雙特異抗體擊殺癌細胞，精準治療急性淋巴性白血病

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「有位六十多歲的女士因為頭暈、虛弱、疲勞而就醫，結果發現血球數量嚴重異常，紅血球與血小板數量偏低，且有大量不成熟的淋巴球，進一步檢查才發現竟是急性淋巴性白血病（Acute Lymphoblastic Leukemia，簡稱 ALL）引起。」臺北榮民總醫院內科部輸血醫學科簡聖軒醫師指出，「由於急性淋巴性白血病的病程進展快速，所以個案在確診後，就有即刻治療的必要。」

然而，患者因為身體機能相對較差，難以接受完整的化學治療，治療成效有待加強，遲遲未達殘留病灶檢測（MRD）陰性。所幸，後來透過免疫治療大幅殲滅癌細胞，並接續使用異體幹細胞移植，穩定控制疾病至今。

急性淋巴性白血病發作，貧血、瘀青、發燒、淋巴結腫大是警訊

急性淋巴性白血病源自淋巴球的惡性病變，正常的淋巴性芽細胞原本會分化成淋巴球，但是在癌化之後，產生了大量不成熟的細胞，這些多而無用的淋巴球會壓迫到正常血球的生成，進而衝擊患者的健康、甚至危及性命。

急性淋巴性白血病的症狀與造血功能衰竭有關，簡聖軒醫師指出，紅血球數量偏低會讓患者出現臉色蒼白、頭暈、虛弱等貧血的狀況，血小板數量偏低會讓患者容易出現瘀青、流血不止的狀況，白血球數量異常會讓患者容易遭到感染而發燒、畏寒。另外還可能出現淋巴結腫大、脾臟腫大、骨頭疼痛、夜間盜汗、體重減輕等症狀。

簡聖軒醫師說，急性淋巴性白血病剛發病時，患者可能覺得身體有些不舒服，不過也許經過一、兩個禮拜的時間，症狀就會變得很嚴重，甚至危及性命。

大人、小孩都可能發生急性淋巴性白血病，在台灣每年大約有三百個新病例。簡聖軒醫師說，突然罹患急性淋巴性白血病，對患者是很大的衝擊，諸如就學、工作、婚姻、生育等計畫，都可能被迫中斷，往往需要一段時間才有辦法調適、接受。

微量殘留病灶檢測（MRD）幫助調整治療策略

由於急性淋巴性白血病的進展相當快，所以在確定診斷後，便要盡快接受治療。簡聖軒醫師說，第一階段為誘導治療，以高劑量化學治療為主，並視基因突變的狀況加入標靶藥物，盡量消滅癌細胞；第二階段為鞏固治療，希望清除那些不活躍但可能再生長並導致復發之殘留白血病細胞，此階段可以依患者狀況，適時的加入免疫治療強化癌細胞的清除成效；第三階段為維持治療，希望藉由低劑量藥物降低復發的機會。

為了評估治療成效，現在可使用「微量殘留病灶檢測（Measurable Residual Disease，簡稱MRD）」。簡聖軒醫師說，微量殘留病灶檢測（MRD）運用流式細胞儀或基因檢測，靈敏度高，可偵測到殘留在體內微量的癌細胞，讓醫師能根據檢測結果，判斷治療成效以及即時調整治療策略。

值得一提的是，成人急性淋巴性白血病的復發風險較高，可能需要進行異體幹細胞移植。簡聖軒醫師說，在做異體幹細胞移植之前，會希望盡可能把癌細胞清乾淨，因此，是否可以達成殘留病灶檢測（MRD）陰性是一大關鍵。但若在誘導治療時，仍未達成微量殘留病灶（MRD）陰性，則可視情況加入免疫治療，提升微量殘留病灶（MRD）陰性的機率。

在急性淋巴性白血病的治療與追蹤過程中，微量殘留病灶檢測（MRD）是重要指標，能夠幫助醫師決定要不要繼續做治療，要不要考慮異體幹細胞移植。微量殘留病灶檢測（MRD）陰性達標後再進行異體幹細胞移植，患者的死亡與復發風險較低，也有高達 6 成的患者在三年內穩定控制疾病、沒有發生復發¹。

