從化療到標靶口服藥：新一代 BTK 抑制劑改變濾泡性淋巴瘤治療方式

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「那是一位 70 歲的男士，因為經常頭痛而就醫，進一步檢查後確診為原發性中樞神經系統 B 細胞淋巴瘤，並開始接受一線化學治療。」童綜合醫院血液腫瘤科主任沈俊佑醫師表示，「高劑量化學治療導致多種副作用，讓患者難以承受，腦部腫瘤也持續擴大。」

經過討論後，醫療團隊決定為患者申請使用標靶藥物–新一代口服 BTK 抑制劑。沈俊佑醫師說，因為新一代口服 BTK 抑制劑的副作用較少，且治療方式從住院化療轉為門診口服，大幅改善了生活品質，也讓患者願意繼續接受治療。

頭痛、視力模糊為 PCNSL 常見症狀 嚴重壓迫腦部恐危及生命

原發性中樞神經系統 B 細胞淋巴瘤（Primary Central Nervous System Lymphoma, PCNSL）是一種罕見的非何杰金氏淋巴瘤，主要影響中樞神經系統，包括腦、脊髓、腦膜等。沈俊佑醫師指出，由於淋巴組織不存在於中樞神經系統中，因此淋巴瘤較常見於身體其他部位。然而，有部分病患的 B 細胞淋巴瘤僅局限於中樞神經系統內，被稱為「原發性中樞神經系統B細胞淋巴瘤（PCNSL）」；如果是後來才轉移至中樞神經系統，則被稱為「續發性中樞神經系統B細胞淋巴瘤（SCNSL）」。

在台灣，PCNSL 每年新診斷病例約 80-120 位患者，且多發生於 60 歲以上的年長族群^[1]。沈俊佑醫師說，由於 PCNSL 較罕見且診斷需要靠腦部切片等侵入性檢查，患者及家屬可能會對相關檢查感到猶豫，容易有確診數被低估和延遲治療的情形。而針對常見症狀，PCNSL 的症狀會因為腫瘤的發生位置所對應腦部功能，而有所不同，因此症狀可能包括頭痛、視力模糊、感覺或運動異常、認知或行為改變等，有些患者的症狀會類似腦中風，經過進一步檢查後，才發現是腦部腫瘤。如果腫瘤壓迫腦部而影響呼吸、心跳速率，或導致腦壓升高，嚴重的情況會危及生命。

一線傳統治療副作用多難以承受 新一代口服 BTK 抑制劑突破治療困境

原發性中樞神經系統 B 細胞淋巴瘤 PCNSL 的治療包括化學治療、標靶治療、手術治療等。沈俊佑醫師說，目前的一線治療是使用高劑量的化學治療為基礎的治療療程，如果腫瘤導致腦壓升高，則可能需要另安排手術縮小腫瘤、降低腦壓，以利患者接受後續的治療。

「因為血腦屏障會影響藥物進入腦部，所以需要使用高劑量化學治療，以提升腦部的藥物濃度。」沈俊佑醫師說，高劑量化學治療可能出現貧血、食慾不振、口腔或胃腸道潰瘍、肝臟或腎臟功能損害等副作用，必須密切監測並及時處理。

針對傳統一線治療後無效或復發的原發性中樞神經系統 B 細胞淋巴瘤 PCNSL 成人患者，現在有新一代口服 BTK 抑制劑可以使用。沈俊佑醫師表示，新一代口服 BTK 抑制劑能夠順利通過血腦屏障，且相較於傳統化學治療，BTK 抑制劑可以精準作用於腫瘤細胞，較不會對正常細胞造成影響，副作用發生風險較低，又因其為口服劑型，不需長時間住院接受靜脈注射化療，僅需在門診領藥，並按時服用即可，大幅減輕患者和家屬的負擔，有助於維持患者的生活品質。建議 PCNSL 患者與家屬多與主治醫師詳細討論，共同擬定治療計畫，爭取較佳的預後！

