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不只能夠「以毒攻毒」,當細菌從攻癌武器變成交通工具!細菌療法的今生(下)

羅夏_96
・2021/03/23 ・3373字 ・閱讀時間約 7 分鐘 ・SR值 558 ・八年級

本文接續上一篇:不只能夠「以毒攻毒」,當細菌從攻癌武器變成交通工具!細菌療法的今生(上)

在上一篇文章中,科學家透過梭菌屬 (Clostridium) 、沙門氏菌屬 (Salmonella) 研究了細菌治療癌症的效果,其中,雖然沙門氏菌沒有明顯的治療效果,但是卻啟發了科學家將細菌當作「運輸抗癌藥物的載體」的想法。

李斯特菌:偷偷藏到吞噬細胞裡面!

在日常生活中,若我們感染李斯特菌 (Listeria monocytogenes, L. monocytogenes) ,將會出現腸胃道症狀,嚴重者會引發如敗血症、腦膜炎等症狀,是最致命的食源性病原體之一,主要以食物為傳染媒介,其致死率甚至高過沙門氏菌及肉毒桿菌。

李斯特菌。圖/Wikipedia

李斯特菌與沙門氏菌一樣,是兼性厭氧細菌,無論在缺氧、有氧的條件下均能夠生存,因此在細菌療法的考量下,科學家不用擔心當腫瘤失去微環境時,李斯特菌會失去治療的效果。

特別的是,李斯特菌也是兼性胞內寄生菌註1,可在吞噬細胞中生長,也可以在細胞外存活!

李斯特菌被吞噬細胞吞噬後,會分泌 listeriolysin O (LLO) 這個溶胞素註2破壞細胞膜,進而入侵到吞噬細胞的細胞質內,並在吞噬細胞的細胞質內繼續生長。這項讓免疫系統頭痛的特點,卻也成為科學家相中牠的原因。

負責撰寫「死亡筆記本」的吞噬細胞

人體的免疫系統由先天和後天組成,其中兩者的主要差異在於「專一性」。

先天免疫系統沒有專一性,只要辨識到非人體的病原體,就會啟動殺敵系統,當病原體感染人體後,受損的細胞會產生發炎反應。

而先天免疫系統的發炎反應會活化諸多細胞激素,吸引吞噬細胞和自然殺手細胞 (Natural Killer Cell,後稱 NK 細胞) ,前者會將被感染的細胞吞噬消化,後者則分泌毒素直接殺死被感染的細胞。

李斯特菌在吞噬細胞內脫逃示意圖。圖/參考文獻 4

吞噬細胞還有另一個稱呼:抗原呈現細胞 (Antigen Presenting Cell, APC),APC 會把病原體的抗原放在自己的細胞膜上,就像是後天免疫系統的死亡筆記本一樣,藉此來提供訊息給後天免疫系統。

後天免疫系統具備高度專一性,一旦接受到 APC 提供的死亡筆記本,便會開始「量身訂製」殺敵策略。

執行後天免疫系統的主角,主要為兩類淋巴細胞: B 細胞和 T 細胞。B 細胞會分泌專一性的抗體,可與病原體的抗原結合,使其失活;T 細胞則會訓練一批殺手,專門獵殺帶有抗原的病原體或細胞。

後天免疫系統還有「記憶性」,當人體再被同樣的病原體感染後,後天免疫系統會徵招曾經參戰的 B 細胞和 T 細胞,達到更快速的制敵效率,而這個記憶特性,也是疫苗背後的基本原理。

先天與後天免疫系統間的相互配合。圖/參考文獻 5

先天和後天免疫系統並非各自為政,而是相輔相成。其中可看出,APC 是連結兩者的重要橋梁。

癌細胞會分泌抑制免疫細胞的細胞激素,讓 NK 細胞和吞噬細胞無法作用。NK 細胞不作用,就無法毒殺癌細胞;吞噬細胞不作用,腫瘤的抗體資訊就無法傳遞給後天免疫系統,身體就無法針對癌細胞產生專一的殺滅作用。

看到這兒你可能會想,這些和李斯特菌的兼性胞內寄生有什麼關係?關係可大了!

逼迫細菌把腫瘤送入「死亡筆記本」!