微量殘留病灶檢測（MRD）與包含免疫治療在內的精準治療已納入健保給付，幫助急性淋巴性白血病患者提升治療成效，減輕經濟負擔。

急性淋巴性白血病的治療持續進步，患者務必與醫師密切配合，才能達到較佳的預後。

筆記重點整理

• 急性淋巴性白血病 ALL 病程進展快速，屬於高致命性、低存活率的血癌。剛發病時，患者可能覺得身體有些不舒服，不過也許經過一、兩個禮拜的時間，症狀就會變得很嚴重，甚至危及性命。
• 急性淋巴性白血病的症狀與造血功能衰竭有關，紅血球數量偏低會讓患者出現臉色蒼白、頭暈、虛弱等貧血的狀況，血小板數量偏低會讓患者容易出現瘀青、流血不止的狀況，白血球數量異常會讓患者容易遭到感染而發燒、畏寒。另外還可能出現淋巴結腫大、脾臟腫大、骨頭疼痛、夜間盜汗、體重減輕等症狀。
• 急性淋巴性白血病的治療，第一階段為誘導治療，以高劑量化學治療為主，並視基因突變的狀況加入標靶藥物，盡量消滅癌細胞；第二階段為鞏固治療，希望清除那些不活躍但可能再生長並導致復發之殘留白血病細胞；第三階段為維持治療，希望藉由低劑量藥物降低復發的機會。成人急性淋巴性白血病的復發風險較高，可能需要進行異體幹細胞移植。
• 在治療與追蹤過程中可使用微量殘留病灶檢測（MRD）評估治療成效。微量殘留病灶檢測（MRD）陰性達標後再進行異體幹細胞移植，患者的死亡與復發風險較低，也有高達6成的患者在三年內穩定控制疾病、沒有發生復發¹。

• Bar M, et al. Leuk Res Treatment. 2014;2014:421723.

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「有位 60 多歲的男性患者，在健康檢查時意外發現白血球數量很高，已超過 100,000/uL。正常時候的白血球數量約 4,000/uL 至 10,000/uL。」台中榮民總醫院血液腫瘤科滕傑林醫師指出，「進一步檢查發現，患者罹患了慢性淋巴性白血病。」

由於沒有明顯症狀，便建議患者定期追蹤。滕傑林醫師說，經過幾年的追蹤後，患者出現疲倦、腹部不適、體重減輕的狀況，於是開始接受治療。患者選擇使用第二代 BTK 抑制劑，只需要在家吃口服藥，相當方便。

治療三個月後，患者的白血球數量從 200,000/uL 顯著下降，血紅素與血小板數量漸漸回升，體重也恢復了。滕傑林醫師說，患者能夠照常工作，生活幾乎不受影響。

慢性淋巴性白血病（Chronic Lymphocytic Leukemia，CLL）較好發於老年人、白種人，男性患者較多。滕傑林醫師說，大部分患者都沒有明顯症狀，往往是在健檢或抽血時意外發現白血球數量很高，才被轉診到血液科。

滕傑林醫師說，「因為台灣的醫療可近性高，民眾較常接受健檢或抽血，所以也有越來越多的慢性淋巴性白血病患者能在早期確定診斷。」

慢性淋巴性白血病是個慢性病，目前的治療原則是「有症狀才需要治療，沒有症狀就持續觀察」。滕傑林醫師說，臨床上會根據主觀症狀與客觀檢查來評估。主觀症狀包括發燒、冒汗、疼痛、肚子脹、體重減輕等；客觀檢查包括血紅素、血小板等。

當病人的血紅素小於 10 g/dL、血小板小於 100,000/uL 的時候，應該要接受治療。滕傑林醫師說，如果沒有接受治療，存活時間可能是 3 至 5 年。不過若能好好接受治療，存活 10 年以上的患者也大有人在。

根據統計，慢性淋巴性白血病患者在確定診斷後，平均觀察時間為 7 至 8 年。滕傑林醫師說，在開始接受治療後，又能存活 7 至 8 年。

口服 BTK 抑制劑標靶藥物，有效控制慢性淋巴性白血病

慢性淋巴性白血病的治療在過去僅有化學治療，滕傑林醫師說，幾年前發展出單株抗體搭配化學治療，而現在又有 BTK 抑制劑標靶藥物，更進一步提升了治療成效。

國際上主流的治療指引已從過去的化學治療，慢慢演進到不用化學治療。滕傑林醫師說，畢竟化學治療有較多的副作用，所以在 BTK 抑制劑標靶藥物問世後，能夠達到較好的治療效果、較少的副作用，對病人有很大的幫助。

