的負責人,簡單說,就是論文的負責人。前面正文內有記述2007年所發生台大醫學院論文被當時國科會主委陳建仁院士掛名,而因為違反學術倫理被撤回的事件,該論文的通訊作者楊泮池院士是論文的指導老師,是投稿論文的負責作者(註七)。因為大頭掛名當下的臺灣學術界見怪不怪,包括楊泮池和陳建仁院士,那些批評別人的最好先查查自己的論文有沒有別人「掛名」,有沒有自己「掛名」在別人的論文裡。筆者前述「人格的完整性」,以此個案而言,檢討自己有沒有亂掛名,在前後相似的事件中自己是否用同樣的批判立場。正文文末一句:應該反省「我是不是共犯」,盼望不是讓我等小毛頭反思,特別是請台面上的諸君反思。

註:

  1. SAGE公司有關《Journal of Vibration and Control》期刊的聲明
  2.  JVC期刊引用率最高的論文排名
  3. 關於冷融合的報導
  4. 黃禹錫事件的報導
  5. Acid-bath stem-cell study under investigation
  6. 道歉的報導
  7. 學術倫理不能只要求年輕人 2007.01.16  中國時報

原刊載於從外雙溪看世界,經作者同意後轉載。

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活躍星系核_96
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活躍星系核(active galactic nucleus, AGN)是一類中央核區活動性很強的河外星系。這些星系比普通星系活躍,在從無線電波到伽瑪射線的全波段裡都發出很強的電磁輻射。 本帳號發表來自各方的投稿。附有資料出處的科學好文,都歡迎你來投稿喔。 Email: contact@pansci.asia

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從PD-L1到CD47:癌症免疫療法進入3.5代時代
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/07/25 ・4544字 ・閱讀時間約 9 分鐘

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作,泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯,那誰來負責逮捕?

許多人第一時間想到的,可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實,我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強,為什麼癌症還是屢屢得逞?關鍵就在於:癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」,騙過免疫系統的菁英部隊;更厲害的,甚至能直接掛上「免查通行證」,讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見,大搖大擺地溜過。

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過去,免疫檢查點抑制劑的問世,為癌症治療帶來突破性的進展,成功撕下癌細胞的偽裝,也讓不少患者重燃希望。不過,目前在某些癌症中,反應率仍只有兩到三成,顯示這條路還有優化的空間。

今天,我們要來聊的,就是科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?

科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?/ 圖片來源:shutterstock

免疫療法登場:從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前,我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」,就像威力強大的「七傷拳」,殺傷力高,但不分敵我,往往是殺敵一千、自損八百,副作用極大。接著出現的「標靶藥物」,則像能精準出招的「一陽指」,能直接點中癌細胞的「穴位」,大幅減少對健康細胞的傷害,副作用也小多了。但麻煩的是,癌細胞很會突變,用藥一段時間就容易產生抗藥性,這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀,人類才終於領悟到:最強的武功,是驅動體內的「原力」,也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折,也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

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你可能不知道,就算在健康狀態下,平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙,全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制,看到癌細胞就立刻清除。但,癌細胞之所以難纏,就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中,有一批受過嚴格訓練的菁英,叫做「T細胞」,他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,這個偽裝的學名,「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」,縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時,T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」,叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」,簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時,就等於是在說:「嘿,自己人啦!別查我」,也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子,這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨,等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號,因此 T 細胞就真的會被唬住,轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 (immune checkpoints)」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」,作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效,T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋,重新發動攻擊!

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狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,也就是「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, 縮寫PD-L1) 」/ 圖片來源:shutterstock

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草,理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用;標靶藥物雖然有效,不過在用藥一段期間後,終究會出現抗藥性;而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤,所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者,也能獲得比起化療更長的存活期,以及較好的生活品質。

不過,儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局,這些年下來,卻仍有些問題。

CD47來救?揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破,但還是有不少挑戰。

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首先,是藥費昂貴。 雖然在台灣,健保於 2019 年後已有條件給付,但對多數人仍是沉重負擔。 第二,也是最關鍵的,單獨使用時,它的治療反應率並不高。在許多情況下,大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說,仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果,而且治療反應又比較慢,必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說,這種「沒把握、又得等」的療程,心理壓力自然不小。

為什麼會這樣?很簡單,因為這個方法的前提是,癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢?