正常來說,雖然李斯特菌會引起先天免疫系統的反應,但因李斯特菌可以靠 LLO 逃避吞噬細胞的消化,使得吞噬細胞無法紀錄牠的抗原訊息,也無法將抗原訊息提供給後天免疫系統。

科學家:嘿嘿,那我就改造你!

當李斯特菌跑到吞噬細胞體內後,科學家強迫李斯特菌不斷生產抗原,而且這些抗原還會跑到吞噬細胞表面,讓本來不能呈現抗原的吞噬細胞,瘋狂表現腫瘤抗原,並藉此活化後天免疫系統。

在動物實驗中,即使是沒有被改造完全、不會生產腫瘤抗原的李斯特菌,本來就具有腫瘤組織專一性,也和活化先天免疫系統的能力,確實能讓腫瘤消退9

注射李斯特菌到小鼠體內,能有效抑制黑色素瘤的生長。圖/參考文獻 6

當科學家改造李斯特菌之後,實驗結果顯示,李斯特菌除了保持「腫瘤專一性」和「活化先天免疫系統」的兩個能力,科學家也確實觀察到後天免疫系統被活化了1。也就是說,腫瘤抗原真的成功被李斯特菌帶入吞噬細胞,而且被記上死亡筆記本、送給後天免疫系統了!

動物實驗的結果讓科學家們相當振奮,他們認為,這代表「將李斯特菌當成表達腫瘤抗原的載體,並活化後天免疫系統」的想法,確實可行!

讓人沮喪的臨床試驗結果

雖然動物實驗的結果不錯,但李斯特菌,在臨床試驗的結果可謂差強人意。

在最新的臨床試驗中,科學家對 15 位有侵犯性子宮頸癌的病患,施打了帶有腫瘤抗原的李斯特菌。所有的病患在施打後,都有很強烈免疫反應,但只有 6 位病患的腫瘤有消退(其中一位雖有消退,但腫瘤很快又長回);7 位病患的腫瘤沒有改變;2 位病患因強烈的免疫反應死亡2

從李斯特菌的臨床試驗來看,這種作法確實能活化後天免疫系統,也有消滅腫瘤的效果,但牠的「安全性」卻是非常嚴重的問題。

雖然用於治療的李斯特菌已減毒,但這種減毒李斯特菌的感染,仍會引起人體過度強烈的免疫反應,何況李斯特菌還會逃到吞噬細胞內,讓免疫細胞難以消滅,因此如何平衡毒性和治療性,是科學家們接下來的研究重點。

瘋狂的細菌療法,仍未到此為止

本文所簡介的梭菌、沙門氏菌、李斯特菌,是目前學術上最多人研究的 3 種細菌療法,除了這 3 種細菌療法外,還有更多我們並不清楚也並不瞭解的做法,永遠不要小看科學家們的腦洞,他們將各種奇思妙想融合到細菌療法中,造就許多遠比上面更瘋狂的方法3

透過本文,大家也可以發現細菌療法仍有不少侷限,例如動物實驗和臨床試驗的結果之間的巨大鴻溝、治療性與安全性的平衡等等問題,都是科學家們必須正視的難題。

未來細菌療法究竟該往何處走,又有哪些難解的挑戰需要被克服?下期,也是細菌療法的最終章,將帶大家一起看看細菌療法的挑戰與展望。

註釋

  1. 兼性胞內寄生菌:可以在寄生於細胞內,在細胞外也可以存活。
  2. 溶胞素:一類由微生物、植物或動物分泌,對特定細胞有毒性的物質。溶胞素會因對某一類細胞具有特異性而獲得相應的名稱。例如專門裂解紅血球,並使其釋放出的胞內血紅蛋白的溶胞素,就被命名爲溶血素。

