乳癌標靶治療太辛苦？新皮下注射劑型如何改變現況？

本文與 美商德州博藝社科技 HEART 合作，泛科學企劃執行。

提到台灣令人焦慮的交通，多數人會想到都市裡的壅塞車潮，但真正致命的「塞車」，其實正悄悄發生在我們體內的動脈之中。

這場無聲的危機，主角是被稱為「壞膽固醇」的低密度脂蛋白（ Low-Density Lipoprotein，簡稱 LDL ）。它原本是血液中運送膽固醇的貨車角色，但當 LDL 顆粒數量失控，卻會開始在血管壁上「違規堆積」，讓「生命幹道」的血管日益狹窄，進而引發心肌梗塞或腦中風等嚴重後果。

科學家們還發現一個令人困惑的現象：即使 LDL 數值「看起來很漂亮」，心血管疾病卻依然找上門來！這究竟是怎麼一回事？沿用數十年的健康標準是否早已不敷使用？

膽固醇的「好壞」之分：一場體內的攻防戰

膽固醇是否越少越好？答案是否定的。事實上，我們體內攜帶膽固醇的脂蛋白主要分為兩種：高密度脂蛋白（High-Density Lipoprotein，簡稱 HDL）和低密度脂蛋白（ LDL ）。

想像一下您的血管是一條高速公路。HDL 就像是「清潔車隊」，負責將壞膽固醇（ LDL ）運來的多餘油脂垃圾清走。而 LDL 則像是在血管裡亂丟垃圾的「破壞者」。如果您的 HDL 清潔車隊數量太少，清不過來，垃圾便會堆積如山，最終導致血管堵塞，甚至引發心臟病或中風。

因此，過去數十年來，醫生建議男性 HDL 數值至少應達到 40 mg/dL，女性則需更高，達到 50 mg/dL（ mg/dL 是健檢報告上的標準單位，代表每 100 毫升血液中膽固醇的毫克數）。女性的標準較嚴格，是因為更年期後]pacg心血管保護力會大幅下降，需要更多的「清道夫」來維持血管健康。

相對地，LDL 則建議控制在 130 mg/dL 以下，以減緩垃圾堆積的速度。總膽固醇的理想數值則應控制在 200 mg/dL 以內。這些看似枯燥的數字，實則反映了體內一場血管清潔隊與垃圾山之間的攻防戰。

那麼，為何同為脂蛋白，HDL 被稱為「好」的，而 LDL 卻是「壞」的呢？這並非簡單的貼標籤。我們吃下肚或肝臟製造的脂肪，會透過血液運送到全身，這些在血液中流動的脂肪即為「血脂」，主要成分包含三酸甘油酯和膽固醇。三酸甘油酯是身體儲存能量的重要形式，而膽固醇更是細胞膜、荷爾蒙、維生素D和膽汁不可或缺的原料。

這些血脂對身體運作至關重要，本身並非有害物質。然而，由於脂質是油溶性的，無法直接在血液裡自由流動。因此，在血管或淋巴管裡，脂質需要跟「載脂蛋白」這種特殊的蛋白質結合，變成可以親近水的「脂蛋白」，才能順利在全身循環運輸。

肝臟是生產這些「運輸用蛋白質」的主要工廠，製造出多種蛋白質來運載脂肪。其中，低密度脂蛋白載運大量膽固醇，將其精準送往各組織器官。這也是為什麼低密度脂蛋白膽固醇的縮寫是 LDL-C (全稱是 Low-Density Lipoprotein Cholesterol )。

當血液中 LDL-C 過高時，部分 LDL 可能會被「氧化」變質。這些變質或過量的 LDL 容易在血管壁上引發一連串發炎反應，最終形成粥狀硬化斑塊，導致血管阻塞。因此，LDL-C 被冠上「壞膽固醇」的稱號，因為它與心腦血管疾病的風險密切相關。