「慢性淋巴性白血病需要長期治療，傳統的化學治療加上單株抗體，大概會在 2 年至 3 年後漸漸失效。」滕傑林醫師說，「現在的單株抗體加上標靶藥物，或是單純使用 BTK 抑制劑標靶藥物，從文獻上看起來，經過 4 年至 5 年後，半數病人還能維持穩定，代表治療成效又進步了。」

BTK 抑制劑標靶藥物採用口服，便利性高，有助提升治療順從度。接續第一代 BTK 抑制劑後，還發展出第二代 BTK 抑制劑。第二代 BTK 抑制劑標靶藥物的作用機轉更專一，讓治療成效再提升，有助改善存活率，且副作用較少，可維持生活品質。

一般而言，患者在服用 BTK 抑制劑標靶藥物 3 至 4 個月後就會感覺到狀況改善，血紅素、血小板漸漸回升。滕傑林醫師說，肝脾腫大會慢慢消退，讓患者的食慾變好，體重恢復，病容消失了，生活、工作都跟一般人沒有兩樣。

「BTK 抑制劑持續在進步，從第一代到第二代，精準性更高、副作用更少，讓醫師有更好的工具來治療慢性淋巴性白血病。」滕傑林醫師說，「目前國際上的治療指引大概都是直接使用第二代 BTK 抑制劑，以追求較佳的治療成效。」

貼心小提醒

慢性淋巴性白血病是個慢性病，患者大多沒有明顯症狀，往往是在抽血檢查時意外發現。滕傑林醫師說，治療原則是「有症狀才需要治療，沒有症狀就持續觀察」。患者務必定期追蹤，醫師會根據症狀與檢驗數據評估治療的時機。

隨著藥物的發展，BTK 抑制劑標靶藥物能發揮良好的治療成效，也不需搭配化學治療，能夠維持生活品質，且採用口服，便利性高。滕傑林醫師說，第二代 BTK 抑制劑能更精準發揮作用，減少副作用。患者可與醫師詳細討論，共同擬定合適的治療策略。

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「醫師，小朋友最近食慾越來越差，什麼都不想吃。」王媽媽抱著 4 歲的小女孩進到診間，小女孩把頭靠在媽媽的肩膀上，顯得很沒有精神。

「還有其他不舒服嗎？」醫師問。

「最近有提到手腳會痛。」王媽媽問，「會是生長痛嗎？」

小朋友的臉色看起來較蒼白，抽血報告顯示小女孩有明顯的貧血，且血小板數量低於正常值，白血球數量則異常升高。台大醫院小兒血液腫瘤科周書緯醫師表示，白血球數量一般約 4,500-11,000／μL，而小女孩的白血球數量已高達 40,000／μL，相當不尋常，後續的骨髓檢查確認是 B 細胞急性淋巴性白血病。

接受化學治療後，白血病受到控制，症狀也漸漸改善，但是在經過一段時間的追蹤後，急性淋巴性白血病復發，讓小女孩又回到醫院。周書緯醫師說，雖然急性淋巴性白血病的治療成功率高，但是仍有少部分患者會反覆復發，相當辛苦。近年來持續進展的免疫治療及細胞治療，有助清除癌細胞，能夠提升治療成效，降低反覆復發的機會，讓患者早日回到正常的生活。

我們體內具有 B 細胞、T 細胞、NK 自然殺手細胞等淋巴細胞負責免疫功能，對抗入侵的病原體，當不成熟的淋巴細胞轉變成癌細胞時，就會造成淋巴性白血病，是血癌的其中一種，主要分成 B 細胞急性淋巴性白血病和 T 細胞急性淋巴性白血病兩大類。周書緯醫師說，急性淋巴性白血病較常出現在 20 歲以下的族群，男性略多於女性，另一個好發族群是在 50 歲左右。

分析白血病細胞會發現其基因產生了變化，周書緯醫師說，產生基因變化的原因目前未知，不過有些研究發現可能與染色體異常、病毒感染、輻射暴露、家族病史有關。

當癌細胞大量增殖，便可能影響正常血球的生成，導致紅血球、白血球、血小板數量不足。周書緯醫師解釋，紅血球數量不足會導致臉色蒼白、疲倦、容易喘，血小板數量不足會導致容易瘀青、流血不止，正常白血球數量不足會讓患者容易遭到感染，或出現不明原因的發燒。