參考資料

  1. Jahangir A, Chandra D, Quispe-Tintaya W, Singh M, Selvanesan BC, Gravekamp C. Immunotherapy with Listeria reduces metastatic breast cancer in young and old mice through different mechanisms. Oncoimmunology. 2017 Jul 5;6(9):e1342025
  2. Maciag PC, Radulovic S, Rothman J. The first clinical use of a live-attenuated Listeria monocytogenes vaccine: a Phase I safety study of Lm-LLO-E7 in patients with advanced carcinoma of the cervix. Vaccine. 2009 Jun 19;27(30):3975-83. doi: 10.1016/j.vaccine.2009.04.041. Epub 2009 May 3
  3. Torres W, Lameda V, Olivar LC, Navarro C, Fuenmayor J, Pérez A, Mindiola A, Rojas M, Martínez MS, Velasco M, Rojas J, Bermudez V. Bacteria in cancer therapy: beyond immunostimulation. J Cancer Metastasis Treat 2018;4:4.
  4. Pizarro-Cerdá, J., Kühbacher, A., & Cossart, P. (2012). Entry of Listeria monocytogenes in mammalian epithelial cells: an updated viewCold Spring Harbor perspectives in medicine2(11), a010009.
  5. Lindahl, G. (2019). The effects of flaxseed and tamoxifen on the inflammatory microenvironment in normal breast tissue and in breast cancer (Vol. 1714). Linköping University Electronic Press.
  6. Vitiello, M., Evangelista, M., Di Lascio, N., Kusmic, C., Massa, A., Orso, F., … & Poliseno, L. (2019). Antitumoral effects of attenuated Listeria monocytogenes in a genetically engineered mouse model of melanomaOncogene38(19), 3756-3762.

細菌療法系列文章

  1. 太瘋狂了!注射細菌,竟然能夠「以毒攻毒」打敗癌細胞?細菌療法的前世(上)
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既是科學家,也是樂團鼓手!──專訪數學物理學家程之寧

研之有物│中央研究院_96
・2022/03/11 ・5978字 ・閱讀時間約 12 分鐘

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位。

  • 採訪撰文|郭雅欣、簡克志
  • 美術設計|林洵安、蔡宛潔

在學術與搖滾的多重維度上行走

還記得美劇《The Big Bang Theory》嗎?劇中常常出現的物理名詞「弦論」,是描述物理世界基本結構的理論。中央研究院「研之有物」專訪院內數學研究所程之寧研究員,她正是研究弦論的科學家,也是熱愛音樂的搖滾樂團鼓手,這種跨領域身份並不衝突,兩邊都需要創造力與紀律。由於天生斜槓的性格,讓程之寧在數學和物理領域大展身手,透過數學的深入探討,她試圖將弦論更往前推進。最近程之寧更跨足到人工智慧領域,為學界提供理論物理上的貢獻。

中研院數學所程之寧研究員,主要研究 K3 曲面(特殊的四維空間)的弦論,她發現模函數和有限對稱群之間有 23 個新的數學關聯,稱之為「伴影月光猜想」(Umbral Moonshine)。圖/研之有物

萬有理論和難以捉摸的「月光」

世界從那裡來呢?物理世界的本質是什麼呢?回答這樣的大哉問,一直是理論物理學家所追求的目標。從牛頓力學(日常應用)、廣義相對論(探討很重的物質)到量子力學(探討很小的物質),隨著物理學不斷發展,我們似乎一步步接近答案,但至今卻還未走到終點。

舉例來說,如果有個東西很重又很小,就像「黑洞」,或是大爆炸時的宇宙,我們要怎麼用數學描述?於是科學家試圖整合廣義相對論和量子力學,找出所謂的「萬有理論」(Theory of Everything)──能完全解釋物理世界基本結構的核心理論。

程之寧研究的「弦論」就企圖發展成這樣一個萬有理論。弦論一如其名的「玄妙」,它設定宇宙所有的粒子都是由一段段「能量弦線」所組成,每一種基本粒子的振動模式不同,產生不同的粒子特性。

「人類一直以來的夢想之一就是,如果能用一句話解釋所有事情,那該有多麼美好。」中研院數學所研究員程之寧說道。

程之寧的研究牽涉到數學上的「月光猜想」(Moonshine)與弦論中 K3 曲面的連結。月光猜想是存在於模函數係數與特殊群之間的數學關聯,程之寧與其研究夥伴共發現了 23 個新的關連,並稱之為「伴影月光猜想」(Umbral Moonshine)。

基於弦論的假設,我們的世界是十維的,除了人們在日常生活中可以感知到的 3+1 維(空間+時間),還有六維是因為尺寸太小而無法用肉眼觀察的,這些看不到的維度影響著物理世界,最終也產生了我們這個物理世界所需的各種條件與特性。