筆記重點整理

• 原發性中樞神經系統 B 細胞淋巴瘤（Primary Central Nervous System Lymphoma, PCNSL）是一種罕見的非何杰金氏淋巴瘤，主要影響中樞神經系統，包括腦、脊髓、腦膜等，可能的症狀包括頭痛、視力模糊、感覺或運動異常、認知或行為改變等。
• 原發性中樞神經系統 B 細胞淋巴瘤 PCNSL 的一線治療主要是以高劑量化學治療為基礎的治療療程。高劑量化學治療可能出現貧血、食慾不振、口腔或胃腸道潰瘍、肝臟或腎臟功能損害等副作用，必須密切監測並及時處理。
• 針對傳統一線治療後無效或復發的原發性中樞神經系統 B 細胞淋巴瘤 PCNSL 患者，現在有新一代口服BTK抑制劑可以使用。BTK 是活化惡性B細胞的重要訊息傳遞因子，新一代口服 BTK 抑制劑可以精準抑制 BTK，進而抑制 B 細胞淋巴瘤的增殖並誘導凋亡。
• BTK 抑制劑能夠順利通過血腦屏障進入腦部。相較於傳統化學治療，新一代口服BTK抑制劑可以精準作用於腫瘤細胞，較不會對正常細胞造成影響，副作用發生風險較低，有助於維持患者的生活品質。此外，其便利的口服劑型提高了患者的治療順從性，更有助於控制疾病。

參考資料：

[1] 107-111年癌症登記報告

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「濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，簡稱FL）多好發於 50 至 60 歲中年患者，常常沒有明顯症狀，很多是在做檢查時意外發現；或在頸部、鼠蹊、腋下等處摸到腫大的淋巴結，部分患者可能出現疲勞、咳嗽、發燒、夜間盜汗、體重減輕等症狀，確定診斷時大多已是第二、第三期。」馬偕紀念醫院血液腫瘤科張明志醫師指出，濾泡性淋巴瘤（FL）屬非何杰金氏淋巴瘤（NHL），為淋巴結濾泡生發中心（germinal center）中的淋巴球不受控制地生長，導致增生的細胞大於正常比例而形成，如果濾泡內的淋巴球數量過多，甚至溢出到淋巴結外，就有機會進一步發展成瀰漫性淋巴瘤。

張明志醫師表示，台灣每年大約有 3,500 例非何杰金氏淋巴瘤（NHL）新發病例，其中55% 為彌漫性大 B 細胞淋巴瘤（DLBCL），15% 為濾泡性淋巴瘤（FL），其他還有 5% 被套細胞淋巴瘤（MCL）和1 0% 邊緣區淋巴瘤（MZL）等，推算起來，每年台灣約有 300 至 400 例 FL 發生，是第二常見的 B 細胞淋巴瘤^[1]。

濾泡性淋巴瘤 FL 復發難治 傳統無標準治療共識

從全球的統計資料來看，過去對於濾泡性淋巴瘤（FL）後線的治療缺乏共識和標準，從三線以後的治療方式都十分分歧，且越往後線治療推進，整體生存率都會隨之下降^[2]。

而在濾泡性淋巴瘤（FL）患者中，有部分屬於「復發難治型（R/R）」，臨床上會使用 POD24 指標，即開始治療的 24 個月內出現病情進展來界定。張明志醫師補充，如果在 24 個月後復發，雖然仍是復發，但不屬於難治型；若患者對原來的治療反應不佳、或在治療後不到 6 個月內病情再次發作，就會被視為難治型，預後較差。「現在美國國家癌症資訊網（NCCN）國際治療指引已有針對 FL 的三線治療推薦最新治療準則，將有望幫助病患^[3]！」

治療新曙光！新一代 BTKi 聯合抗 CD20 單株抗體組合三線治療 FL

傳統濾泡性淋巴瘤（FL）常以化學治療為主，直到抗 CD20 單株抗體問世後，搭配化學治療、類固醇等治療組合便成為主要的治療方式。如今 BTK 抑制劑標靶藥物也加入治療行列，張明志醫師解釋，BTK 抑制劑標靶藥物可以抑制 BTK 酵素的活性，進而抑制 B 細胞淋巴瘤的增殖並誘導凋亡。新一代標靶 BTK 抑制劑的主要優勢在於它是口服標靶藥物，不屬於化療，相較於化學治療，給藥方式較為病人所接受，作用機轉較精準，較不影響生活品質。