急性淋巴性白血病也可能導致頸部、腋下、鼠蹊的淋巴結腫大，或是造成肝臟、脾臟腫大，而讓患者感到腹脹不適。

由於骨髓裡充滿癌細胞，也可能造成全身各處骨頭疼痛的狀況。周書緯醫師說，小朋友常見的生長痛大多出現在晚上，若無時無刻都有骨頭疼痛，便要提高警覺。

如何診斷急性淋巴性白血病？

因為相關症狀就診時，醫師會詳細了解病史、進行理學檢查，初步抽血檢查可能會發現血球數量異常或出現不正常的血球細胞。

由於急性淋巴性白血病的來源是骨髓，所以需要做骨髓檢查，醫師會利用一根針把骨髓裡面的細胞抽出來分析。周書緯醫師說，傳統的方法是用顯微鏡去檢查，如果是急性淋巴性白血病，骨髓裡會被癌細胞佔據。現在還可以用流式細胞儀、基因檢測進行更精密的分析，確認白血病的亞型，幫助擬定治療計畫。

該如何治療急性淋巴性白血病？

目前急性淋巴性白血病的治療以化學治療為主，周書緯醫師說，大部分的急性淋巴性白血病對於化學治療的初步反應都不錯，所以化學治療能夠幫助 90% 以上的病人控制病情。化學治療的成效會隨著病人的年紀而有所差異，成年患者的治療成功率較低。

急性淋巴性白血病的化學治療包括三個階段：引導期、鞏固期、維持期。此外，周書緯醫師說，針對中樞神經預防治療也相當重要，因為急性淋巴性白血病是種容易進到中樞神經系統的疾病，所以除了全身性化學治療之外，在療程中也會去檢查病人的腦脊髓液裡是否有癌細胞，且在檢查同時把化學治療注入脊髓腔內，進行治療或預防在白血病在中樞神經復發。

假使化學治療無法控制急性淋巴性白血病，或是過了一段時間病情復發，便需要運用其他的治療方式，包括異體造血幹細胞移植、標靶治療、免疫治療、CAR-T 細胞治療等。周書緯醫師說，目前已有多種免疫治療的藥物，可以針對急性淋巴性白血病細胞作治療。

急性淋巴性白血病復發的患者需要考慮異體造血幹細胞移植（骨髓移植），周書緯醫師解釋，在造血幹細胞移植前可以利用化學治療或免疫治療，盡量消滅急性淋巴性白血病的癌細胞，若能把癌細胞清得越乾淨，移植的成功率會越高。

從疾病的角度來考量，急性淋巴性白血病復發的患者便得接受造血幹細胞移植，此外周書緯醫師也提到，有些白血病亞型屬於高危險群，不容易使用化學治療控制，為了避免後續更難處理，可能會在剛開始控制住疾病的時候，便直接進行造血幹細胞移植。

急性淋巴性白血病的治療成效在兒童與成人不同，周書緯醫師說，兒童患者的治療成功率整體可達到八成或八成五以上，在一些預後較好的亞型，治療成功率可以達到九成甚至九成五以上。成人的治療成功率通常落在五成至六成。隨著目前免疫治療及細胞治療的進步，有機會再提升治療成功率。

接受化學治療的過程中，患者的免疫力會比較差，請多洗手、避免生食、避開人潮，以減少遭到感染的機會。完成治療後，醫師也會持續追蹤兒童的生長發育。

如果有進行造血幹細胞移植，需要注意的事情就會比較多，周書緯醫師說，因為接受造血幹細胞移植後，免疫力恢復的時間較長，必須留意各種感染。另一個較長期的問題是排斥，稱為移植物抗宿主疾病（GvHD），排斥可能發生在皮膚、口腔、腸胃道、肝臟、肺臟等處，讓患者出現皮膚乾、嘴巴乾、眼睛乾、噁心、食慾不振、拉肚子、關節僵硬等症狀。排斥的表現非常多樣，如果有發現任何異常狀況，都要向醫師反應，進一步評估。

貼心小提醒

急性淋巴性白血病是源自淋巴細胞的血癌，可能影響正常血球的生成，而造成各種症狀，如臉色蒼白、疲倦虛弱、容易瘀青、流血不止、不明原因發燒，也會導致淋巴結腫大、肝臟腫大、脾臟腫大、骨頭疼痛等。

目前的治療以化學治療為主，兒童患者的治療成功率可達 8 成以上。周書緯醫師說，若疾病復發，現在還可運用異體造血幹細胞移植、標靶治療、免疫治療、CAR-T 細胞治療等，提升治療成效，把白血病控制住，幫助小朋友回到正常的生活！