高密度脂蛋白（HDL） 則恰好相反。其組成近半為蛋白質，膽固醇比例較少，因此有許多「空位」可供載運。HDL-C 就像血管裡的「清道夫」，負責清除血管壁上多餘的膽固醇，並將其運回肝臟代謝處理。正因為如此，HDL-C 被視為「好膽固醇」。

過去數十年來，醫學界主流觀點認為 LDL-C 越低越好。許多降血脂藥物，如史他汀類（Statins）以及近年發展的 PCSK9 抑制劑，其主要目標皆是降低血液中的 LDL-C 濃度。

然而，科學家們在臨床上發現，儘管許多人的 LDL-C 數值控制得很好，甚至很低，卻仍舊發生中風或心肌梗塞！難道我們對膽固醇的認知，一開始就抓錯了重點？

傳統判讀失準？LDL-C 達標仍難逃心血管危機

早在 2009 年，美國心臟協會與加州大學洛杉磯分校（UCLA）進行了一項大型的回溯性研究。研究團隊分析了 2000 年至 2006 年間，全美超過 13 萬名心臟病住院患者的數據，並記錄了他們入院時的血脂數值。

結果發現，在那些沒有心血管疾病或糖尿病史的患者中，竟有高達 72.1% 的人，其入院時的 LDL-C 數值低於當時建議的 130 mg/dL「安全標準」！即使對於已有心臟病史的患者，也有半數人的 LDL-C 數值低於 100 mg/dL。

這項研究明確指出，依照當時的指引標準，絕大多數首次心臟病發作的患者，其 LDL-C 數值其實都在「可接受範圍」內。這意味著，單純依賴 LDL-C 數值，並無法有效預防心臟病發作。

科學家們為此感到相當棘手。傳統僅檢測 LDL-C 總量的方式，可能就像只計算路上有多少貨車，卻沒有注意到有些貨車的「駕駛行為」其實非常危險一樣，沒辦法完全揪出真正的問題根源！因此，科學家們決定進一步深入檢視這些「駕駛」，找出誰才是真正的麻煩製造者。

LDL 家族的「頭號戰犯」：L5 型低密度脂蛋白

為了精準揪出 LDL 裡，誰才是最危險的分子，科學家們投入大量心力。他們發現，LDL 這個「壞膽固醇」家族並非均質，其成員有大小、密度之分，甚至帶有不同的電荷，如同各式型號的貨車與脾性各異的「駕駛」。

早在 1979 年，已有科學家提出某些帶有較強「負電性」的 LDL 分子可能與動脈粥狀硬化有關。這些帶負電的 LDL 就像特別容易「黏」在血管壁上的頑固污漬。

台灣留美科學家陳珠璜教授、楊朝諭教授及其團隊在這方面取得突破性的貢獻。他們利用一種叫做「陰離子交換層析法」的精密技術，像是用一個特殊的「電荷篩子」，依照 LDL 粒子所帶負電荷的多寡，成功將 LDL 分離成 L1 到 L5 五個主要的亞群。其中 L1 帶負電荷最少，相對溫和；而 L5 則帶有最多負電荷，電負性最強，最容易在血管中暴衝的「路怒症駕駛」。

2003 年，陳教授團隊首次從心肌梗塞患者血液中，分離並確認了 L5 的存在。他們後續多年的研究進一步證實，在急性心肌梗塞或糖尿病等高風險族群的血液中，L5 的濃度會顯著升高。

L5 的蛋白質結構很不一樣，不僅天生帶有超強負電性，還可能與其他不同的蛋白質結合，或經過「醣基化」修飾，就像在自己外面額外裝上了一些醣類分子。這些特殊的結構和性質，使 L5 成為血管中的「頭號戰犯」。

當 L5 出現時，它並非僅僅路過，而是會直接「搞破壞」：首先，L5 會直接損傷內皮細胞，讓細胞凋亡，甚至讓血管壁的通透性增加，如同在血管壁上鑿洞。接著，L5 會刺激血管壁產生發炎反應。血管壁受傷、發炎後，血液中的免疫細胞便會前來「救災」。