根據一項名為 ROSEWOOD 的全球研究指出，治療濾泡性淋巴瘤（FL）三線使用新一代口服標靶 BTK 抑制劑搭配抗 CD20 單株抗體的總體耐受性良好，表現出了有意義的療效和可控的安全性特徵，迎來了 FL 的治療新突破^[4]。

「新一代口服標靶 BTK 抑制劑結合抗 CD20 單株抗體確實解決了部分過去化學治療難以克服的問題。」張明志醫師說，「傳統化學治療通常是針對快速分裂的細胞，對於濾泡性淋巴瘤（FL）這類惰性的腫瘤效果較差，而且化學治療會對腸胃道、骨髓造成較明顯的副作用。BTK 抑制劑標靶藥物能夠針對 B 細胞發揮作用，促使 B 細胞淋巴瘤凋亡，有助發揮治療成效，维持患者生活品質。」

跟上國際治療指引 若有任何問題應至血腫門診諮詢

目前根據最新國際趨勢，舉例美國食品藥物管理局（FDA）已加速批准新一代口服標靶BTK抑制劑與抗 CD20 單株抗體聯合用於治療經過兩線或以上全身治療後的復發或難治型濾泡性淋巴瘤（R/R FL），肯定其臨床優勢^[5]。

張明志醫師表示，復發難治型濾泡性淋巴瘤（R/R FL）在使用不同的治療藥物時，會面臨不同的副作用，例如腹瀉、心律不整、感染等問題，請患者不過度擔心，醫療團隊都會提供完善的支持與治療，也強調，患者要維持正常作息，不可過度勞累，如果有發燒或其他症狀，請盡快返回血液腫瘤科門診向醫療團隊反應。

• [1] 中華民國110年癌症登記報告
• [2] P. Ghione et al. Haematologica, 2023 Mar 1;108(3):822-832.
• [3] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：Classic Follicular Lymphoma (2024.v1)
• [4] Zinzani PL, Mayer J, Flowers CR, Bijou F, De Oliveira AC, Song Y, Zhang Q, Merli M, Bouabdallah K, Ganly P, Zhang H, Johnson R, Martín García-Sancho A, Provencio Pulla M, Trněný M, Yuen S, Tilly H, Kingsley E, Tumyan G, Assouline SE, Auer R, Ivanova E, Kim P, Huang S, Delarue R, Trotman J. ROSEWOOD: A Phase II Randomized Study of Zanubrutinib Plus Obinutuzumab Versus Obinutuzumab Monotherapy in Patients With Relapsed or Refractory Follicular Lymphoma. J Clin Oncol. 2023 Nov 20;41(33):5107-5117. doi: 10.1200/JCO.23.00775. Epub 2023 Jul 28. PMID: 37506346.
• [5] U.S. FDA.Search Orphan Drug Designations and Approvals

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「那是位 50 多歲男性，診斷肝癌時腫瘤已經接近 10 公分，且有脊椎骨的轉移，屬於晚期肝癌。」中國醫藥大學附設醫院內科部消化系許偉帆醫師指出，「當時患者恰好有機會參加臨床試驗，利用雙免疫合併療法作為治療。」

接受雙免疫合併治療的成效顯著，腫瘤逐漸縮小，讓病情得相當好的控制。許偉帆醫師說，從發現至今已有兩年時間，目前胎兒蛋白、PIVKA-II 等指數正常，而且不管是電腦斷層掃描、骨頭掃描都沒有找到腫瘤存活的跡象，患者已回到工作崗位，也持續在門診追蹤。

在台灣，每年約有 8000 例新診斷的肝癌。許偉帆醫師說，患者年齡多在 45 至 60 歲之間，通常是家庭的經濟支柱，因此肝癌往往會對家庭與社會的經濟產生嚴重的影響。

B 型肝炎、C 型肝炎是肝癌的主要危險因子，因為肝炎病毒會導致慢性肝炎、肝硬化及肝癌，常被稱為「肝病三部曲」。許偉帆醫師說，酒精性肝炎、脂肪肝也都可能導致肝硬化，增加罹患肝癌的風險。近年來由脂肪肝導致的肝硬化患者越來越多，不可輕忽。

