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在以毒攻癌的同時,怎麼才不會毒死自己?細菌療法的挑戰與展望

羅夏_96
・2021/04/11 ・4990字 ・閱讀時間約 10 分鐘 ・SR值 580 ・九年級

編按:此為細菌療法系列文章的最終章,歡迎讀者至文末點擊並閱讀所有文章。

免疫療法是藉由活化人體的免疫系統,來達到殺傷癌細胞的效果,但實體固態腫瘤的腫瘤微環境就如同癌細胞的防禦結界一樣,讓免疫療法難發揮功效。因此,科學家們想起並徵召了能夠打破結界的「細菌療法」,希望可以藉此對付腫瘤微環境,讓我們更有效的殺死癌細胞。

可惜的是,雖然細菌療法在動物實驗上有不錯的效果,但到了臨床試驗的階段,效果仍是差強人意。

當細菌療法走到臨床試驗時,不少結果都不盡人意。圖/Pixabay

大難題:如何殺死癌細胞但不傷身?

和所有藥物一樣,如何平衡其毒性和治療效果,是細菌療法不能迴避的問題!我們必須讓細菌足以對付癌細胞,但細菌的毒性又不可以太高,以免讓我們的身體與癌細胞同歸於盡。

早期柯立用熱滅活的方式來降低細菌的毒性,現代科學家們則用基因工程的方式降低毒性。

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科學家努力降低細菌的毒性後,雖然動物實驗偏樂觀,但細菌療法一運用到人體並進行臨床實驗後,卻出現許多科學家不樂見的結果。有時細菌毒性太強,讓病患處於高風險中(如見前篇文章中李斯特菌的臨床試驗結果),有時又出現減毒力度太猛,細菌療法失效的情形(如前篇文章沙門氏菌-VNP20009 的臨床試驗結果)。

其實這個問題,某種程度上,源自動物實驗和臨床試驗的鴻溝。

我們不一樣~實驗小鼠和人類大不同!

因小鼠的成本低、體積小、易操作,並且有著豐富的生理遺傳資料與多樣性,所以實驗小鼠是當前學界最常用於動物實驗的動物。

而用於細菌治療的實驗小鼠,大都是在無特定病原 (Specific Pathogen Free,SPF)註1的環境下飼養,在動物實驗開始之前,這些小鼠的免疫系統都沒有與細菌正面交鋒的經驗,因此在被細菌感染後,小鼠們的免疫反應和人類自然不同。

當然,如果使用免疫缺陷的裸鼠註2,那結果可能又更不一樣了。

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裸鼠。圖/Wikipedia

和在 SPF 環境下生長的小鼠不同,人類打一出生,就不斷與各種病原體對抗,這讓我們的免疫系統相當善戰,而免疫系統的記憶性,讓我們面對相似的病原體時,能更快應對。

拜此特性,能輕易讓實驗小鼠產生免疫反應的細菌,在人體未必能引起免疫反應,若要讓人體產生和實驗小鼠類似的反應,勢必要提升注射細菌的劑量,但這又容易讓產生過多的毒性。因此,如何找到細菌療法在人體的適合劑量,是臨床試驗的重要挑戰。

在細菌療法前,患者已接受過其他療法了

另一個讓細菌療法在臨床效果不佳的原因,其實現在的免疫療法也有遇到。

這兩種療法的核心思想,都是活化人體的免疫系統,來殺傷癌細胞,但很多接受免疫療法或免疫療法的病患,已經先接受過化療和放射療法了

雖然化療和放射療法都能殺死腫瘤細胞,但同時也會傷害人體其他細胞,甚至讓免疫系統受損,使得病患的免疫力下降。

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由於病患的免疫系統已經被削弱,若此時才讓病患接受細菌療法、免疫療法,活化免疫系統的效果自然不如預期。

這也部分回答了,為什麼現代醫學界難以重複當年柯立的實驗。

柯立當年使用柯立毒素時,是做為「第一線」的抗癌手段,不僅放射療法剛出現,化學療法甚至尚未問世!也許就是因為病患體內的免疫系統並不會受到化療或放射療法的摧殘,所以柯立才可以透過細菌感染快速、有效的活化免疫系統。

除了臨床試驗上的挑戰,細菌療法其實也遇到柯立當年被質疑的窘境——治療機制不確定、治療的副作用。

威廉.柯立 (William Coley) (中間)。圖/Wikipedia

細菌療法跟免疫療法到底有什麼差?

或許看到這邊,你會疑惑細菌療法和免疫療法有何差異,不都是活化免疫系統來治療癌症嗎,怎麼會有機制不確定的問題?

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其實嚴格來說,細菌療法也是在免疫療法這個大框架之下,只不過細菌療法(或者說柯立毒素)比起現代使用的各類免疫療法的歷史更早。

現代的免疫療法其機制都相當確定,例如 CTLA-4 和 PD-1 抑制劑,就是關閉 T 細胞上的免疫煞車,讓 T 細胞的活性不會被癌細胞關閉,進而達到攻擊腫瘤的能力,但細菌療法對於免疫細胞活化的機制,就不像現代免疫療法這麼清晰了

雖然現代的免疫學已能「大致」推測出細菌療法的機制(例如前幾篇文章中提到的活化類鐸受體),在動物與人體實驗中,也確實觀察到免疫系統的活化。但不同病患間,免疫系統活化的程度都不同,而且不同的治療用細菌,活化免疫系統的機制也不完全一樣,至今科學家們對於細菌療法背後的詳細機制,並沒有統一的解釋。

全面活化免疫系統,攻向最可怕的敵人!