然而，這些免疫細胞在吞噬過多包括 L5 在內的壞東西後，會堆積在血管壁上，逐漸形成硬化斑塊，使血管日益狹窄，這便是我們常聽到的「動脈粥狀硬化」。若這些不穩定的斑塊破裂，可能引發急性血栓，直接堵死血管！若發生在供應心臟血液的冠狀動脈，就會造成心肌梗塞；若發生在腦部血管，則會導致腦中風。

L5：心血管風險評估新指標

現在，我們已明確指出 L5 才是 LDL 家族中真正的「破壞之王」。因此，是時候調整我們對膽固醇數值的看法了。現在，除了關注 LDL-C 的「總量」，我們更應該留意血液中 L5 佔所有 LDL 的「百分比」，即 L5%。

陳珠璜教授也將這項 L5 檢測觀念，從世界知名的德州心臟中心帶回台灣，並創辦了美商德州博藝社科技（HEART）。HEART 在台灣研發出嶄新科技，並在美國、歐盟、英國、加拿大、台灣取得專利許可，日本也正在申請中，希望能讓更多台灣民眾受惠於這項更精準的檢測服務。

一般來說，如果您的 L5% 數值小於 2%，通常代表心血管風險較低。但若 L5% 大於 5%，您就屬於高風險族群，建議進一步進行影像學檢查。特別是當 L5% 大於 8% 時，務必提高警覺，這可能預示著心血管疾病即將發作，或已在悄悄進展中。

對於已有心肌梗塞或中風病史的患者，定期監測 L5% 更是評估疾病復發風險的重要指標。此外，糖尿病、高血壓、高血脂、代謝症候群，以及長期吸菸者，L5% 檢測也能提供額外且有價值的風險評估參考。

隨著醫療科技逐步邁向「精準醫療」的時代，無論是癌症還是心血管疾病的防治，都不再只是單純依賴傳統的身高、體重等指標，而是進一步透過更精密的生物標記，例如特定的蛋白質或代謝物，來更準確地捕捉疾病發生前的徵兆。

您是否曾檢測過 L5% 數值，或是對這項新興的健康指標感到好奇呢？

• 作者／照護線上編輯部
• 本文轉載自 Care Online 照護線上《晚期、轉移性乳癌治療對策，抗荷爾蒙治療與CDK46抑制劑口服標靶藥物解析（圖文懶人包）》，歡迎喜歡這篇文章的朋友訂閱支持 Care Online 喔
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乳癌是台灣女性發生率第一名的癌症，每年都有超過 10000 例新診斷的乳癌。不過，隨著醫學進步，乳癌的治療成效也不斷提升，讓許多患者可以獲得更好的預後與生活品質。由於乳癌可能在女性荷爾蒙的刺激下加速生長，因此，針對荷爾蒙受體的檢測與治療策略的制定，就顯得相當重要。

為了提升治療的精準度，醫療團隊通常會依據下列幾項指標來分型：荷爾蒙受體 ER（雌激素受體）、PR（黃體素受體）、癌症生長指數 Ki-67、以及 HER2（人類表皮生長因子受體 -2）。透過這些指標，可將乳癌分為幾種主要亞型，包括：管腔 A 型（Luminal A）、管腔 B1 型（Luminal B1）、管腔 B2 型（Luminal B2）、HER2 陽性型以及三陰性型。不同亞型的乳癌在治療反應及預後表現上都有差異，因此必須根據乳癌亞型擬定個人化治療策略。

「管腔 A 型（Luminal A）」具備 ER、PR 陽性以及 Ki-67 指數較低、HER2 陰性的特徵；這類病患的腫瘤通常成長速度較慢，對抗荷爾蒙治療也較敏感，預後相對較好。

「管腔 B1 型（Luminal B1）」同樣是 ER、PR 陽性，但 Ki-67 指數較高、HER2 陰性，意味著癌細胞增生速度偏快，但仍保有對抗荷爾蒙治療的反應。