想像一下,整套免疫系統抓壞人的流程,其實是這樣運作的:當癌細胞自然死亡,或被初步攻擊後,會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時,體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動,把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說,它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

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接著,巨噬細胞會把這個特徵,發布成「通緝令」,交給其他免疫細胞,並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」,就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

當癌細胞死亡後,會留下「抗原」。體內的「巨噬細胞」會採集並分析這些特徵,並發布「通緝令」給其它免疫細胞,T細胞一旦學會辨識特徵,就能精準出擊,獵殺所有癌細胞。/ 圖片來源:shutterstock

而PD-1/PD-L1 的偽裝術,是發生在最後一步:T 細胞正準備動手時,癌細胞突然高喊:「我是好人啊!」,來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢?如果第一關,巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題,根本沒發通緝令呢?

這正是更高竿的癌細胞採用的策略:它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子,就像一張寫著「自己人,別吃我!」的免死金牌,它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α,SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號,大腦就會自動判斷:「喔,這是正常細胞,跳過。」

結果會怎樣?巨噬細胞從頭到尾毫無動作,癌細胞就大搖大擺地走過警察面前,連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布,T 細胞自然也就毫無頭緒要出動!

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中,癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有!

為了解決這個問題,科學家把目標轉向了這面「免死金牌」,開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路,可說是一波三折。

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不只精準殺敵,更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥,就像打造一把神兵利器,太強、太弱都不行!

第一代 CD47 藥物,就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」,你可以想像是超強力膠帶,直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時,這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc,這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子,吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了!CD47 不只存在於癌細胞,全身上下的正常細胞,尤其是紅血球,也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果,第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略,完全不分敵我,導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊,造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小,導致一些備受矚目的藥物,例如美國製藥公司吉立亞醫藥(Gilead)的明星藥物 magrolimab,在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病(AML)的單株抗體藥物。

太猛不行,那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體,而是改用「融合蛋白」,也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置,但結合力比較弱,特別是跟紅血球的 CD47 結合力,只有 1% 左右,安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元,收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白,可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上,TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622,則是在6月29號,研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

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但第二代也有個弱點:為了安全,它對癌細胞 CD47 的結合力,也跟著變弱了,導致藥效不如預期。

於是,第三代藥物的目標誕生了:能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力,但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」?

為了找出這種神兵利器,科學家們搬出了超炫的篩選工具:噬菌體(Phage),一種專門感染細菌的病毒。別緊張,不是要把病毒打進體內!而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造,再加上AI的協助,就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後,就開始配對流程:

  1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖,能打開的通通淘汰!
  2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖,從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」!

接著,就是把這把「神鑰」的結構複製下來,大量生產。可能會從噬菌體上切下來,或是定序入選噬菌體的基因,找出最佳序列。再將這段序列,放入其他表達載體中,例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」,就大功告成了!

目前這領域的領頭羊之一,是美國的 ALX Oncology,他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1,對巨噬細胞的吸引力較弱,需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的,是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台,從上億個可能性中,篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時,他們選擇的標籤蛋白 IgG4,是巨噬細胞比較「感興趣」的類型,理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中,就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點,有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外,還有漢康生技的FBDB平台技術,這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如,把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果,多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑,到破解「免死金牌」的 CD47 藥物,再到利用 AI 和噬菌體平台,設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說,最棒的好消息,莫過於這些免疫療法,從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力,都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」,帶來了更多的希望。

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阿茲海默風暴:通訊作者的辯駁與責任
胡中行_96
・2022/07/28 ・3231字 ・閱讀時間約 6 分鐘

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「關於《科學》…控訴我的前同事 Sylvain Lesné 博士可能篡改影像,我不予置評,畢竟後者正在接受明尼蘇達大學的正式調查。然而,文中的科學陳述我有意見,因為針對我的學理描述並不正確。」[1] 2022 年 7 月 21 日,知名期刊《科學》的新聞專題,指出影響深遠的 2006 年阿茲海默症論文造假,向全球醫療圈投下震撼彈。[2] 隔天當事人之一,明尼蘇達大學的 Karen Hsiao Ashe 教授親上火線,在阿茲海默症新聞論壇 Alzforum 上,發出嚴正聲明,同時引發學界熱烈討論。[1]

《自然》期刊 2022 年 7 月 14 日的(黃色底線)編按,提到正在調查遭質疑的圖像。
圖/參考資料 3(Screenshot used as fair dealing for news report.)