現代與過往的細菌療法一樣,都是以「發燒」作為活化免疫系統的指標。不少研究指出,發燒就像一個緊急命令,會啟動一系列細胞訊號,強制活化免疫系統,命令它們摧毀所有非我族類者。

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發燒是免疫系統的全面活化。圖/Pixabay

關於細菌療法,目前最被學界所接受的解釋方法是:「根基於發燒的免疫活化效果」。

雖然免疫細胞雖在腫瘤微環境受到強烈的抑制,但一旦接受到發燒的命令,會被強制活化並進攻腫瘤組織1

免疫療法能活化的免疫細胞種類和強度有限,但細菌療法中的「發燒」是全面活化免疫系統,而且力度更強(有時強到會殺死人!)。

此外,人體的免疫系統與細菌已爭鬥上萬年,在免疫系統眼裡,細菌的威脅是遠高於癌細胞的。

因此當細菌這種最高等級的敵人,出現在腫瘤組織這種次級敵人內,免疫系統也就不再理會癌細胞的安撫,會將腫瘤連同細菌一起燒毀!

細菌療法的危險性以及發展潛力

然而在現代,開發藥物所要求的藥理機轉和副作用影響比柯立的年代更高。因此,即使細菌療法有著比其他免疫療法更強力的免疫活化效果,也有對抗腫瘤微環境的能力,但畢竟細菌療法將發燒定位為治療指標,使得許多國家的 FDA 都不允許細菌療法進入臨床試驗,就算允許,也是限制重重2

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各國政府設有專門管理食品與藥物的單位,有時會以 FDA 泛稱。如我國的衛生福利部食品藥物管理署、美國的食品藥物管理局。圖/Wikipedia

整體而言,比起現代的癌症治療方法,細菌療法有著以下優勢,因此不少科學家認為細菌療法的潛力不小:

  1. 細菌療法能專一的對抗腫瘤微環境,這是目前其他癌症療法都難達成的能力。
  2. 細菌療法活化免疫系統的強度,比起其他免疫療法更強
  3. 藥物治療須不斷投藥才可以維持維持效力,但細菌能在腫瘤組織中自行生長,讓其效力可以延續。

單打獨鬥,不如與其他療法合作!

雖然只使用細菌療法,在臨床上效果不甚理想,但現代醫學在治療癌症上,也不會只用單一療法。因此,若能將細菌療法搭配傳統的化療、放射療法、標靶治療,甚至是免疫療法,是更實際的想法。

細菌療法合併化學療法或放射療法的示意圖。圖/Clostridium novyi-NT in cancer therapy

前篇文章有提到,目前化療、放射療法和免疫療法,都難以對付腫瘤微環境,但細菌療法卻可以專攻腫瘤微環境。因此,科學家們是這麼想的:用細菌破壞腫瘤微環境的同時,投入化學療法或放射療法或免疫療法,藉此讓治療效果最大化。

目前在動物實驗中,當諾維氏梭菌-NT、沙門氏菌-A1-R和李斯特菌合併化療或放射療法時都有不錯的成果,實驗結果指出,若能夠雙管甚至多管齊下,我們就可以用更少的化療或放射療法的劑量來消滅腫瘤。

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目前這三隻細菌,也正在準備合併療法的臨床試驗。

二度捲土重來,不停歇的細菌療法

百年前,柯立將細菌療法帶入癌症治療中,雖然柯立與細菌療法一度被歷史遺忘,但在柯立的女兒海倫和眾多科學家的努力下,柯立的研究不僅重見天日,也啟發了免疫療法。

雖然隨著免疫療法的成熟,又讓細菌療法逐漸被忘卻,但面對難纏的腫瘤微環境,細菌療法又再度被科學家們想起。今日,學界配合著現代的基因工程和腫瘤治療法,再透過細菌療法專一的對付腫瘤微環境的能力,讓細菌療法成為 21 世紀極具潛力的新星。

雖然某種程度來說,將細菌打入體內來治病仍是一件很瘋狂的事情,但科學總是充滿各種可能與嘗試,以後細菌療法可能變成癌症治療的標準程序也說不定呢!

嘿嘿,未來的事情又有誰會知道呢?這個世界就是充滿各種未知和可能性,所以才有趣啊!

作者後記

細菌療法的系列,到此就告一段落了。當初本以為,兩篇文章就能完結細菌療法的前世今生,但隨著深入了解相關研究,發現這個題目的內容,實在太多太有趣了!於是就擴充成系列文章。

對我個人來說,細菌療法這個題目,是很「私人」的。還記得大學時第一次看到細菌療法的論文(諾維氏梭菌-NT在裸鼠的實驗上),第一反應也覺得這篇論文是不是瘋了!但深入了解後,反而覺得細菌療法的免疫活化概念是很有潛力的。

後來免疫療法開始火熱起來,雖然臺灣出現不少介紹免疫療法歷史的文章,也都有提到柯立和柯立毒素的貢獻,但卻遲遲不見介紹「細菌療法」這個柯立毒素直系血親的文章。

於是我決定自己撰寫,將細菌療法介紹給大眾,也算給自己一個交代。

當然細菌療法的研究遠不只如此,可能我也有不少疏漏,對於一些研究,我的解釋也未必正確,這點還請大家見諒。(編按:讀者若有任何疑問或是建議,懇請您在文章底下留言告訴我們!)