「管腔 B2 型（Luminal B2）」則是 ER、PR 與 HER2 同時呈現陽性的狀態，這類病人除了可以考慮荷爾蒙治療外，針對 HER2 過度表現，也可能需要使用抗 HER2 的標靶藥物。

「HER2 陽性型」指 ER、PR 陰性但 HER2 陽性的患者；這一類患者過去預後較差，但現在因為針對 HER2 的標靶治療藥物相當進步，整體治療效果也比以往明顯提升。

「三陰性型」則是 ER、PR、HER2 三者皆為陰性，過往主要依賴化學治療，但是隨著新藥的發展，三陰性型乳癌的治療成效亦逐漸提升。

這幾種乳癌亞型中，最常見的是管腔 A 型與管腔 B1 型，兩者加起來約佔總病例的一半左右。它們的共同特點是 ER、PR 呈陽性、HER2 陰性，代表癌細胞對「抗荷爾蒙治療」通常有反應。抗荷爾蒙治療的原理在於阻斷女性荷爾蒙對乳癌細胞的刺激，減緩或中斷癌細胞的生長。

傳統上，如果病情需要，會視患者情況合併使用化學治療。近年來，CDK4/6 抑制劑口服標靶藥物的發展，讓患者有更好的治療選擇。不僅能更精準地抑制腫瘤生長，還能減少因化學治療帶來的不適、副作用，幫助患者在整體治療過程中保有較好的生活品質。

CDK4/6 抑制劑口服標靶藥物（例如 palbociclib、ribociclib、abemaciclib）是透過干擾細胞週期，阻斷癌細胞在分裂複製過程中的關鍵步驟。細胞週期素激酶（Cyclin-Dependent Kinases, CDK）是調控細胞分裂增殖的核心蛋白質，若這些蛋白質的活性被抑制，癌細胞就難以快速增殖，也能延後其對抗荷爾蒙治療產生抗藥性的時間。

透過抗荷爾蒙藥物與 CDK4/6 抑制劑的雙管齊下，可以顯著延長患者無疾病惡化存活期，並降低治療過程中常見副作用的強度。相較於副作用較強的化學治療，標靶治療相對温和，可維持較好的生活品質。此外這些 CDK4/6 抑制劑為口服藥物，患者不必頻繁到醫院接受點滴治療，相當便利，因而也能提升治療的順從度，確保療程順利進行。

CDK4/6 抑制劑口服標靶藥物適合用於符合條件的乳癌患者，包括（1）停經後的乳癌患者（包括自然停經、注射藥物導致的停經、或手術切除卵巢後形成的停經），（2）荷爾蒙受體陽性且 HER2 陰性的患者，以及（3）局部晚期或轉移性乳癌患者。由於部分患者年紀較輕，尚未自然停經，醫師也可能透過藥物或手術誘導停經，使其符合治療條件，進一步達到較佳的治療效果。

目前臨床上已核准三種 CDK4/6 抑制劑口服標靶藥物，包括：愛乳適（Ibrance, palbociclib）、擊癌利（Kisqali, ribociclib）與捷癌寧（Verzenio, abemaciclib）。這三款藥物均可應用於晚期乳癌的第一線或在經過其他治療後的第二線乃至後線治療，為許多已經擴散或無法單靠傳統治療控制的病患，提供了新的選擇。

值得關注的是，根據近期一項名為「P-Verify」的大規模真實世界研究[1]，研究團隊針對 HR+ / HER2- 轉移性乳癌患者，在接受 palbociclib、ribociclib 或 abemaciclib 加上芳香化酶抑制劑（AI）作為第一線治療時，觀察這些病人的整體存活期（OS）。該研究納入 9146 名患者，分析來自 280 個美國研究中心的數據，結果顯示，三種 CDK4/6 抑制劑在整體存活期方面並無顯著差異，與先前的隨機對照臨床試驗結論相符。林敬翰醫師指出由於回溯性研究無法隨機分配患者，可能存在選擇偏誤。因此，P-Verify 研究使用治療權重倒數機率（Stabilized inverse probability of treatment weighted, sIPTW）的校正方法，降低各個變數之間不平衡的狀態，幫助提升研究結果的可信度，而這樣大型的回溯性研究結果與實際臨床自身經驗相似，在使用 CDK4/6 抑制劑療效上並無顯著差別，主要差異於副作用處理，需要與主治醫師進行全方面的治療討論才能選擇適合的 CDK4/6 抑制劑。