《科學》期刊報導,去年 8 月,二名希望 Cassava Sciences 製藥公司股票下跌,以從中獲利的投資人,[註] 透過律師聘雇時年 37 歲的范德比大學神經科學家 Matthew Schrag 。他們付了美金 1 萬 8 千元,要求調查該公司的阿茲海默症實驗藥物 Simufilam 。執行任務的過程中, Schrag 發現一篇 2006 年刊登於《自然》期刊的論文,十分可疑。[2] 該研究的第一作者是 Sylvain Lesné ,而 Karen Hsiao Ashe 則是通訊作者。[3]

明尼蘇達大學 Karen Hsiao Ashe 教授。圖/University of Minnesota(Image used as fair dealing for news report.)

Karen H. Ashe 教授是中國裔美國人,本姓蕭,但冠上第二任丈夫的姓氏 Ashe 。[4] 母親為生化學家袁昭穎(Joyce C.Y. Yuan),曾任諾貝爾得主 Alexander Todd 實驗室的訪問學者;[5] 父親則是明尼蘇達大學航太工程榮譽教授蕭之㑺(Chih Chun Hsiao),於兩次國共內戰之間移民美國,後來曾受邀赴共產中國教書,並致力於中美交流。[4, 6, 7] 不枉其家學淵源, Ashe 教授 3 歲立志當科學家, 17 歲跳級進入哈佛大學二年級就讀, 27 歲時不僅已經唸完哈佛大學醫學系,還取得麻省理工的博士學位。她曾追隨諾貝爾得主 Stanley Prusiner 教授進行腦部研究;後來在自己領導的團隊中,和法國科學家 Sylvain Lesné 合作阿茲海默症相關主題,[4] 還因此獲得重要獎項。[2] 2012 年明尼蘇達的世紀老報《明星論壇》,在專訪中更描述她多才多藝,且具有謙遜的中國傳統美德。[4]

明尼蘇達大學 Sylvain Lesné 副教授。
圖/University of Minnesota
(Image used as fair dealing for news report.)

在 2006 年《自然》期刊關鍵性的論文中, Lesné 和 Ashe 表示注射到腦袋裡的 Aβ*56 ,會令年輕小鼠失智,並認為此發現將有助未來的阿茲海默症研究。[2, 3] Aβ*56 唸作「 amyloid beta star 56 」,是一種 β 澱粉類蛋白(amyloid beta,縮寫成Aβ)。[2]如何減少 Aβ 的累積,至今仍是阿茲海默症研究的方向之一;[2, 8, 9] 而 Cassava Sciences 的 Simufilam ,則是以預防 Aβ 與特定受器結合,來達此效果[10, 11]

范德比大學神經科學家 Matthew Schrag 。
圖/Vanderbilt University Medical Center
(Image used as fair dealing for news report.)

這次新聞事件的吹哨者 Matthew Schrag ,此前就曾公開批評美國食品藥管理局,不該核准另一款抗 Aβ 藥物;而他自己的研究也與 Cassava Sciences 的主張相悖,認定 Simufilam 對受試者有弊無利。當 Schrag 開始懷疑 Lesné 不只是在 2006 年《自然》刊載的影像上動手腳,《科學》期刊請來 George Perry 和 John Forsayeth 等頂尖專家協助鑑定。他們均認同 Schrag 的看法,也就是對 Lesné 發表於超過 70 篇論文中的上百張影像存疑。[2]

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這把燒毀阿茲海默症重要研究根基的熊熊烈火,一發不可收拾,向四面八方蔓延開來。美國國家衛生研究院、《自然》、《神經科學期刊》、《PLOS ONE》,以及與《科學》同屬美國科學促進會的《科學信號》等單位,通通重新審視 Lesné 參與的論文,而且其中部份已遭撤回。 Schrag 批評這些錯誤資訊,不單浪費國家衛生研究院為數可觀的贊助經費,還被引用數千次,「因此誤導了整個學界。」另外,他也揪出 34 篇由其他作者撰寫,跟 Cassava Sciences 直接相關的問題論文,並上報國家衛生研究院。[2] 因此,那斯達克股票交易所警告投資人, Cassava Sciences (股票代號: SAVA )的情況岌岌可危。如果未來美國食品藥物管理局不批准 Simufilam ,其股價或許會慘跌至個位數字。[12]