但我希望這個系列文章,能拋磚引玉,讓更多專家能從更專業的角度,將細菌療法這個瘋狂但充滿潛力的方法,介紹給更多讀者。

科學不是死板沉悶的,裡面也充滿各種奇思妙想。希望看完這整個系列,也能激起你的好奇心。科學就是源自好奇,人類永無止境的好奇心,就是科學發展最好的推進器!

註釋

  1. 無特定病原 (Specific Pathogen Free,SPF),是用於實驗動物的一個術語,保證動物沒有攜帶特定的病原。使用 SPF 動物可以確保不會有特定的疾病對試驗結果造成干擾。例如,在研究藥物對肺功能的影響時,動物最好沒有攜帶流感之類的呼吸道病原。
  2. 裸鼠是指胸腺先天發育不良的小鼠,體內幾乎沒有 T 細胞,因此可接受外來移植的細胞,較不會有免疫排斥現象。但裸鼠仍有正常的 B 細胞、自然殺手細胞 (NK cells) 和巨噬細胞 (macrophages),因此裸鼠仍有免疫反應。
  1. Evans, S., Repasky, E. & Fisher, D. Fever and the thermal regulation of immunity: the immune system feels the heat. Nat Rev Immunol 15, 335–349 (2015)
  2. Karbach J, Neumann A, Brand K, Wahle C, Siegel E, Maeurer M, Ritter E, Tsuji T, Gnjatic S, Old LJ, Ritter G, Jäger E. Phase I clinical trial of mixed bacterial vaccine (Coley’s toxins) in patients with NY-ESO-1 expressing cancers: immunological effects and clinical activity. Clin Cancer Res. 2012 Oct 1;18(19):5449-59.
  3. Staedtke V, Roberts NJ, Bai RY, Zhou S. Clostridium novyi-NT in cancer therapy. Genes Dis. 2016;3(2):144-152.
  4. Torres W, Lameda V, Olivar LC, Navarro C, Fuenmayor J, Pérez A, Mindiola A, Rojas M, Martínez MS, Velasco M, Rojas J, Bermudez V. Bacteria in cancer therapy: beyond immunostimulation. J Cancer Metastasis Treat 2018;4:4. 
  5. Felgner S, Kocijancic D, Frahm M, Weiss S. Bacteria in Cancer Therapy: Renaissance of an Old Concept. Int J Microbiol. 2016;2016:8451728.

細菌療法系列文章

  1. 太瘋狂了!注射細菌,竟然能夠「以毒攻毒」打敗癌細胞?細菌療法的前世(上)
  2. 太瘋狂了!注射細菌,竟然能夠「以毒攻毒」打敗癌細胞?細菌療法的前世(下)
  3. 不只能夠「以毒攻毒」,當細菌從攻癌武器變成交通工具!細菌療法的今生(上)
  4. 不只能夠「以毒攻毒」,當細菌從攻癌武器變成交通工具!細菌療法的今生(下)
  5. 在以毒攻癌的同時,怎麼才不會毒死自己?細菌療法的挑戰與展望
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文章難易度
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羅夏_96
52 篇文章 ・ 893 位粉絲
同樣的墨跡,每個人都看到不同的意象,也都呈現不同心理狀態。人生也是如此,沒有一人會體驗和看到一樣的事物。因此分享我認為有趣、有價值的科學文章也許能給他人新的靈感和體悟

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晚期肝癌只能化療?免疫治療如何改變治療標準?
careonline_96
・2025/02/21 ・1963字 ・閱讀時間約 4 分鐘

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圖 / 照護線上

「那是位 50 多歲男性,診斷肝癌時腫瘤已經接近 10 公分,且有脊椎骨的轉移,屬於晚期肝癌。」中國醫藥大學附設醫院內科部消化系許偉帆醫師指出,「當時患者恰好有機會參加臨床試驗,利用雙免疫合併療法作為治療。」

接受雙免疫合併治療的成效顯著,腫瘤逐漸縮小,讓病情得相當好的控制。許偉帆醫師說,從發現至今已有兩年時間,目前胎兒蛋白、PIVKA-II 等指數正常,而且不管是電腦斷層掃描、骨頭掃描都沒有找到腫瘤存活的跡象,患者已回到工作崗位,也持續在門診追蹤。

在台灣,每年約有 8000 例新診斷的肝癌。許偉帆醫師說,患者年齡多在 45 至 60 歲之間,通常是家庭的經濟支柱,因此肝癌往往會對家庭與社會的經濟產生嚴重的影響。

B 型肝炎、C 型肝炎是肝癌的主要危險因子,因為肝炎病毒會導致慢性肝炎、肝硬化及肝癌,常被稱為「肝病三部曲」。許偉帆醫師說,酒精性肝炎、脂肪肝也都可能導致肝硬化,增加罹患肝癌的風險。近年來由脂肪肝導致的肝硬化患者越來越多,不可輕忽。