「由於肝臟缺乏痛覺感受器，所以早期肝癌大多沒有症狀。」許偉帆醫師說，「晚期肝癌可能出現體重減輕、食慾不振、腹脹、腹痛、黃疸等症狀。正常的黃疸指數約 1 mg/dL，曾經有位老太太來就診時黃疸指數已經高達 25 mg/dL，進一步檢查才發現已是晚期肝癌。」

因為肝癌的治療與腫瘤狀態（大小、數目、侵犯血管程度、肝外轉移）、肝臟殘存功能、病人健康狀態等因素有關，臨床上會使用「巴塞隆納分期（BCLC stage）」將肝癌分為 Stage 0、Stage A、Stage B、Stage C、Stage D。根據統計，台灣早期肝癌（Stage 0）患者比例不到 10%，第一期（Stage A）患者約占三成，中期到末期（Stage B、C、D）患者比例超過 50%。許偉帆醫師說，早期肝癌建議接受手術切除，晚期肝癌的治療難度較高，必須仰賴全身性治療。

晚期肝癌的治療過去以化療為主，但是反應率較低，治療成效有限。許偉帆醫師說，隨著免疫療法的發展，晚期肝癌的治療成效漸漸提升，如今免疫治療已成為晚期肝癌的標準治療。

研究發現，晚期肝癌患者使用雙免疫合併治療的成效顯著優於過往傳統療法。許偉帆醫師說，過往單用標靶藥物治療時，晚期肝癌患者平均存活期約一年；若使用雙免疫合併治療，患者的存活期有望可延長至近 2 年。

接受雙免疫合併治療後，治療反應率（objective response rate）約 20-30%，腫瘤有機會獲得穩定控制、甚至縮小，使患者增加長期存活的機會。

然而，雙免疫合併治療還是可能出現皮疹、疲倦、腹瀉、肝功能異常等副作用，治療過程中都會持續監測，並給予適當的處置。

免疫治療的運用顯著提升了晚期肝癌的治療成效，患者要和醫師詳細討論，擬定個人化的治療策略，達到較佳的預後！

筆記重點整理

• 由於肝臟缺乏痛覺感受器，所以早期肝癌大多沒有症狀。晚期肝癌可能出現體重減輕、食慾不振、腹脹、腹痛、黃疸等症狀。
• 台灣早期肝癌（Stage 0）患者比例不到 10%，中期到末期（Stage B、C、D）患者比例超過 50%。早期肝癌建議接受手術切除，晚期肝癌的治療難度較高，必須仰賴全身性治療。
• 晚期肝癌的治療在過去十多年皆以標靶治療為主，但是反應率較低，治療成效有限。隨著免疫療法的發展，晚期肝癌的治療成效漸漸提升，如今免疫治療已成為晚期肝癌的標準治療。
• 晚期肝癌患者接受過往傳統療法的平均存活期約一年；若使用雙免疫合併治療，患者的存活期有機會延長至約 2 年。
• 雙免疫合併治療的治療反應率約 20-30%，腫瘤能獲得穩定控制、甚至縮小。部分患者有機會從無法開刀轉變為可進行手術、電燒、栓塞等局部治療，增加長期存活的機會。

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「那是一位 60 歲 HER2 乳癌患者，在接受 HER2 雙標靶藥物治療後，病情獲得控制。」高雄長庚醫院乳房外科吳世重醫師表示，「但由於患者體態較豐腴、脂肪層較厚，每次打針都是挑戰；加上靜脈輸注兩種 HER2 標靶藥物，每次都需要 2、3 個小時，容易讓患者感到不便與不適。」

後來，患者的家屬聽說 HER2 雙標靶藥物有新的皮下注射劑型，主動提出詢問。吳世重醫師說，改採 HER2 雙標靶皮下注射劑型後，每次給藥時間大幅縮短，僅 5 至 8 分鐘即可完成，終於讓患者如釋重負。

改寫 HER2 乳癌治療預後—HER2 標靶藥物對早期、晚期病友都重要！

乳癌治療目前已十分進步，確診後醫師會根據癌細胞特性，判斷患者乳癌亞型，判斷因子包括荷爾蒙受體（ER、PR）、「第2型人類表皮生長因子受體」（HER2）等。其中，HER2 陽性乳癌約佔所有乳癌的 25%，因其惡性度較高，在標靶藥物問世前，屬於預後較差的乳癌。吳世重醫師說， HER2 標靶藥物的出現，大幅改善 HER2 乳癌的存活率，後續又發展成 HER2 雙標靶治療，更進一步提升治療成效。

