相關、因果，傻傻分不清楚

本文與  益福生醫 合作，泛科學企劃執行

昨晚，你又在床上翻來覆去、無法入眠了嗎？這或許是現代社會最普遍的深夜共鳴。儘管換了昂貴的乳膠枕、拉上百分之百遮光的窗簾，甚至在腦海中數了幾百隻羊，大腦的那個「睡眠開關」卻彷彿生鏽般卡住。這種渴望休息卻睡不著的過程，讓失眠成了一場耗損身心的極限馬拉松 。

皮質醇：你體內那位「永不熄滅」的深夜警報器

要理解失眠，我們得先認識身體的一套精密防衛系統：下視丘-垂體-腎上腺軸（HPA axis） 。這套系統原本是演化給我們的禮物，讓我們在面對劍齒虎或突如其來的危險時，能迅速進入「戰鬥或快逃」的備戰狀態。當這套系統啟動，腎上腺就會分泌皮質醇 (壓力荷爾蒙)，這種荷爾蒙能調動能量、提高警覺性，讓我們在危機中保持清醒 。

然而，現代人的「劍齒虎」不再是野獸，而是無止盡的專案進度、電子郵件與職場競爭。對於長期處於高壓或高強度工作環境的人們來說，身體的警報系統可能處於一種「切換不掉」的狀態。

在理想的狀態下，人類的生理時鐘像是一場精確的接力賽。入夜後，身體會進入「修復模式」，此時壓力荷爾蒙「皮質醇」的濃度應該降至最低點，讓「睡眠荷爾蒙」褪黑激素（Melatonin）接棒主導。褪黑激素不僅負責傳遞「天黑了」的訊號，它還能抑制腦中負責維持清醒的食慾素（Orexin）神經元，幫助大腦順利關閉覺醒開關。

然而，當壓力介入時，這場接力賽就會變成跑不完的馬拉松賽。研究指出，長期的高壓環境會導致 HPA 軸過度活化，使得夜間皮質醇異常分泌。這不僅會抑制褪黑激素的分泌，更會讓食慾素在深夜裡持續活化，強迫大腦維持在「高覺醒狀態（Hyperarousal）」。 這種令人崩潰的狀態就是，明明你已經累到不行，但大腦卻像停不下來的發電機！

長期的睡眠不足會導致體內促發炎細胞激素上升，而發炎反應又會進一步活化 HPA 軸，分泌更多皮質醇來試圖消炎，高濃度的皮質醇會進一步干擾深層睡眠與快速動眼期（REM），導致睡眠品質變得低弱又破碎，最終形成「壓力－發炎－失眠」的惡行循環。也就是說，你不是在跟睡眠上的意志力作對，而是在跟失控的生理長期鬥爭。

從腸道重啟好眠開關：PS150 菌株如何調校你的生理時鐘

面對這種煞車失靈的失眠困局，科學家們將目光投向了人體內另一個繁榮的生態系：腸道。腸道與大腦之間存在著一條雙向通訊的高速公路，這就是「菌-腸-腦軸 (Microbiome-Gut-Brain Axis, MGBA)」，而某些特殊菌株不僅能幫助消化、排便，更能透過神經與內分泌途徑與大腦對話，直接參與調節我們的壓力調節與睡眠節律。這種菌株被科學家稱為「精神益生菌」（Psychobiotics）。

在眾多研究菌株中，發酵乳桿菌 Limosilactobacillus fermentum PS150 的表現格外引人注目。PS150菌株源於亞洲益生菌權威「蔡英傑教授」團隊的專業研發，累積多年功能性菌株研發經驗的科學成果。針對臨床常見的「初夜效應」（First Night Effect, FNE），也就是現代人因出差、換床或環境改變導致的入睡困難，俗稱認床。科學家在進行實驗時發現，補充 PS150 菌株能顯著恢復非快速動眼期（NREM）的睡眠長度，且入睡更快，起床後也更容易清醒。更重要的是，不同於常見的藥物助眠手段（如抗組織胺藥物 DIPH）容易造成快速動眼期（REM）剝奪或導致睡眠破碎化，PS150 菌株展現出一種更為「溫和且自然」的調節力，它能有效縮短入睡所需的時間，並恢復睡眠中代表深層修復的「Delta 波」能量。