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「由於肝臟缺乏痛覺感受器,所以早期肝癌大多沒有症狀。」許偉帆醫師說,「晚期肝癌可能出現體重減輕、食慾不振、腹脹、腹痛、黃疸等症狀。正常的黃疸指數約 1 mg/dL,曾經有位老太太來就診時黃疸指數已經高達 25 mg/dL,進一步檢查才發現已是晚期肝癌。」

因為肝癌的治療與腫瘤狀態(大小、數目、侵犯血管程度、肝外轉移)、肝臟殘存功能、病人健康狀態等因素有關,臨床上會使用「巴塞隆納分期(BCLC stage)」將肝癌分為 Stage 0、Stage A、Stage B、Stage C、Stage D。根據統計,台灣早期肝癌(Stage 0)患者比例不到 10%,第一期(Stage A)患者約占三成,中期到末期(Stage B、C、D)患者比例超過 50%。許偉帆醫師說,早期肝癌建議接受手術切除,晚期肝癌的治療難度較高,必須仰賴全身性治療。

晚期肝癌的治療過去以化療為主,但是反應率較低,治療成效有限。許偉帆醫師說,隨著免疫療法的發展,晚期肝癌的治療成效漸漸提升,如今免疫治療已成為晚期肝癌的標準治療。

雙免疫合併療法顯著提升治療成效
圖 / 照護線上

研究發現,晚期肝癌患者使用雙免疫合併治療的成效顯著優於過往傳統療法。許偉帆醫師說,過往單用標靶藥物治療時,晚期肝癌患者平均存活期約一年;若使用雙免疫合併治療,患者的存活期有望可延長至近 2 年。

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接受雙免疫合併治療後,治療反應率(objective response rate)約 20-30%,腫瘤有機會獲得穩定控制、甚至縮小,使患者增加長期存活的機會。

然而,雙免疫合併治療還是可能出現皮疹、疲倦、腹瀉、肝功能異常等副作用,治療過程中都會持續監測,並給予適當的處置。

免疫治療的運用顯著提升了晚期肝癌的治療成效,患者要和醫師詳細討論,擬定個人化的治療策略,達到較佳的預後!

筆記重點整理

  • 由於肝臟缺乏痛覺感受器,所以早期肝癌大多沒有症狀。晚期肝癌可能出現體重減輕、食慾不振、腹脹、腹痛、黃疸等症狀。
  • 台灣早期肝癌(Stage 0)患者比例不到 10%,中期到末期(Stage B、C、D)患者比例超過 50%。早期肝癌建議接受手術切除,晚期肝癌的治療難度較高,必須仰賴全身性治療。
  • 晚期肝癌的治療在過去十多年皆以標靶治療為主,但是反應率較低,治療成效有限。隨著免疫療法的發展,晚期肝癌的治療成效漸漸提升,如今免疫治療已成為晚期肝癌的標準治療。
  • 晚期肝癌患者接受過往傳統療法的平均存活期約一年;若使用雙免疫合併治療,患者的存活期有機會延長至約 2 年。
  • 雙免疫合併治療的治療反應率約 20-30%,腫瘤能獲得穩定控制、甚至縮小。部分患者有機會從無法開刀轉變為可進行手術、電燒、栓塞等局部治療,增加長期存活的機會。
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肺癌免疫治療新突破:10分鐘皮下注射,提升便利性與生活品質!
careonline_96
・2025/01/17 ・2181字 ・閱讀時間約 4 分鐘

圖 / 照護線上

「有位 60 多歲的肺癌患者,需要長期接受免疫治療 PD-L1 抑制劑。」新光吳火獅紀念醫院胸腔內科葉育雯醫師表示,「雖然治療成效很不錯,但因為患者的血管條件不佳,所以每次打針和抽血都成為了挑戰,接受靜脈注射後也常出現瘀血的情況。」

其實,臨床治療上經常碰到類似的狀況,過往沒有適切解方,隨著醫療的進步,現在已有突破性的給藥方式問世–皮下注射新劑型。葉育雯醫師說明,PD-L1 免疫抑制劑是肺癌治療的重要武器,能夠降低死亡風險、提升存活率;現在劑型進化出現皮下注射給藥,在相同的療效下,能大幅將注射時間縮短至僅約 10 分鐘,不須留置針頭或人工血管,降低疼痛感,因此能減輕患者的治療負擔,提升生活品質。

近年來,肺癌免疫治療不斷進步,其中 PD-L1 免疫抑制劑的作用機轉,可讓患者自身的免疫系統,破解腫瘤細胞的偽裝,重新發動攻擊。葉育雯醫師解釋,肺癌細胞在生長過程中,會利用人體本來就有的 PD-L1 機制,讓免疫系統無法有效攻擊癌細胞。使用 PD-L1 免疫抑制劑治療時,就可以阻止上述機制,使癌細胞表面的 PD-L1 與免疫細胞上的 PD-1 的無法結合,解除癌細胞對免疫系統的抑制,恢復T細胞的功能,進而對癌細胞發動攻擊。

PD-L1免疫抑制劑解除癌細胞對免疫細胞的抑制,重新發動攻擊
圖 / 照護線上

PD-L1 免疫抑制劑可用於多種癌症的治療,在肺癌上也可廣泛適用於早期與轉移的病患。葉育雯醫師分析,針對非小細胞肺癌,包括早期術後輔助治療以及癌細胞轉移後的治療,PD-L1 免疫抑制劑都有機會可以幫助病患;另外針對小細胞肺癌轉移或復發後的合併治療也可適用。在 PD-L1 免疫抑制劑的多元適用下,能夠有機會幫助不同疾病階段的患者們,降低復發風險、降低死亡風險、延長整體存活時間或是延緩惡化速度。