儘管事件主要聚焦在 Lesné 上,就學術倫理來說,身為 2006 年那篇論文的通訊作者, Ashe 教授也得為研究品質負責。[13-15]面對「誤導整個學界」的指控,她在 Alzforum 上以自己過去發表的研究,說明 Aβ 分為第一型與第二型。當年害小鼠失智的 Aβ*56 ,屬於第一型;而第二型則是在類澱粉蛋白斑塊(amyloid plaques)中找到的。「後者是藥物研發者屢戰屢敗的目標。」Ashe 教授寫道:「從來就沒有臨床試驗針對第一型,但那才是我在研究中點出的失智關聯。」[1]

阿茲海默新聞論壇 Alzforum 上,Karen H. Ashe 教授和其他學者,對此事件公開表態。
圖/參考資料1(Screenshot used as fair dealing for news report.)

在 Ashe 教授的辯駁下方,有幾名學者留言強調學界不該以偏概全,為了一則新聞報導,抹滅相關研究的重要性。[1] 此外,目前仍在進行中的 Simufilam 臨床試驗,也與 Aβ*56 無關。他們當初挑選受試者的條件,包含某種蛋白質跟 Aβ42 的比例(CSF tau/Aβ42 ratio ≥ 0.28);[16] 所發表的論文,也是在分析是否能抑制 Aβ42 的負面影響。[10]

這是本文未提及,但也是針對 Aβ 的研究。由左至右: Aβ 逐漸累積成塊,右上為接受免疫療法的(灰色)神經元,右下則缺乏治療。
圖/Esang M and Gupta M. (2021) ’Aducanumab as a Novel Treatment for Alzheimer’s Disease: A Decade of Hope, Controversies, and the Future.’ Cureus, 13, 8, e17591. (CC BY 4.0)

然而,就因為阿茲海默症的藥物臨床試驗,都不是和 Aβ*56 直接相關,[11, 16] Ashe 教授便責無旁貸了嗎?美國軍醫學校的 David Brody 博士在 Alzforum 的討論串中提到,他的團隊以前試圖重複 Aβ *56 的研究,花了約一整年的時間,卻徒勞無功。[11] 《科學》也提及不少實驗室,遇到一樣的情形。[2] 這些想要以經典為基石向前邁進的人,都被謊言所羈絆,而使得醫學的進展停滯不前。失敗的研究當然不太有論文發表,[2] 更甭論人體臨床試驗。害大家耗費精力走冤枉路,難道不是對阿茲海默症研究的嚴重傷害?

「你可以靠作弊發表論文,獲取學位,贏得補助」, Schrag 對《科學》的記者說:「但你不能用欺騙來治癒疾病」。[2] 諷刺的是,十年前《明星論壇》也記錄了 Ashe 教授類似的談話。她當時鼓勵人們要勇於挑戰她,因為錯誤的理論「不會迎來解藥」。[4]

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備註

根據美國第一證券的解釋,「賣空」(short selling)的投資人會將非己有的股票售出,計劃未來以較低的股價買回。[17] (筆者完全沒聽懂為何這樣能獲利,還請會玩股票的讀者不吝指教,謝謝。)

  1. Sylvain Lesné, Who Found Aβ*56, Accused of Image Manipulation (Alzforum, 2022)
  2. Charles Piller. (2022) ‘Blots On A Field?’ Science, 377, 6604.
  3. Lesné, S., Koh, M., Kotilinek, L. et al. (2006) ‘A specific amyloid-β protein assembly in the brain impairs memory’. Nature, 440, pp. 352–357.
  4. Dr. Karen Ashe: Stalking Alzheimer’s (Star Tribune, 2012)
  5. MCFGS ADVISORS (明州中国友好花园协会,accessed on 26 JUL 2022)
  6. CC Hsiao Memorial (The University of Minnesota Digital Conservancy, 2009)
  7. Changsha Garden History (明州中国友好花园协会,accessed on 26 JUL 2022)
  8. Multiple Dose Study of Aducanumab (BIIB037) (Recombinant, Fully Human Anti-Aβ IgG1 mAb) in Participants With Prodromal or Mild Alzheimer’s Disease (PRIME) (ClinicalTrials.gov, 2020)
  9. An Extension Study of V203-AD Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Immunogenicity, and Efficacy of UB-311 (ClinicalTrials.gov, 2021)
  10. Wang HY, Bakshi K, Frankfurt M, et al. (2012) ‘Reducing Amyloid-Related Alzheimer’s Disease Pathogenesis by a Small Molecule Targeting Filamin A’. Journal of Neuroscience, 32, 29, pp. 9773-9784.
  11. Simufilam (Alzforum, 2022)
  12. 7 Meme Stocks Trading at a Massive Discount Right Now (Nasdaq, 2022)
  13. 想一想:共同作者是誰(臺灣學術倫理教育資源中心,accessed on 26 JUL 2022)
  14. 科技部對研究人員學術倫理規範(科技部,2017)
  15. Corresponding author defined (Springer, 2020)
  16. Simufilam (PTI-125), 100 mg, for Mild-to-moderate Alzheimer’s Disease Patients (ClinicalTrials.gov, 2021)
  17. 投資辭彙(FirstTrade,accessed on 28 JUL 2022)
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胡中行_96
169 篇文章 ・ 67 位粉絲
曾任澳洲臨床試驗研究護理師,以及臺、澳劇場工作者。 西澳大學護理碩士、國立台北藝術大學戲劇學士(主修編劇)。邀稿請洽臉書「荒誕遊牧」,謝謝。