綜觀程之寧的研究,橫跨了物理與數學兩個領域,她笑稱自己「天生斜槓」。在學術上,程之寧原先喜歡文學,之後卻走上數理研究的道路;在音樂上,程之寧喜愛搖滾樂,至今仍在自己的樂團裡擔任鼓手。

她如何看待自己一路走來的各種轉折?游徜在數學與物理之間,她又對這兩個領域的連結有怎樣的體會?在與「研之有物」的訪談中,程之寧侃侃而談她的經歷、想法,以及對學術研究的熱忱所在。

在弦論的設定中,宇宙所有的粒子都是由一段段「能量弦線」所組成,每一種基本粒子的振動模式不同,產生不同的粒子特性。圖/iStock
  • 請問您是如何對數學及物理產生興趣?從何時開始?

一開始考大學時,其實我想去念中文系(笑)。不過,因為我高中是選理組,而且只念了一兩年,對文科考試比較沒把握,加上對工程科系沒興趣,最後就選擇臺大物理系就讀。

後來發生兩個轉折,第一個是我很認真的去修了大學中文系的課,結果發現真的沒有想像中容易。第二個就是我發現物理系的課還蠻有趣的,像量子力學和相對論,讓我覺得還想再多學一點、多知道一點。

我開始覺得如果念完臺大物理系就停下來,好像有一種小說沒讀完的感覺,所以就想繼續讀碩士班。那時還沒有覺得自己會走上學術研究的路,單純抱著想把故事看完的想法。

  • 後來是如何接觸到弦論?弦論是如何引起您的興趣?

後來我去荷蘭念碩士,指導教授是諾貝爾物理獎得主 Gerard ’t Hooft。他其實蠻不認同弦論,但他對於如何處理量子力學與相對論很有興趣。

當時 ’t Hooft 教授在建議我碩士題目時就說:「你也知道我不太認為弦論是一條正確的道路,不過聽說弦論最近真的在量子重力這一塊有一些成果。不如妳去讀一讀,看看是不是真的有一些東西在那裡,也可以比較一下其他量子重力理論。」

在我很認真的比較各個量子重力理論之後,就變成弦論派了(笑)。’t Hooft 教授對此也保持開放態度,他有幾個不錯的博士生後來也變成弦論學家,之後我在 Erik Verlinde 的指導下念博士時,就完全以弦論為研究主題了。

  • 研究理論物理會影響您對現實世界的理解嗎?

蠻多人會問我說,妳學了量子力學,是不是就會比較了解這個世界不是非黑即白?或問我量子力學跟宗教是不是有關?可是我覺得我分得很開,我不會去做這樣的連結,我還是活在現實裡,走路時大部分都在專注於自己不要跌倒之類的。

如果真的要講,我蠻感激我們的存在,因為我所學的東西讓我知道這是沒有必然性的。我們能這樣以一種人形的很奇怪的生物的形式存在,然後在這樣一個環境過一輩子,是機率很低的事情,而且我還蠻開心我是當人,而不是奇怪的阿米巴蟲或外星生物!有些人會從這裡連結到宗教或轉世,但我不會,我就停在這裡。

  • 來談談您的研究,伴影月光猜想與 K3 曲面弦論之間是什麼關係?

弦論中有很多的可能性,我們可以挑選特定的四維,然後假設這四維空間是個 K3 曲面。例如說,我們可以把兩個甜甜圈乘起來,在上面做特殊的奇異點,來製造出一個 K3 曲面。這個曲面有一些很有趣的對稱性。從弦論的角度來講,我們可以透過這個過程,找出一個解釋為何有伴影月光猜想的框架。

「把維度乘起來」這個概念很難想像,但這在數學上是成立的。我舉例一個我們能想像的「乘起來」:如果有一個空間是一條線,另一個空間是一個圓,乘起來就變成一個圓柱形,從一個方向剖面可以切出圓,另一個方向則切出線。而在數學上,不管幾維,能不能在紙上畫的出來,都可以這樣操作。

程之寧向「研之有物」採訪團隊解釋「把維度乘起來」的概念。圖/研之有物
  • 如何透過計算,發現捉摸不定的「月光」?