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PD-L1免疫抑制劑可適用於不同種類與階段的肺癌
圖 / 照護線上

相較於化學治療,PD-L1 免疫抑制劑的副作用較少,因此對生活品質的影響也較小,普遍患者對治療的耐受性較佳。現在更開發出新的皮下注射新劑型,大大縮短給藥時間,便利性又再度提升。

「原本 PD-L1 免疫抑制劑為靜脈注射給藥,注射時間需要 30 至 60 分鐘。」葉育雯醫師分析,「新皮下注射劑型,不再透過靜脈輸注,給藥時間縮短到約 10 分鐘就能完成!有助減少患者在醫院的停留時間,甚至也不再需要找血管打針或使用人工血管,操作上簡便很多。」

免疫治療皮下注新射劑型 提升治療便利性
圖 / 照護線上

葉育雯醫師進一步指出,如果患者不用施打化療、僅需單獨使用 PD-L1 免疫抑制劑時,此時若改採皮下注射劑型,對便利性的提升是最有感,但其實任何需要使用 PD-L1 免疫抑制劑的情況,皮下注射劑型都可以適用,且治療效果與安全性,也與傳統的靜脈注射劑型相當。葉醫師也提醒因每位病友病況不同,是否適合皮下注射劑型,可多與主治醫師討論,方能讓治療事半功倍。

肺癌 PD-L1 免疫抑制劑皮下注射劑型重點整理

  • PD-L1 免疫抑制劑可用於多種癌症的治療,在肺癌上也可廣泛適用於早期與轉移的病患。
  • 非小細胞肺癌:早期術後輔助治療、癌細胞轉移後的治療
  • 小細胞肺癌:轉移或復發後的合併治療
  • PD-L1 免疫抑制劑在肺癌治療的應用上,有機會幫助不同疾病階段的患者們,降低復發風險、降低死亡風險、延長整體存活時間或是延緩惡化速度。
  • PD-L1 免疫抑制劑的副作用比化學治療少,對生活品質的影響也較小,目前最新的皮下注射新劑型,更能大大縮短給藥時間,便利性再提升,療效不打折。
  • 傳統靜脈給藥時間:較久,需 30-60 分鐘
  • 最新皮下注射給藥時間:短,僅需約 10 分鐘
  • 治療效果與安全性:靜脈注射與皮下注射皆相同

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在以毒攻癌的同時,怎麼才不會毒死自己?細菌療法的挑戰與展望
羅夏_96
・2021/04/11 ・4990字 ・閱讀時間約 10 分鐘 ・SR值 580 ・九年級

編按:此為細菌療法系列文章的最終章,歡迎讀者至文末點擊並閱讀所有文章。

免疫療法是藉由活化人體的免疫系統,來達到殺傷癌細胞的效果,但實體固態腫瘤的腫瘤微環境就如同癌細胞的防禦結界一樣,讓免疫療法難發揮功效。因此,科學家們想起並徵召了能夠打破結界的「細菌療法」,希望可以藉此對付腫瘤微環境,讓我們更有效的殺死癌細胞。

可惜的是,雖然細菌療法在動物實驗上有不錯的效果,但到了臨床試驗的階段,效果仍是差強人意。

當細菌療法走到臨床試驗時,不少結果都不盡人意。圖/Pixabay

大難題:如何殺死癌細胞但不傷身?

和所有藥物一樣,如何平衡其毒性和治療效果,是細菌療法不能迴避的問題!我們必須讓細菌足以對付癌細胞,但細菌的毒性又不可以太高,以免讓我們的身體與癌細胞同歸於盡。

早期柯立用熱滅活的方式來降低細菌的毒性,現代科學家們則用基因工程的方式降低毒性。

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其實這個問題,某種程度上,源自動物實驗和臨床試驗的鴻溝。

我們不一樣~實驗小鼠和人類大不同!

因小鼠的成本低、體積小、易操作,並且有著豐富的生理遺傳資料與多樣性,所以實驗小鼠是當前學界最常用於動物實驗的動物。

而用於細菌治療的實驗小鼠,大都是在無特定病原 (Specific Pathogen Free,SPF)註1的環境下飼養,在動物實驗開始之前,這些小鼠的免疫系統都沒有與細菌正面交鋒的經驗,因此在被細菌感染後,小鼠們的免疫反應和人類自然不同。

當然,如果使用免疫缺陷的裸鼠註2,那結果可能又更不一樣了。

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和在 SPF 環境下生長的小鼠不同,人類打一出生,就不斷與各種病原體對抗,這讓我們的免疫系統相當善戰,而免疫系統的記憶性,讓我們面對相似的病原體時,能更快應對。

拜此特性,能輕易讓實驗小鼠產生免疫反應的細菌,在人體未必能引起免疫反應,若要讓人體產生和實驗小鼠類似的反應,勢必要提升注射細菌的劑量,但這又容易讓產生過多的毒性。因此,如何找到細菌療法在人體的適合劑量,是臨床試驗的重要挑戰。