科學家發現，即便將 PS150 菌株經過特殊的熱處理（Heat-treated），轉化為不具活性但保有關鍵成分的「後生元」（Postbiotics），其生物活性依然能與活菌媲美 。HT-PS150 技術解決了益生菌在儲存與攝取過程中容易失去活性的痛點，讓這些腸道通訊員能更穩定地發揮作用 。

在臨床實驗中，科學家觀察到一個耐人尋味的現象：當詢問受試者的主觀感受時，往往會遇到強大的「安慰劑效應」，無論是服用 HT-PS150 還是安慰劑的人，主觀上大多表示睡眠變好了。這種「體感上的進步」有時會掩蓋真相，讓人分不清是心理作用還是真實效益。

然而，客觀的生理數據（Biomarkers）卻揭開了關鍵的差異。在排除主觀偏誤後，實驗數據顯示 HT-PS150 組有更高比例的人（84.6%）出現了夜間褪黑激素分泌增加，且壓力荷爾蒙（皮質醇）顯著下降，這證明了菌株確實啟動了體內的睡眠調控系統，而不僅僅是心理安慰。

最值得關注的是，對於那些失眠指數較高（ISI ≧ 8）的族群，這種「生理修復」與「主觀體感」終於達成了一致。這群人在補充 HT-PS150 後，不僅生理標記改善，連原本嚴重困擾的主觀睡眠效率、持續時間，以及焦慮感也出現了顯著的進步。

了解更多PS150助眠益生菌：https://lihi3.me/KQ4zi

重新定義深層睡眠：構建全方位的深夜修復計畫

睡眠從來就不只是單純的休息，而是一場生理功能的全面重整。想要重獲高品質的睡眠，關鍵在於為自己建立一個全方位的修復生態系。

這套系統的基石，始於良好的生活習慣。從減少睡前數位螢幕的干擾、優化室內環境，到作息調整。當我們透過規律作息來穩定神經系統，並輔以現代科學對於 PS150 菌株的調節力發現，身體便能更順暢地啟動睡眠開關，回歸自然的運作節律。

與其將失眠視為意志力的抗爭，不如將其看作是生理機能與腸道微生態的深度溝通。透過生活作息的調整與科學實證的支持，每個人都能擁有掌控睡眠的主動權。現在就從優化生活型態開始，為自己按下那個久違的、如嬰兒般香甜的關機鍵吧。

本文由 肺纖維化(菜瓜布肺)社團衛教 合作，泛科學撰文

在現代醫學的警示清單裡，乳癌、大腸癌這些疾病大家都不陌生；但有一個「隱蔽且致命」的威脅卻常被忽視，那就是「肺纖維化」。其中最常見的類型「特發性肺纖維化」（IPF），其預後往往不太樂觀，確診後的五年存活率甚至比許多常見的癌症還低。

首先，我們得先破解一個迷思：肺纖維化並不是單一疾病，而是許多種間質性肺病的共同表現。當我們聽到「肺纖維化」，腦中常浮現「菜瓜布肺」的形象，患者的肺部外觀充滿一個個空洞與疤痕，像極了乾燥的絲瓜。這精準描繪了肺部組織逐漸硬化、失去彈性的過程。

更重要的是，IPF 這類肺纖維化的威脅在於「不可逆」的特性，一旦形成就很難逆轉。這跟部分 COVID-19 康復者身上、仍有機會復原的肺纖維化，是兩種完全不同的概念。

肺部為何會變成「菜瓜布」？

為什麼好端端的肺會變成菜瓜布？這其實是一場身體修復機制失控的結果。

「纖維化」的組織，就是肺部間質組織（interstitium）的疤痕化。間質是圍繞在肺泡周圍，包含血管與支持肺部結構的結締組織。在正常情況下，肺部損傷後會啟動修復機制，並再生健康組織。但在肺纖維化的患者體內，這套修復機制卻「當機」了。