根據國際乳癌治療指引，針對荷爾蒙受體陽性、HER2陰性的局部晚期或轉移性乳癌，抗荷爾蒙治療搭配使用 CDK4/6 抑制劑口服標靶藥物是一線標準治療。只要符合健保給付條件，醫師都會協助向健保申請使用，幫助延緩疾病的惡化，延後化學治療的介入時機，讓患者維持較佳的生活品質。

筆記重點整理

• 乳癌是台灣女性發生率第一名的癌症，醫療團隊會根據乳癌亞型擬定個人化治療策略，其中以管腔 A 型與管腔 B1 型是最為常見，它們的共同特點是 ER、PR 呈陽性、HER2 陰性，代表癌細胞對「抗荷爾蒙治療」通常有反應。
• 抗荷爾蒙治療的原理在於阻斷女性荷爾蒙對乳癌細胞的刺激，減緩或中斷癌細胞的生長。CDK4/6 抑制劑口服標靶藥物是透過干擾細胞週期，阻斷癌細胞在分裂複製過程中的關鍵步驟。讓癌細胞難以快速增殖，也能延後其對抗荷爾蒙治療產生抗藥性的時間。
• 透過抗荷爾蒙藥物與 CDK4/6 抑制劑的雙管齊下，可以顯著延長患者無疾病惡化存活期，並降低治療過程中常見副作用的強度。相較於副作用較強的化學治療，標靶治療相對温和，可維持較好的生活品質。此外這些 CDK4/6 抑制劑為口服藥物，患者不必頻繁到醫院接受點滴治療，相當便利，因而也能提升治療的順從度，確保療程順利進行。
• 根據近期一項名為「P-Verify」的大規模真實世界研究，研究團隊針對 HR+ / HER2- 轉移性乳癌患者，在接受 palbociclib、ribociclib 或 abemaciclib 加上芳香化酶抑制劑（AI）作為第一線治療時，觀察這些病人的整體存活期（OS）。結果顯示，三種 CDK4/6 抑制劑在整體存活期方面並無顯著差異，與先前的隨機對照臨床試驗結論相符。

• [1] Rugo HS, Layman RM, Lynce F, Liu X, Li B, McRoy L, Cohen AB, Estevez M, Curigliano G, Brufsky A. Comparative overall survival of CDK4/6 inhibitors plus an aromatase inhibitor in HR+/HER2- metastatic breast cancer in the US real-world setting. ESMO Open. 2025 Jan;10(1):104103. doi: 10.1016/j.esmoop.2024.104103. Epub 2025 Jan 3. PMID: 39754979; PMCID: PMC11758200.

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「那是位 50 多歲男性，診斷肝癌時腫瘤已經接近 10 公分，且有脊椎骨的轉移，屬於晚期肝癌。」中國醫藥大學附設醫院內科部消化系許偉帆醫師指出，「當時患者恰好有機會參加臨床試驗，利用雙免疫合併療法作為治療。」

接受雙免疫合併治療的成效顯著，腫瘤逐漸縮小，讓病情得相當好的控制。許偉帆醫師說，從發現至今已有兩年時間，目前胎兒蛋白、PIVKA-II 等指數正常，而且不管是電腦斷層掃描、骨頭掃描都沒有找到腫瘤存活的跡象，患者已回到工作崗位，也持續在門診追蹤。