在細菌療法前,患者已接受過其他療法了

另一個讓細菌療法在臨床效果不佳的原因,其實現在的免疫療法也有遇到。

這兩種療法的核心思想,都是活化人體的免疫系統,來殺傷癌細胞,但很多接受免疫療法或免疫療法的病患,已經先接受過化療和放射療法了

雖然化療和放射療法都能殺死腫瘤細胞,但同時也會傷害人體其他細胞,甚至讓免疫系統受損,使得病患的免疫力下降。

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由於病患的免疫系統已經被削弱,若此時才讓病患接受細菌療法、免疫療法,活化免疫系統的效果自然不如預期。

這也部分回答了,為什麼現代醫學界難以重複當年柯立的實驗。

柯立當年使用柯立毒素時,是做為「第一線」的抗癌手段,不僅放射療法剛出現,化學療法甚至尚未問世!也許就是因為病患體內的免疫系統並不會受到化療或放射療法的摧殘,所以柯立才可以透過細菌感染快速、有效的活化免疫系統。

除了臨床試驗上的挑戰,細菌療法其實也遇到柯立當年被質疑的窘境——治療機制不確定、治療的副作用。

威廉.柯立 (William Coley) (中間)。圖/Wikipedia

細菌療法跟免疫療法到底有什麼差?

或許看到這邊,你會疑惑細菌療法和免疫療法有何差異,不都是活化免疫系統來治療癌症嗎,怎麼會有機制不確定的問題?

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其實嚴格來說,細菌療法也是在免疫療法這個大框架之下,只不過細菌療法(或者說柯立毒素)比起現代使用的各類免疫療法的歷史更早。

現代的免疫療法其機制都相當確定,例如 CTLA-4 和 PD-1 抑制劑,就是關閉 T 細胞上的免疫煞車,讓 T 細胞的活性不會被癌細胞關閉,進而達到攻擊腫瘤的能力,但細菌療法對於免疫細胞活化的機制,就不像現代免疫療法這麼清晰了

雖然現代的免疫學已能「大致」推測出細菌療法的機制(例如前幾篇文章中提到的活化類鐸受體),在動物與人體實驗中,也確實觀察到免疫系統的活化。但不同病患間,免疫系統活化的程度都不同,而且不同的治療用細菌,活化免疫系統的機制也不完全一樣,至今科學家們對於細菌療法背後的詳細機制,並沒有統一的解釋。

全面活化免疫系統,攻向最可怕的敵人!

現代與過往的細菌療法一樣,都是以「發燒」作為活化免疫系統的指標。不少研究指出,發燒就像一個緊急命令,會啟動一系列細胞訊號,強制活化免疫系統,命令它們摧毀所有非我族類者。

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發燒是免疫系統的全面活化。圖/Pixabay

關於細菌療法,目前最被學界所接受的解釋方法是:「根基於發燒的免疫活化效果」。

雖然免疫細胞雖在腫瘤微環境受到強烈的抑制,但一旦接受到發燒的命令,會被強制活化並進攻腫瘤組織1

免疫療法能活化的免疫細胞種類和強度有限,但細菌療法中的「發燒」是全面活化免疫系統,而且力度更強(有時強到會殺死人!)。

此外,人體的免疫系統與細菌已爭鬥上萬年,在免疫系統眼裡,細菌的威脅是遠高於癌細胞的。

因此當細菌這種最高等級的敵人,出現在腫瘤組織這種次級敵人內,免疫系統也就不再理會癌細胞的安撫,會將腫瘤連同細菌一起燒毀!

細菌療法的危險性以及發展潛力

然而在現代,開發藥物所要求的藥理機轉和副作用影響比柯立的年代更高。因此,即使細菌療法有著比其他免疫療法更強力的免疫活化效果,也有對抗腫瘤微環境的能力,但畢竟細菌療法將發燒定位為治療指標,使得許多國家的 FDA 都不允許細菌療法進入臨床試驗,就算允許,也是限制重重2

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各國政府設有專門管理食品與藥物的單位,有時會以 FDA 泛稱。如我國的衛生福利部食品藥物管理署、美國的食品藥物管理局。圖/Wikipedia

整體而言,比起現代的癌症治療方法,細菌療法有著以下優勢,因此不少科學家認為細菌療法的潛力不小:

  1. 細菌療法能專一的對抗腫瘤微環境,這是目前其他癌症療法都難達成的能力。
  2. 細菌療法活化免疫系統的強度,比起其他免疫療法更強
  3. 藥物治療須不斷投藥才可以維持維持效力,但細菌能在腫瘤組織中自行生長,讓其效力可以延續。

單打獨鬥,不如與其他療法合作!