有時候這看似湊巧,一個數學上的函數正好就是弦論某個問題的答案。但其實並不是真的那麼巧,弦論看起來很有彈性,好像什麼都可以解釋,但它其實有非常多結構及限制。

當我在計算一個弦論理論時,它的內部結構可能原本就具有某些特定的性質,然後我再去觀察數學中,有這樣性質的函數可能就只有一兩個,只要再初步算一下,就能知道哪一個是答案。弦論學家日常的計算常常是這樣的,所以這是巧合嗎?是也不是。

  • 您曾經發現 23 個新的伴影月光猜想,您對這類題目特別有興趣嗎?

我覺得數學有兩種,有些數學家喜歡系統性的事情,就像蓋房子一樣,在數學裡建造一個很美麗、非常有系統性的結構,可以把很多事情都放入這個結構來理解。

另一種比較少數的,就是喜歡獵奇,去收集分類奇奇怪怪的特殊東西,例如有這些性質的函數在哪裡?可能你算出來就是 5 個,你也不知道為什麼。月光猜想很明顯就屬於這一類。

兩種的樂趣感覺是不一樣的,我覺得應該都很棒,但我可能是屬於偏好獵奇的這種。

  • 您的研究連結了物理上的弦論與數學上的月光猜想,您怎麼看待這兩個知識體系的互動?

弦論是一個需要很多數學理論配合的物理理論,它是一個有點繁複的框架,我們什麼都要會一些,才能看懂這個理論。當你把許多不一樣的學門的知識加起來,有時候就會在某一個學門──例如幾何──有意想不到的收穫。

弦論在數學上也扮演探索與找尋新方向的角色,讓數學家有新的發現。雖然最後數學定理的證明還是得仰賴傳統數學方法,但在這二三十年間,我們一直從弦論身上找尋數學研究的新方向或有趣的猜想,看到了弦論與數學之間的互動。

數學家有兩種,一種人喜歡建立美麗又有系統性的結構,另一種人喜歡尋找和收集奇怪特殊的數學物件(比如函數),程之寧表示自己屬於後者。圖/研之有物
  • 剛才一開始提到,您高中只念了一兩年,是因為對學校沒有興趣嗎?

其實我一直都覺得上學很無聊。我小時候臺灣教育和現在很不一樣,一班 50 幾個人,老師必須盡量軍事化管理,大家最好都一模一樣,比較好管理。我和學校一直處於互相磨合的狀況,我自認已經努力配合學校,但學校一直覺得我在反抗,這可能是一個認知上的差別。

舉例來說,我小學的時候不想睡午覺,可是老師說大家都一定要睡午覺,不睡午覺的人要罰抄課文,所以我早上到學校時就會把已經抄好的課文交給老師。我覺得我這樣做是在配合老師的規定,可是以老師的立場會覺得我在反抗,學校教育中我遇到了很多類似的情況。

還有就是不喜歡高中的升學氛圍,同學和老師好像都只有一個活著的目標,就是「考大學」。我當時無法習慣升學氛圍,感覺好像活在平行宇宙一樣。

  • 高中休學後,您去唱片行工作,可否談談當時的想法?

我國中開始聽音樂,這是我除了看書之外的重要興趣,我也很快就喜歡上了搖滾樂。高中休學的時候,我唯一的謀生技能可能就是我對音樂的各類知識吧!所以我就去了唱片行,這是唯一一個我會做又有興趣的工作,還好那時候還有很多唱片行(笑)。

  • 對音樂的熱忱,讓您與朋友共組了樂團,並擔任鼓手。您是否比較過樂團生活和學術研究之間的異同之處?

有些人覺得我這樣很跳 tone,但我自己覺得還好。音樂和學術都是我發自內心覺得好玩的東西,兩者也有相同之處,例如它們都需要創造性,也都有需要了解的框架。數學需要嚴謹的證明,音樂演奏也需要遵循結構,例如不能掉拍。

音樂領域還有一點和數學類似──玩樂團的圈子也是以男性為主。我們樂團則是只有一個男生,其他都是女生,可能我真的天生對框架有點遲鈍,玩團之後才發現:「怎麼大家都是男生?」

程之寧表示,學術界仍有許多性別不平等問題未受重視。圖/研之有物
  • 也就是說,目前數學學術圈仍是男性主導,在研究路上,您有因為性別而感受到一些衝擊或眼光嗎?您怎麼面對?