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彰化「萬人血清」又有麻煩!「人體研究」必經的 IRB 審查是什麼,很重要嗎?
瑋絜
・2020/09/04 ・2819字 ・閱讀時間約 5 分鐘 ・SR值 569 ・九年級

編者按:前陣子彰化縣政府針對 COVID-19(武漢肺炎、新冠肺炎)所做的兩項處置引發議論,一是針對居家檢疫無症狀者採檢的「普篩風波」;二為今年6月與台大公共衛生學院合作實施的「萬人血清抗體檢測」。這次,我們要來討論後者!
萬人血清檢測報告即便證明台灣社區安全,但這項研究卻因為研究倫理與 IRB審查有疑慮,仍存在爭議。接下來不囉嗦,直接往下看,一起了解什麼是研究倫理吧!

前段時間,彰化縣政府與台大公衛學院前院長、副院長共同合作的「萬人血清抗體檢測」結果出爐。結果顯示,包含醫護人員、接觸者、居家檢疫者在內的 4,841 名高風險民眾中,僅 4 名具有 COVID-19 病毒的抗體,陽性率為萬分之 8.3,證明病毒並未在台灣社區中大規模傳播,一般民眾被感染的機率相當低。

不過,此次萬人血清抗體檢測卻因為研究倫理的疑慮引發諸多討論。爭議點之一在於,彰化縣萬人血清抗體檢測自今年 6 月開始進行,但該研究計畫卻在 8 月 11 日才由台大行為與社會科學倫理委員會的研究倫理委員會 (Institutional Review Board,IRB) 審查通過

研究團隊解釋,抽血為彰化縣衛生局的服務項目,可以執行公務為由免除 IRB,而台大公衛學院僅負責後續的數據分析。不過,此事「政府機關委託執行公務」與「學術研究」的界線模糊,此計畫是否違反研究倫理「先上車後補票」仍有討論空間。

為了公務而先忽視同儕審查,是否有違學術倫理還有很大的爭議。
圖/pixabay

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「人體研究」重要守門人:研究倫理審查委員會

由上述的事件經過不難看出,研究倫理是所有研究者都須謹慎注意並恪守的,IRB 審查更在科學研究中扮演著重要的角色。

那麼, IRB 究竟是何方神聖?它可以當飯吃嗎?

若要了解 IRB 的內涵,首先得從研究倫理談起。廣義的「研究倫理」泛指與研究有關的所有倫理議題,而牽涉到人類研究參與者的倫理則屬狹義的研究倫理,也是大家比較常討論的範疇。簡單來說,狹義的研究倫理強調最小化對研究參與者的侵害,確保研究進行過程中,受試者的權益和身心健康能獲得保障。

而 IRB 存在的目的即是把關各研究是否遵守研究倫理。一般而言,研究者須在研究開始前,備妥研究計畫書、受試者同意書、計畫主持人聲明書等文件,並事先針對研究對參與者的風險做自我評估,一併送交研究倫理委員會。

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委員會成員會根據研究者繳交的資訊,審查研究計畫的研究設計與方法是否恰當、是否尊重受試者參與研究的自由意願、研究過程中是否保護受試者的安全和隱私、所有受試者是否受到公平對待等,確保研究不會對受試者產生傷害。

也就是說,IRB 雖然不能當飯吃,但是會決定研究者有沒有飯吃

IRB 存在的是為了把關各研究是否遵守研究倫理,因此很可能會影響研究者的著作是否有機會出版。
圖/pixabay

什麼樣的研究需要進行倫理審查?