雖然只使用細菌療法,在臨床上效果不甚理想,但現代醫學在治療癌症上,也不會只用單一療法。因此,若能將細菌療法搭配傳統的化療、放射療法、標靶治療,甚至是免疫療法,是更實際的想法。

細菌療法合併化學療法或放射療法的示意圖。圖/Clostridium novyi-NT in cancer therapy

前篇文章有提到,目前化療、放射療法和免疫療法,都難以對付腫瘤微環境,但細菌療法卻可以專攻腫瘤微環境。因此,科學家們是這麼想的:用細菌破壞腫瘤微環境的同時,投入化學療法或放射療法或免疫療法,藉此讓治療效果最大化。

目前在動物實驗中,當諾維氏梭菌-NT、沙門氏菌-A1-R和李斯特菌合併化療或放射療法時都有不錯的成果,實驗結果指出,若能夠雙管甚至多管齊下,我們就可以用更少的化療或放射療法的劑量來消滅腫瘤。

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目前這三隻細菌,也正在準備合併療法的臨床試驗。

二度捲土重來,不停歇的細菌療法

百年前,柯立將細菌療法帶入癌症治療中,雖然柯立與細菌療法一度被歷史遺忘,但在柯立的女兒海倫和眾多科學家的努力下,柯立的研究不僅重見天日,也啟發了免疫療法。

雖然隨著免疫療法的成熟,又讓細菌療法逐漸被忘卻,但面對難纏的腫瘤微環境,細菌療法又再度被科學家們想起。今日,學界配合著現代的基因工程和腫瘤治療法,再透過細菌療法專一的對付腫瘤微環境的能力,讓細菌療法成為 21 世紀極具潛力的新星。

雖然某種程度來說,將細菌打入體內來治病仍是一件很瘋狂的事情,但科學總是充滿各種可能與嘗試,以後細菌療法可能變成癌症治療的標準程序也說不定呢!

嘿嘿,未來的事情又有誰會知道呢?這個世界就是充滿各種未知和可能性,所以才有趣啊!

作者後記

細菌療法的系列,到此就告一段落了。當初本以為,兩篇文章就能完結細菌療法的前世今生,但隨著深入了解相關研究,發現這個題目的內容,實在太多太有趣了!於是就擴充成系列文章。

對我個人來說,細菌療法這個題目,是很「私人」的。還記得大學時第一次看到細菌療法的論文(諾維氏梭菌-NT在裸鼠的實驗上),第一反應也覺得這篇論文是不是瘋了!但深入了解後,反而覺得細菌療法的免疫活化概念是很有潛力的。

後來免疫療法開始火熱起來,雖然臺灣出現不少介紹免疫療法歷史的文章,也都有提到柯立和柯立毒素的貢獻,但卻遲遲不見介紹「細菌療法」這個柯立毒素直系血親的文章。

於是我決定自己撰寫,將細菌療法介紹給大眾,也算給自己一個交代。

當然細菌療法的研究遠不只如此,可能我也有不少疏漏,對於一些研究,我的解釋也未必正確,這點還請大家見諒。(編按:讀者若有任何疑問或是建議,懇請您在文章底下留言告訴我們!)

但我希望這個系列文章,能拋磚引玉,讓更多專家能從更專業的角度,將細菌療法這個瘋狂但充滿潛力的方法,介紹給更多讀者。

科學不是死板沉悶的,裡面也充滿各種奇思妙想。希望看完這整個系列,也能激起你的好奇心。科學就是源自好奇,人類永無止境的好奇心,就是科學發展最好的推進器!

註釋

  1. 無特定病原 (Specific Pathogen Free,SPF),是用於實驗動物的一個術語,保證動物沒有攜帶特定的病原。使用 SPF 動物可以確保不會有特定的疾病對試驗結果造成干擾。例如,在研究藥物對肺功能的影響時,動物最好沒有攜帶流感之類的呼吸道病原。
  2. 裸鼠是指胸腺先天發育不良的小鼠,體內幾乎沒有 T 細胞,因此可接受外來移植的細胞,較不會有免疫排斥現象。但裸鼠仍有正常的 B 細胞、自然殺手細胞 (NK cells) 和巨噬細胞 (macrophages),因此裸鼠仍有免疫反應。
  1. Evans, S., Repasky, E. & Fisher, D. Fever and the thermal regulation of immunity: the immune system feels the heat. Nat Rev Immunol 15, 335–349 (2015)
  2. Karbach J, Neumann A, Brand K, Wahle C, Siegel E, Maeurer M, Ritter E, Tsuji T, Gnjatic S, Old LJ, Ritter G, Jäger E. Phase I clinical trial of mixed bacterial vaccine (Coley’s toxins) in patients with NY-ESO-1 expressing cancers: immunological effects and clinical activity. Clin Cancer Res. 2012 Oct 1;18(19):5449-59.
  3. Staedtke V, Roberts NJ, Bai RY, Zhou S. Clostridium novyi-NT in cancer therapy. Genes Dis. 2016;3(2):144-152.
  4. Torres W, Lameda V, Olivar LC, Navarro C, Fuenmayor J, Pérez A, Mindiola A, Rojas M, Martínez MS, Velasco M, Rojas J, Bermudez V. Bacteria in cancer therapy: beyond immunostimulation. J Cancer Metastasis Treat 2018;4:4. 
  5. Felgner S, Kocijancic D, Frahm M, Weiss S. Bacteria in Cancer Therapy: Renaissance of an Old Concept. Int J Microbiol. 2016;2016:8451728.