身體會不斷地發出訊號，導致負責修復工作的「纖維母細胞」（fibroblasts）被過度活化，進而失控地沉積膠原蛋白疤痕組織，最終在肺部形成永久性的纖維化。

科學家發現，這個過程之所以棘手，在於它是一個「惡性循環」，肺部同時存在著「發炎反應」與「纖維化」這兩條路徑 ，它們相互加乘，演變成難以阻斷的強大破壞力。

雖然特發性肺纖維化 (IPF) 的具體成因不明 ，但已知某些特定族群的風險更高。例如抽菸，特定年齡與性別(50歲以上男性)、長期暴露於粉塵環境的工作者(農業、畜牧業、採礦業…)、胃食道逆流者。此外，患有自體免疫疾病（如類風濕性關節炎、乾燥症、硬皮症、皮肌炎/多發性肌炎，）的患者，他們併發肺纖維化的機率遠高於一般人，必須特別警覺。

打斷惡性循環的挑戰，為何只對抗「纖維化」還不夠？

面對這個不可逆的疾病，醫學界長年束手無策，直到 2014 年才迎來一道曙光。美國 FDA 批准了兩種機制不同的新藥：Nintedanib 和 Pirfenidone。這兩種藥物的出現是治療史上的分水嶺，首度被證實能夠「延緩」IPF 患者肺功能的惡化速度。

然而，這場戰役尚未結束。現有的治療雖然帶來了希望，卻也凸顯了「未被滿足的醫療需求」。從機制上來看，這些藥物主要抑制的是「纖維化路徑」。

這讓科學界開始思考這個未被滿足的棘手問題：既然疾病的本質是「發炎」與「纖維化」的雙重打擊，那麼，我們是否能找到「同時抑制」這兩條路徑的全新策略，從而更有效地打斷這個惡性循環？

找到同時調控「發炎」與「纖維化」的新靶點

為了解決難題，科學家將目光鎖定在一個細胞內的酵素：磷酸二酯酶 4B（PDE4B）。

為什麼鎖定它？讓我們看看它的「雙重作用」機制：

1. 關鍵位置： PDE4B 同時存在於免疫細胞（與發炎有關）與纖維母細胞（與纖維化有關）當中。
2. 作用機制： PDE4B 的主要工作是降解細胞內一種叫 cAMP（環磷酸腺苷） 的訊號分子。cAMP 可以被視為細胞內的「穩定信號」。
3. 雙重抑制： 當我們使用藥物抑制了 PDE4B 的活性，細胞內的 cAMP 就不會被分解，濃度會隨之升高。高濃度的 cAMP 能穩定免疫細胞和纖維母細胞，同時產生抗發炎與抗纖維化的雙重效應。

簡單來說，鎖定並抑制 PDE4B，就像是同時抑制了免疫風暴與纖維化的工程，有望從雙從抑制打擊這個惡性循環。

全球臨床試驗帶來的新希望

近十年來，全球在肺纖維化領域投入了大量的臨床試驗，我們相信，在科學家逐步破解肺纖維化惡性循環的複雜難題後，期盼未來能為無數患者爭取到更安全、健康的生活與未來。

最後，我們必須再次提醒，特發性肺纖維化（IPF）與漸進性肺纖維化（PPF）是極具破壞性、且不可逆的疾病。面對這個比癌症更致命的對手，雖然現有的治療手段能延緩惡化，但無法逆轉已經形成的肺部疤痕組織，因此「早期診斷、早期治療」仍是對抗肺纖維化最重要的黃金時刻。

本文轉載自中央研究院研之有物，泛科學為宣傳推廣執行單位。

• 採訪撰文／郭雅欣、簡克志
• 美術設計／蔡宛潔

因果關係怎麼研究？

在日常生活的經驗裡，我們往往習慣以主觀的角度來認定因果關係的存在，但在數理統計的協助下，因果關係可以擁有科學定義，並且可以驗證。中央研究院「研之有物」專訪院內統計科學研究所黃彥棕研究員，他的主要研究便是以數理統計的方式來探討因果關係（例如生物體的複雜機轉）。有了統計方法，人類也能接近上帝視角，找出因果關係的存在。