HER2 雙標靶治療對早期與晚期 HER2 乳癌患者都相當重要。吳世重醫師說，早期 HER2 乳癌在接受手術治療外，搭配使用 HER2 雙標靶治療可顯著提高治療成效，降低復發機率。對晚期 HER2 乳癌來說，在國際治療指引中 HER2 雙標靶治療更已成為推薦的第一線選擇，可有效延緩腫瘤進展，提升患者存活時間與生活品質。

過往 HER2 雙標給藥時間長 病友不適狀況多 新皮下劑型問世後有解！

HER2 雙標靶雖對 HER2 乳癌治療來說不可或缺，但傳統 HER2 雙標靶治療需透過靜脈輸注給藥，單個藥物都需要耗費約 1 至 1.5 小時，兩種標靶必須分開注射，因此總給藥時間長達約 3 小時，每 3 週就要施打一次。吳世重醫師說，早期乳癌患者通常建議連續施打 1 年，而晚期乳癌患者則需持續接受治療，直到腫瘤對藥物產生抗藥性或患者無法耐受副作用為止。每次治療皆須到院接受 3 個小時的給藥，再加上前後一定處置與等待時間，長期下來對患者的生活、工作都會造成不小困擾。

此外，採用靜脈輸注時，若患者的血管不明顯，護理人員可能需多次嘗試穿刺，造成疼痛與不適；即使成功建立靜脈管路，也有因針頭滑脫而導致藥物滲漏的風險。長期或頻繁的靜脈輸注亦可能引發靜脈炎，導致局部紅、腫、熱、痛。如果想要使用人工血管，便需要接受手術，但也仍有發生感染、血栓等風險。

部分患者可能因給藥時間過長或靜脈注射之不適而對治療產生排斥，影響治療遵從性，因此如何縮短給藥時間、減輕不適，成為臨床上期望改善的目標。在劑型研發的進步下，目前已有 HER2 雙標靶皮下注射劑型問世，其療效和安全性皆與靜脈注射劑型相當，但給藥時只需以皮下注射方式緩慢推入藥物，因此可大幅縮短給藥時間。吳世重醫師說，首次給藥只要 10 到 15 分鐘，隨著注射次數增加，若沒有過敏現象，後續注射時間更可以逐漸縮短成 5 至 8 分鐘。

採用皮下注射新劑型的另一項優點，就是不再需要反覆尋找靜脈，也不用擔心出現滲漏或靜脈炎的狀況，讓病人可以更輕鬆地接受治療，免除因長時間靜脈輸注，而造成的疼痛或心理壓力。

113 年 12 月起皮下 HER2 雙標靶獲健保！助病友減輕負擔 達成自我實現

HER2 雙標靶藥物皮下注射新劑型目前也迎來納入健保給付的好消息！早期及轉移性 HER2 乳癌都納入給付，幫助病友大幅減輕經濟壓力。

目前的給付規定（113年12月1日起）如下：

【早期乳癌】

外科手術前後以本藥品及化學療法（術前輔助治療或輔助治療）併用作為輔助性治療用藥，用於具HER2過度表現（IHC3+ 或 FISH+），且具腋下淋巴結轉移但無遠處臟器轉移之早期乳癌病人，若使用於外科手術後，須達病理上緩解（pCR）。

【轉移性乳癌】

與 docetaxel 併用於治療轉移後未曾以抗 HER2 或化學療法治療之 HER2 過度表現（IHC3+ 或 FISH+）轉移性乳癌病人。

須經事前審查核准後使用，核准後每 18 週須檢附療效評估資料再次申請，若疾病有惡化情形即不應再行申請。

HER2 雙標靶藥物皮下注射新劑型能夠降低給藥時的不適與不便，有助提升生活品質，讓乳癌病友能避免長時間留院，擁有更多自我實現的時間。

「乳癌治療持續在進步，如果罹患乳癌，千萬不要迷信偏方。」吳世重醫師提醒，「請與醫師密切配合，才能達到較佳的預後！」

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