根據我國人體研究法的定義,只要取得、調查、分析、運用人體檢體,或是研究個人之生物行為、生理、心理、遺傳、醫學等有關資訊,全都屬於「人體研究」的範疇。簡言之,只要是和「人」有關的研究都算人體研究,包含以人為研究對象、使用受試者檢體或資料等等。

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原則上,所有的人體研究開始前都應該備齊相關資料,送交 IRB 審查,確定研究符合研究倫理後才能進行。不過,有跑過相關流程的人都知道,IRB 審查並不像網路購物,當天送交申請隔天就通過,等上兩、三個星期是常有的事,不免讓部分研究者認為 IRB 審查拖延過久、曠日廢時。

IRB 的審查速度不快,因此後續讓研究者能針對研究提出不同的審查方式。
圖/pixabay

因此,為了減少審查委員會的工作負擔、縮短 IRB 審查的時程,研究者可以根據研究計畫對人體的侵害風險大小,提出「免除審查」、「簡易審查」或是「一般審查」。

IRB 的三種等級:免審、簡審、一般審

一般來說,對倫理侵害風險相當低的研究計畫可以免除審查程序,使用已合法公開的資訊,或是在公開場合進行不記名、不介入、非互動性的研究都屬於此範圍;另外,公務機關委託相關機構進行政策成效分析,也在免除審查的行列之中。

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值得注意的是,免除審查不代表研究者可以自我感覺風險小,便擅自開始研究,計畫開始前仍需按照規定提交 IRB 申請,由倫理審查委員會確認後開立免審證明。就像你去遊樂園申請快速通關,雖然可以不用排隊,但還是得買票才能進場。

簡易審查則適用於僅涉及「微小風險」的研究。所謂微小風險,指的是受試者在研究過程中受到生理、心理傷害的風險,不會大於日常生活可能遭遇到的。

如果欲進行的研究不符合上述免除審查或簡易審查的條件,那就得乖乖完成一般審查申請程序,由不同領域的專家、法律人士等人組成的委員會確定符合研究倫理後方能開始研究。

IRB 與你一同走過研究的開始到結束

IRB 通過之後並非一勞永逸。一般 IRB 的效期為 1 年,因此研究計畫執行 1 年後,研究團隊需提出期中報告,並向研究倫理委員會申請「持續審查」,確保研究對受試者的風險並沒有增加。

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研究過程中,計畫如有需要更動之處,則須向 IRB 提出「變更案」,說明更改計畫的原因、更改的項目,以及更改前後對受試者侵害風險的差異。另外,人體研究進行時,受試者若出現不良反應或是其他非預期的問題,也要立刻向 IRB 通報,視情況決定是否繼續執行研究計畫。

了解 IRB 存在的理由和執行的方式後,相信大家都可以理解研究倫理審查的重要性,未來有機會進行人體研究時,IRB 就會像影子一般,從研究的開始到結束都與你相伴,監督你有沒有為了研究成果而忽略研究的本質——也就是「人」的權益。

當然,從這次彰化萬人血清檢驗的事件之中我們也可以發現,IRB 執行的過程和方式的確有其模糊地帶。因此,我們或許可以期盼,在事件詳細調查過後,研究倫理審查的程序和規定能藉此變得更加明確、成熟,作為未來人體研究的倫理準則。

期望這次事件後,未來的研究能在公務與學術倫理中能取得平衡。
圖/Taiwan News

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  2. 從彰化血清抗體檢測爭議,看 COVID-19 研究加速運轉下的倫理與防疫挑戰
  3. 研究倫理的定義與內涵
  4. 研究倫理送審常見的實務問題 Q&A
  5. 李欣儀 (2020)。什麼樣的研究需送審人體試驗委員會(IRB)審查呢? 彰基醫療健康防治季刊, 40, 15-17。
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瑋絜
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高中時為了要學自然科學還是社會科學煩惱了很久,最終選了一個介於兩者之間的科系就讀。敬畏文字,期待有一天能用其力量把世界變得更溫柔、善良一點。