細菌療法系列文章

  1. 太瘋狂了!注射細菌,竟然能夠「以毒攻毒」打敗癌細胞?細菌療法的前世(上)
  2. 太瘋狂了!注射細菌,竟然能夠「以毒攻毒」打敗癌細胞?細菌療法的前世(下)
  3. 不只能夠「以毒攻毒」,當細菌從攻癌武器變成交通工具!細菌療法的今生(上)
  4. 不只能夠「以毒攻毒」,當細菌從攻癌武器變成交通工具!細菌療法的今生(下)
  5. 在以毒攻癌的同時,怎麼才不會毒死自己?細菌療法的挑戰與展望
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羅夏_96
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同樣的墨跡,每個人都看到不同的意象,也都呈現不同心理狀態。人生也是如此,沒有一人會體驗和看到一樣的事物。因此分享我認為有趣、有價值的科學文章也許能給他人新的靈感和體悟

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復發淋巴瘤的希望之光:ADC 治療的革新突破
careonline_96
・2024/10/21 ・2212字 ・閱讀時間約 4 分鐘

圖/照護線上

肺癌後又罹淋巴瘤!復發靠突破性治療–抗體藥物複合體 ADC 續命

「瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphoma),簡稱 DLBCL,是一種有機會治癒的疾病,但並非每個人都能如此幸運。曾碰過一位讓我印象深刻的患者,他的淋巴瘤在第一線治療緩解多年後又再復發。」林口長庚醫院血液科施宣任醫師表示,「患者過去曾因罹患肺癌切除過肺臟,身體狀況難以承受自體幹細胞移植,面臨治療選擇相當有限的困境,狀況一度很不樂觀。」

幸運的是,當時針對 DLBCL 淋巴瘤的突破性新治療–抗體藥物複合體 ADC(Antibody-drug conjugate)剛好核准通過。根據臨床試驗數據,針對復發的病患,若於治療時再加上 ADC 藥物,完全反應率是傳統化療的兩倍,整體存活期更較傳統化療增加將近三倍!因此當時在討論後,立刻幫患者將 ADC 藥物加入治療組合中,後續也順利地達到完全緩解快一年,目前沒有復發跡象,持續門診追蹤。

瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)治療不能等
圖/照護線上

台灣常見淋巴瘤 DLBCL 惡性度高!復發具抗藥性急需新治療突破

DLBCL 是台灣最常見的淋巴瘤。根據國健署癌症登記報告,台灣一年新增超過四千例淋巴癌個案中有九成屬於非何杰金氏淋巴瘤,超過一半是惡性度很高的 DLBCL,不僅進展快速,且可能侵犯全身器官,因此治療要越快越好,盡量避免等待空窗期。

施宣任醫師強調,「不像一些小細胞的低惡性度淋巴瘤可以等症狀明顯再治療,大細胞病變通常來勢洶洶,像 DLBCL 雖然會因為分期等因素,治療選擇上略有差異,但基本就是完全不能等!」過去 DLBCL 標準的第一線治療為化療藥物再加上 CD20 單株抗體的『免疫化學治療』,除化療毒殺腫瘤細胞外,同時藉由單株抗體直接促使帶有 CD20 的 B 細胞死亡達到緩解的效果。「大約 5~6 成的病患接受免疫化學治療後可以達成長期完全緩解也就是痊癒;剩下無法完全緩解的這群病患,又被稱作頑固型 DLBCL 淋巴瘤,因為已經對第一線藥物產生抗藥性,治療上較為棘手,需要更有效的新藥物選擇。」

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抗體藥物複合體ADC雙管齊下,結合單株抗體+化療
圖/照護線上

ADC 治療雙管齊下 提升療效降低副作用 健保已開放第三線給付

ADC 是經臨床試驗證實有效 DLBCL 淋巴瘤治療的新突破選擇。ADC 藥物的『複合』二字,指的就是單株抗體與化療的結合,藉由單株抗體對腫瘤的精準指向性,將化療藥物直接送到腫瘤身邊,進行毒殺。施宣任醫師進一步解釋,「ADC 藥物的專一性優勢,除了讓治療效果更顯著外,相較傳統化療沒有目標性地作用,ADC 藥物透過單株抗體可達成如同讓淋巴瘤細胞直接把化療吞進去的效果,自然副作用也降低很多,病患比較少感覺噁心、想吐、掉髮等。」

臨床研究顯示,ADC 藥物合併免疫化學治療一起使用後,能夠增加頑固型或復發淋巴瘤病人的整體存活期和完全反應率,並具有更長的療效持續時間。「整體存活期約增加近3倍、達成完全反應的機率則增加2倍以上,對已產生抗藥性的病人來說,這樣的數字實屬難能可貴。」施宣任醫師指出,因此美國 NCCN 治療指引也建議,符合特定條件的 DLBCL 淋巴瘤病人,可優先考慮接受 ADC 藥物的治療組合。

「台灣的醫療基本都是與國際同步,特別會參考美國的作法,因此健保署也於今年(113年)2 月將 ADC 納入 DLBCL 淋巴瘤第三線給付,讓患者能夠在減輕經濟負擔的狀態下,快速接受與國際同步的最新治療。」

ADC藥物或健保給付:提升頑固型或復發DLBCL反應率
圖/照護線上

彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)治療與日常照護小提醒

現今 DLBCL 淋巴瘤的治療已朝多元選擇邁進,但免疫化學治療仍是重要的骨幹治療。施醫師提醒,包括 ADC 藥物等不同治療組合,都會搭配不同的化學藥物,毒性雖有高有低,但都可能造成免疫力低下,因此治療期間,應盡可能降低感染的機會,避免出入人潮較多的公共場所;近期流感、新冠等呼吸道傳染症疾病也較盛行,DLBCL 的病人更應提高警覺,小心預防。

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