以數理統計驗證因果關係

我們絕大多數人相信「凡事必有因果」這句話，例如今天腹瀉，是因為昨天晚餐吃壞肚子；考試沒考好，是因為書念得不夠。但是仔細想想，造成今天拉肚子的原因，除了昨天的晚餐之外，還有沒有別的可能？影響考試成績的因素，除了書念得夠不夠之外，考試環境、考題難易度也都會影響。

所以，我們究竟該如何確定兩件事有因果關係？有沒有什麼科學方法，可以讓我們帶著十足的把握，說出「X 就是造成 Y 結果的原因」這樣的話語？

中研院統計所研究員黃彥棕，擅長以數理統計的方式來思考因果關係，除此之外他更進一步在數學上探討「X 透過何種機制造成 Y」，也就是所謂的「因果中介效應」。有興趣的讀者，可以參考「研之有物」之前專訪黃彥棕老師的文章〈喝酒臉紅易罹癌？小時候家裡窮會胖？統計學家黃彥棕來解答〉。

回到因果關係，黃彥棕說到：「因果關係是屬於上帝視角。」也就是說，兩件事之間究竟有無因果關係，理論上只有全知者才知道，而我們能做的，是以數理統計的方式，「從人類視角盡可能地逼近上帝視角，來判斷因果關係是否存在。」

何謂因果關係？

為什麼說「因果存在與否只有上帝才知道」？因果關係建立在「反事實」，如果有一個事實是「打疫苗，就不容易感染 COVID-19」，則我們必須驗證是否「不打疫苗，就容易感染 COVID-19」，這就是反事實。有了事實與反事實的比對，我們才能說「打疫苗」與「不易感染 COVID-19」有因果關係。

不過，除非有時光機或平行宇宙，否則我們不可能讓全世界的人打疫苗，並觀察感染情況；然後又讓全世界的人都不打疫苗，並再次觀察染病狀況。只有全知者才能同時觀察這兩個平行宇宙，得知因果關係。黃彥棕說，身處現實世界的我們，只能盡可能地逼近這個結果。

用數學語言來描述因果關係，最被廣泛使用的架構是由美國統計學家 Donald Rubin 提出的反事實結果（counterfactual outcome）或潛在結果（potential outcome）。值得一提的是，過去 Rubin 也曾與 2021 年諾貝爾經濟學獎得主 Joshua Angrist 和 Guido Imbens 共同發表重要論文〈使用工具變量確認因果效應〉。

以下我們就以疫苗和傳染病為例，以反事實架構來說明「X 導致 Y」的群體因果效應。先假設 X 為民眾施打疫苗與否（ 0：不打疫苗，1：打疫苗），而 Y 為得傳染病與否（0：不染病，1：染病），並使用期望值 E 來描述群體平均效應，詳細如下圖。

如果我們觀察到 E［Y（X＝1）］＝0.1，也就是有打疫苗的人染病機率是 10 %。那麼在反事實因果推論的基礎上，我們必須檢驗 E［Y（X＝0）］ 等於多少，也就是不打疫苗的染病機率。只要 E［Y（X＝1）］ ≠ E［Y（X＝0）］，就代表 X 和 Y 之間具有因果關係。

然而，實務上打完疫苗的人不可能再回復到沒打疫苗的狀態，因此我們沒有辦法再次對同一群母體樣本做實驗來驗證因果關係，僅能退而求其次，「盡量貼近」因果關係。那麼，要怎麼做呢？

有反事實的對照，才有因果關係。

逼近神的因果視角

如果我們把全世界的人分成兩半，其中一半打疫苗、另一半不打疫苗，然後用打疫苗的那一半代表一個宇宙（事實），不打疫苗的代表另一個宇宙（反事實），不就創造出兩個平行宇宙了嗎？