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50 多歲的王先生因為反覆發燒、走路會喘、骨頭疼痛而就醫，檢查發現罹患了急性淋巴性白血病。接受化學治療後，狀況比較穩定，但在準備做造血幹細胞移植前，疾病便復發了。

「當時告知患者，可能要再做化學治療。」高雄醫學大學附設中和紀念醫院血液腫瘤內科主任蕭惠樺醫師回憶，「但是因為之前做化學治療時，身體狀況很多，甚至還插管、住進加護病房，所以患者非常不願意再做化學治療。」

經過仔細討論後，患者選擇使用雙特異抗體藥物治療，蕭惠樺醫師說，完成兩個療程後，疾病控制得不錯，也順利找到配對相符的捐贈者，並成功進行造血幹細胞移植。

急性淋巴性白血病（ALL）是一種急性血癌，會對各種血球造成影響，在成年患者的常見症狀包括反覆發燒、臉色蒼白、走路會喘、淋巴結腫大、骨頭疼痛、容易出血或在皮膚出現瘀青或出血點等，可能同時出現幾項症狀，不過也有些患者沒有明顯症狀，是在接受健康檢查時意外發現。

急性淋巴性白血病的治療基本上會使用幾種藥物組合進行化學治療，希望盡量消滅癌細胞，讓正常的血球長回來。蕭惠樺醫師說，在第一次的誘導治療後，還需要接著進行鞏固治療與維持治療，可能會調整劑量或使用不同的藥物。

急性淋巴性白血病可能侵犯中樞神經系統，所以從第一次誘導治療，或是後續的鞏固治療、維持治療，都要注意中樞神經的問題，並進行中樞神經預防性治療。

在治療過程中會監測病人的反應，例如抽骨髓，看看癌細胞的比例，現在還可使用「微量殘存疾病檢測（Minimal Residual Disease，MRD）」。蕭惠樺醫師解釋，微量殘存疾病檢測 MRD 運用流式細胞儀或次世代基因定序，可偵測到殘留在體內微量的癌細胞，讓醫師評估治療成效，並可根據檢測結果適時調整治療強度。

治療急性淋巴性白血病的臨床困境在於，成年患者的治療反應較兒童患者差，復發的機會相當高。蕭惠樺醫師說，此外年紀較大的成年患者，常會合併糖尿病、高血壓等慢性病，也可能有心、肺、肝、腎等問題，所以在使用化學治療的時候，容易受到限制，必須調整藥物或劑量，患者也可能無法承受相關副作用。

隨著醫學進展，近年來已有多種藥物問世，包括標靶藥物、雙特異抗體藥物等，幫助突破急性淋巴性白血病的治療困境。

雙特異抗體藥物精準擊殺癌細胞

雙特異抗體藥物是一種免疫球蛋白，免疫球蛋白的結構像一個 Y，具有兩個端點，蕭惠樺醫師說，雙特異抗體藥物的設計是讓免疫球蛋白的一端與 T 細胞相接，另一端與癌細胞相接，如此一來患者的 T 細胞就能對癌細胞發動攻擊。

相較於化學治療，雙特異抗體藥物的治療機轉較精準，能夠針對癌細胞發揮作用，較不會傷害正常細胞，副作用較小。

對於復發或難治的急性淋巴性白血病，雙特異抗體藥物有助於提升治療成效。蕭惠樺醫師說，成年人的急性淋巴性白血球 ALL 很容易復發，過去只能改用後線化學治療，但治療成效較差，患者也可能無法承受。現在有機會使用新的藥物，如雙特異抗體治療把疾病壓下來，才有辦法去做造血幹細胞移植，追求長期存活。

貼心小提醒

急性淋巴性白血病是種急性血癌，可能影響正常血球的功能，而造成貧血、臉色蒼白、反覆發燒、容易瘀青出血等症狀。若發現相關警訊，請務必盡快至血液腫瘤科就診。

除了傳統化學治療，現在還有標靶藥物、雙特異抗體藥物等，可以幫助突破治療困境。蕭惠樺醫師說，因為治療機轉較精準，能夠針對癌細胞發揮作用，對正常細胞的影響較小，所以副作用較少。

微量殘存疾病檢測 MRD 也可偵測殘留在體內微量的癌細胞，以評估治療成效。患者要和醫師詳細討論，共同擬定治療計畫，才能達到較佳的預後！

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