在台灣，每年約有 8000 例新診斷的肝癌。許偉帆醫師說，患者年齡多在 45 至 60 歲之間，通常是家庭的經濟支柱，因此肝癌往往會對家庭與社會的經濟產生嚴重的影響。

B 型肝炎、C 型肝炎是肝癌的主要危險因子，因為肝炎病毒會導致慢性肝炎、肝硬化及肝癌，常被稱為「肝病三部曲」。許偉帆醫師說，酒精性肝炎、脂肪肝也都可能導致肝硬化，增加罹患肝癌的風險。近年來由脂肪肝導致的肝硬化患者越來越多，不可輕忽。

「由於肝臟缺乏痛覺感受器，所以早期肝癌大多沒有症狀。」許偉帆醫師說，「晚期肝癌可能出現體重減輕、食慾不振、腹脹、腹痛、黃疸等症狀。正常的黃疸指數約 1 mg/dL，曾經有位老太太來就診時黃疸指數已經高達 25 mg/dL，進一步檢查才發現已是晚期肝癌。」

因為肝癌的治療與腫瘤狀態（大小、數目、侵犯血管程度、肝外轉移）、肝臟殘存功能、病人健康狀態等因素有關，臨床上會使用「巴塞隆納分期（BCLC stage）」將肝癌分為 Stage 0、Stage A、Stage B、Stage C、Stage D。根據統計，台灣早期肝癌（Stage 0）患者比例不到 10%，第一期（Stage A）患者約占三成，中期到末期（Stage B、C、D）患者比例超過 50%。許偉帆醫師說，早期肝癌建議接受手術切除，晚期肝癌的治療難度較高，必須仰賴全身性治療。

晚期肝癌的治療過去以化療為主，但是反應率較低，治療成效有限。許偉帆醫師說，隨著免疫療法的發展，晚期肝癌的治療成效漸漸提升，如今免疫治療已成為晚期肝癌的標準治療。

研究發現，晚期肝癌患者使用雙免疫合併治療的成效顯著優於過往傳統療法。許偉帆醫師說，過往單用標靶藥物治療時，晚期肝癌患者平均存活期約一年；若使用雙免疫合併治療，患者的存活期有望可延長至近 2 年。

接受雙免疫合併治療後，治療反應率（objective response rate）約 20-30%，腫瘤有機會獲得穩定控制、甚至縮小，使患者增加長期存活的機會。

然而，雙免疫合併治療還是可能出現皮疹、疲倦、腹瀉、肝功能異常等副作用，治療過程中都會持續監測，並給予適當的處置。

免疫治療的運用顯著提升了晚期肝癌的治療成效，患者要和醫師詳細討論，擬定個人化的治療策略，達到較佳的預後！

筆記重點整理

• 由於肝臟缺乏痛覺感受器，所以早期肝癌大多沒有症狀。晚期肝癌可能出現體重減輕、食慾不振、腹脹、腹痛、黃疸等症狀。
• 台灣早期肝癌（Stage 0）患者比例不到 10%，中期到末期（Stage B、C、D）患者比例超過 50%。早期肝癌建議接受手術切除，晚期肝癌的治療難度較高，必須仰賴全身性治療。
• 晚期肝癌的治療在過去十多年皆以標靶治療為主，但是反應率較低，治療成效有限。隨著免疫療法的發展，晚期肝癌的治療成效漸漸提升，如今免疫治療已成為晚期肝癌的標準治療。
• 晚期肝癌患者接受過往傳統療法的平均存活期約一年；若使用雙免疫合併治療，患者的存活期有機會延長至約 2 年。
• 雙免疫合併治療的治療反應率約 20-30%，腫瘤能獲得穩定控制、甚至縮小。部分患者有機會從無法開刀轉變為可進行手術、電燒、栓塞等局部治療，增加長期存活的機會。

• 本文轉載自 Care Online 照護線上《突破晚期肝癌治療困境，雙免疫合併療法延長存活期至將近兩年！專科醫師圖文解說》，歡迎喜歡這篇文章的朋友訂閱支持 Care Online 喔
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