這是一種很直觀的逼近方法，但若要讓一半的人能夠代表一整個宇宙，則有一個重要的前提：這兩個宇宙裡的人是隨機分配的，也就是這兩群人在各個層面都很相似，例如年齡、性別、健康狀況甚至政治傾向等，以專業術語來說就是必須具有可互換性（exchangeability）。藥廠在做疫苗人體實驗時，就必須以非常嚴謹的方式讓受試者盡可能達到隨機分配，才能得到「疫苗是否有效」的科學結果。

不過，在大多數狀況下，我們很難做到隨機分配。舉例來說，臺灣開放施打 COVID-19 疫苗後，截至 2021 年 10 月 29 日為止，有將近 1700 萬人施打第一劑疫苗，但我們不能把這 1700 萬人視為有打疫苗的宇宙，而另一群沒打疫苗的 600 萬人視為沒打疫苗的宇宙，因為打不打疫苗是人民自由選擇的結果，有很多因素會影響個人選擇，例如比較有健康意識，或是比較年輕、不擔心副作用的人，可能就比較傾向打疫苗。

即使統計結果顯示出打疫苗的人，感染 COVID-19 的比例真的比較低，我們也很難分辨是因為打疫苗，還是他們本來就比較年輕？或本來就比較健康？「這是所謂的『觀察型研究』，容易出現因果推論謬誤的原因。」黃彥棕說。

然而，我們可以用數理統計的方式逼近真實的因果效應，例如控制年齡、健康狀況——兩方都取 50～60 歲的年齡層，並且都是沒有心血管疾病的人等。黃彥棕說：「我們依據自己的背景知識，知道有哪些因素會影響隨機性，然後使用統計的方式，把它們抓出來做控制。」

理論上統計學家可以把所有可能造成偏誤的因子都舉出來，透過一層層地篩選、限縮，最後得出許多個小小的族群，讓隨機性成立。

之後，透過每一組小小的隨機族群（例如年齡 50～60 歲、沒有心血管疾病、男性、具健康意識……等，統稱為 C），讓 Y 的發生和特定條件 C 之下的 X 群體無關，我們就可以得到逼近兩個平行宇宙的資料（有打疫苗、沒打疫苗），最後再把各族群的結果加權平均回來。就可以貼近上帝視角的因果效應。

以數學語言來說，就是讓條件期望值（E［Y｜X＝x , C＝c）］）的計算透過加權平均等同於反事實結果之期望值（E［Y（X＝x）］）的效果。我們沒有時光機，無法透過事實／反事實結果之期望值檢驗全體打疫苗和不打疫苗的因果關係（E［Y（X＝1）］ ≠ E［Y（X＝0）］ 嗎？）；但是我們可以透過各種條件的篩選和限縮，去計算每個具備可互換性小群體的條件期望值，最後加權平均回來，檢視打疫苗與得病與否的因果關係（∑_c E［Y｜X＝1 , C＝c］＊P（C＝c） ≠ ∑_c E［Y｜X＝0 , C＝c］＊P（C＝c）嗎？），這才是實務上的作法。

問題來了，要怎麼知道我們是否窮舉了所有可能造成偏誤的因子？我們的確不知道，只有上帝知道，這是個假設，而且是個很難驗證的假設。

「在控制了年齡、性別、健康狀況等條件的情況下，我們希望可以讓隨機性成立。」

黃彥棕的研究讓因果關係在嚴謹的數學架構下，得以辨證、溝通，而不是只仰賴直觀的思考。因果的存在變得更加科學化，而這也使因果的探討可以進入更深的層次。

被競爭結果和時間擾亂的因果關係

更進階的因果探討層次，是將時間因素考慮進來。黃彥棕以「B 型肝炎」造成「肝癌」，然後導致「死亡」為例，若想探討這三者間的因果關係時，會發生一個問題，那就是有 B 型肝炎的人，有可能容易因猛爆性肝炎而直接死亡，而這樣的個案在統計上，因為他並沒有得到肝癌，而對「肝癌」這個中介因子造成了「保護」的效果。