有。那感覺很明顯,日復一日地要去面對,尤其是年紀還比較輕、還必須每一天去證明自己的能力的時候,特別有感。

我遇到時的反應就是,在心裡暗罵一句髒話,然後繼續做我要做的事。我不會想改變別人的想法,感覺那是浪費時間,就算環境給我的阻礙是這樣,我還是繼續去做該做的事。

可是有些事情沒那麼簡單,現在我也當過老師,有時候會看到年輕女生在學術界因為性別而被欺負,或遭到不公平待遇、甚至騷擾。

對此我感到心痛,覺得為何我們學術領域還是這樣的狀況?甚至為什麼性騷擾至今還是一個議題?可以確定的是,學術界許多性別不平等問題未受到重視。

  • 您現在已經有傑出的研究成果,還會因為性別而遭受質疑嗎?

我現在比較會遇到一個狀況反而是來自學生的質疑。我在荷蘭阿姆斯特丹大學教書時,有時候學生會因為我是女教授,而且我的外表在許多歐洲人眼中看起來就像小妹妹,所以比較容易去挑我的毛病。

在課堂上,下面坐的可能都是男學生,只有一兩個女學生,那個氣氛就會變得很奇怪。例如說偶爾會聽到學生評論我的身材或樣貌。

我有和其他一些在歐洲或美國的女性教授聊過這樣的問題,似乎不少人都有類似的不太愉快的經驗。感覺不是很好。

  • 看到您最近的研究和人工智慧(AI)有關,為何會想往這個方向發展?

我有兩個動機。一個就是我真的想深入了解人工智慧。我也可以像普羅大眾,看看 AI 下圍棋,讚嘆「哇!好厲害!」這樣就好,可是我覺得我一定可以真的去理解它,這可能就是數學家的自大吧!

另一方面,我知道對科學研究來說,未來 AI 將會是一個非常重要的工具。這是「在職訓練」的概念,我可能會用到這個新工具,或以後我可能會需要教這樣的課,因為學生是下一代的科學家。因為這些原因,我覺得我需要去訓練自己使用新的工具。在我的領域裡,也有一些有趣的、還沒被解答的科學問題,是 AI 有可能幫得上忙的,我看到了一些潛力。

  • 弦論和 AI 感覺差距很大,AI 也可以應用到弦論的研究嗎?

乍看之下,弦論的確比較抽象,也不像其他許多實驗會產生大量數據。但其實弦論有大量的可能性,我認為使用 AI 來在這些巨量的可能性當中搜尋特別有趣的理論,是一個有潛力能夠加深我們對弦論理解的新的研究方法。

而且 AI 的應用絕不僅限於巨量資料。如果是面對一些比較新的挑戰,在沒有現成的演算法可以用的情形之下,可以自己做出需要的功能嗎?這過程我覺得也非常很有趣,而且應該是會有成果的一條路。這種不是那麼顯而易見的事情,我覺得很有挑戰性,也蠻好玩的。

除了用 AI 來幫助物理跟數學的研究之外,我也試著物理研究當做靈感來源,找出新的 AI 的可能性,我覺得這也是一個很有趣的研究方向。我現在有和 AI 的學者合作,嘗試做出一些創新的演算法,真的還蠻有趣的。

  • AI 對您而言是全新的領域,您如何面對跨領域遇到的門檻?

一開始會覺得真的要去碰這個新的領域嗎?其實現在也還是偶爾會有這樣的懷疑。我在弦論領域可能已經是專家,但去了一個新的領域,我學得不會比二十歲的人快,要怎麼去跟人家競爭?是不是在浪費時間?

但也會想,與其想這麼多,不如先做再說。到目前為止我做了兩年多,感覺還蠻好的,我有學到東西,也有做出小小的貢獻。

其實我還蠻感激有這樣的學習機會。對我來說當科學家最大的好處就是,去搞懂一個新的東西就是工作的一部分。當科學家雖然蠻辛苦,但就結果論來說,我還蠻開心能當一位科學家!

延伸閱讀

  1. Moonshine Master Toys With String Theory | Quanta Magazine
  2. Mathematicians Chase Moonshine’s Shadow | Quanta Magazine
  3. 林正洪教授演講 一 怪物與月光(Monster and Moonshine),《數學傳播》

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