「這就是肝癌和死亡這兩個競爭結果造成的影響，而這個競爭關係又會隨著時間推移而改變。肝癌、死亡有時間進程關係，一旦 B 型肝炎患者因猛爆性肝炎死亡了，他就不可能再得肝癌。」更清楚地說，B 型肝炎患者可能還「來不及」得肝癌，就因猛爆性肝炎直接跳到死亡。在界定 B 型肝炎與肝癌之間的因果關係時，這樣的結果會造成偏誤。

黃彥棕將時間因素考慮進來的方法，是把整個時程切割成非常多小段，在每個小段創造一個反事實架構，也就是分析每一位在某小段時間活著的 B 型肝炎患者，把他們分成已得到肝癌及還沒得到肝癌，並考慮這兩組患者在下一個瞬間死亡的可能性，再將這些結果積分起來，得到在隨機過程架構之下的平行宇宙們。

「我等於是在每一個瞬間都製造多個平行宇宙（無 B 肝／無肝癌、無 B 肝／有肝癌、有 B 肝／無肝癌、有 B 肝／有肝癌）出來，這樣做可以避免前面說的蓋牌效應。但你可以想像我所得到的平行宇宙數量……嗯，就跟《奇異博士》看到的差不多。」

「我認為我在這領域的部分貢獻，或許是提出了這樣一個會隨著時間推移的反事實架構。」黃彥棕說。他的論文發表出來後不久，也引起了期刊的興趣，邀請了相關領域的許多專家，探討他所提出的因果模型。

研究因果的動機

談起對因果關係研究的動機，黃彥棕說，以前在醫學系實習時，會看到開同樣的藥給病人，有些病人會好，有些人不會。這種「不確定性」開始讓他覺得好奇。他說：「我可以接受事情就是會有隨機性，但還是很想搞清楚這樣的不確定性是怎麼來的。」

最近，黃彥棕也發現許多人會把「預測」和「因果」搞混，尤其是現在人工智慧（AI）發展出的預測模型表現愈來愈好，有些做 AI 預測模型的人，會誤以為能夠用預測表現良好的模型，來得到因果關係。

舉例來說，一個模型可以透過一個人是否抽菸，來預測他得肺癌的機率，也可以透過一個人身上是否攜帶著打火機，來預測肺癌機率。「但我們知道抽菸與肺癌有因果關係，而帶打火機與否應該是不會造成任何增加肺癌風險的生物效應的。」黃彥棕說。

「抽菸」與「帶打火機」都能成為 AI 模型預測肺癌時採用的因子，但顯然並非代表它們與肺癌都有因果關係。黃彥棕接著說：「雖然預測未必需要因果關係，但是，決策就需要因果關係的支持。若要降低肺癌風險，政府較合理的做法是下令禁菸，而不是禁打火機。但要看到因果是比較困難的，它先天上的限制使它難以驗證，這個挑戰也是因果推論的迷人之處。」

最後，黃彥棕切身感受到因果關係的重要性，尤其是藥廠研發藥物或是臨床醫學等領域的應用。而他在反事實架構上考慮時間因素的突破，讓因果推論的知識又更往前推進。反事實因果推論的數學模型，讓人類能夠有深刻的思考，去檢視深藏在直觀表面之下的因果性與相關性。

延伸閱讀

• Huang, Y. T. (2021). Causal mediation of semicompeting risks. Biometrics, 77(4), 1143–1154.
• Jaeger, D. A. (2021, October 19). Nobel economics prize winners showed economists how to turn the real world into their laboratory. The Conversation. Retrieved May 18, 2022.
• 黃彥棕（2021）。〈淺談因果：是宗教，是哲學，也是科學〉，《中研院訊》。
• 簡鈺璇（2020）。〈補習有用嗎？反事實分析的發現可能和你想的不一樣〉，《科技大觀園》。
• 林婷嫻（2019）。〈喝酒臉紅易罹癌？小時候家裡窮會胖？統計學家黃彥棕來解答〉，《研之有物》。
• 黃彥棕（2019）。〈因果中介模型〉，《自然科學簡訊》，31(1): 24-28。