近年來，「免疫療法」是癌症醫學最火紅的議題之一，科學家會利用各種手段喚醒我們體內的免疫系統，並利用免疫系統來對抗癌症，讓我們的身體恢復健康。
雖然免疫療法到了近十年才被醫學界正式認可、走入大眾的視野，但事實上，早在兩百多年就有醫師寫下相關的報告，甚至古埃及時期也有類似的文獻，只是這些資料曾經被當作毫無價值的民間偏方。
這些文獻指出，只要將細菌打入我們的體內，就可能用以毒攻毒的方式治療癌症！
這種瘋狂療法被稱為「細菌療法」，它不僅真實存在，甚至是今日免疫療法的先驅，接下來，且聽我娓娓道來細菌療法的故事吧！
皮膚炎可以治療癌症？那些年的細菌療法
古埃及出土的醫學典籍中，就曾描述當時有病患出現腫瘤的症狀，並記錄了相應的處理方式：在腫瘤部位上劃上一個創口，讓該部位產生感染，就能有效使腫瘤消退1。
到了 1800 年中期時，也有兩位德國的醫師 Busch 和 Fehleisen 分別發現，患有腫瘤的病患在不慎感染丹毒註1後，腫瘤會大幅度的消退1。
圖／Wikimedia
其中， Busch 就曾經「故意」讓腫瘤病患感染丹毒，並發現當病患感染丹毒後，病患身上的腫瘤真的消退了1，而另一位醫師 Fehleisen 重複 Busch 的治療方式後，也得到類似的結果，並且確認丹毒是因病患感染化膿性鏈球菌 (Streptococcus pyogenes)所造成，顯示細菌感染與腫瘤的消退有關1。
當然，不僅僅只有這兩位醫師會將細菌感染用於治療腫瘤，除了它們之外，也有其他零星的報告紀錄2，但這些報告在當時的醫學界看來充其量只是八卦，並沒有被認真看待。
直到了一位醫師的出現，才讓細菌療法正式進入近代醫學的視野中，甚至啟發現在被視為治療癌症明日之星的「免疫療法」。
細菌療法的鼻祖——威廉．柯立
年輕醫師威廉．柯立 (William Coley) 畢業於哈佛醫學院，並於 1890 年開始在紐約癌症醫院開設門診，也就是這一年，柯立遇到一位令他永生難忘的病患。
十九世紀時，醫生治療癌症的有效方法就只有那麼一種：藉由外科手術來切除患部，因此當柯立遇到伊莉莎白 (Elizabeth Dashiell) 時，也是透過截肢手術以治療她手臂上的肉瘤 (Sarcoma)註2。
但手術後不久，年僅 17 歲的伊莉莎白仍然因癌細胞的擴散 (Metastasis) 而不治死去，這對柯立是很大的打擊，因此他下定決心，一定要找出治療肉瘤的有效方法！
首先，柯立查閱紐約癌症醫院中，所有肉瘤病患的就診紀錄和相關資料，希望吸收其他醫生治療肉瘤病患的經驗，其中，有一位病患的就診紀錄引發他的興趣。
7 年前，31 歲的史登 (Fred Stein) 曾被診斷出在頸部上長有肉瘤，即使經過多次手術肉瘤仍舊復發，甚至在手術期間不幸感染丹毒，丹毒讓史登發起了嚴重的高燒，幸好史登撐過去並且順利出院。
引起柯立注意的是，這一份報告顯示在史登高燒期間，腫瘤有明顯消退，然後…就沒有然後了，因為醫院之後就再也沒有史登的就醫紀錄了！親自前往紐約拜訪史登後，柯立更驚奇地發現，如今的史登不僅是一尾活龍，連頸部的肉瘤也完全消退，而且至今都並沒有復發！
此時，柯立產生一個大膽的想法：如果用細菌感染病患，以毒攻毒，癌症病情會好轉嗎？
不如，在腫瘤上面塗一些細菌試試看？
1891年，柯立迎來第一次實踐他想法的機會：一位名為佐拉 (Zola)的患者，被診斷出在頸部上長有無法用手術方式切除的肉瘤。
前文有提到，在當時治療肉瘤的唯一方式就是手術切除，因此可憐的佐拉等同被判了死刑。柯立想著，或許讓佐拉感染丹毒，是一個值得嘗試的辦法，於是他說服佐拉，開始試驗他的瘋狂想法。
柯立在佐拉的腫瘤上劃開幾個創口，並塗上化膿性鏈球菌，隨著佐拉感染丹毒，雖然肉瘤組織確實有消退，不過沒有完全消除。
即使沒有完整去除肉瘤，但這個結果依舊讓柯立很興奮，柯立認為細菌感染真的可以有效地對付腫瘤！此外，柯立也推測，應該是當時引起的感染反應不夠強烈，才讓腫瘤無法完全消退。
沒有成功？一定是因為沒有發燒啦！
那麼怎樣才是「夠強烈」的感染反應呢？
柯立覺得「發燒」是感染夠強的指標，於是他從柯霍醫師註3那邊拿到了感染力更強的細菌3，在柯立的獨門配置下，佐拉被感染 1小時後就出現發冷、噁心、嘔吐等感染症狀，並高燒到 41 度，感染症狀整整持續了 10 天。
更重要的是：在兩星期內，佐拉頸部的腫瘤竟然完全消失，並且在 8 年半的追蹤下都沒有復發！
柯立對這次試驗的成功感到相當振奮，因此在後續的兩年他持續用活細菌感染 10 個腫瘤病患，希望也能治癒他們。
可惜的是，這兩年來的試驗結果並不理想，有些病患在高燒後，腫瘤確實消退；有些病患出現高燒，但腫瘤卻不會消退；有些病患百毒不侵，不會發高燒；而有兩位病患則因感染後高燒不退，導致死亡4！
因此柯立決定不再使用活細菌感染病患，他改用熱滅活註4的化膿性鏈球菌 (Streptococcus pyogenes)和黏質沙雷菌 (Serratia marcescens)，將其混合後注射到患者體內，他發現這種方式更安全，也能引起患者高燒。
在往後的試驗中，這種混和熱滅活菌被稱為「柯立毒素」 (Coley’s toxin)。
柯立毒素的興起和殞落
隨著柯立毒素的使用，柯立得到不少正面的結果，他將這些結果彙整出版5。因柯立的報告相當豐富，柯立毒素也廣為大眾所知，民間不少人認為柯立是治療癌症的明日之星。
除了民間，當時一些醫師也響應了柯立毒素的治療效果，Parke-Davis 製藥公司更生產了柯立毒素作為藥物使用。隨著消息傳到國外，德國一家小藥廠 Südmedica 也生產了柯立毒素。
然而，雖然民間和少部分醫師認可柯立毒素的效果，但醫學界普遍對柯立毒素的效用帶著高度懷疑，不少醫師都認為柯立毒素不過是「蒙古大夫的小偏方」。
其中，柯立在紐約醫院的上司更是最強力反對他的人（可想見柯立在醫院的壓力有多大！），而美國癌症學會 (American Cancer Society) 更毫不客氣的表示：「我們還需要更多研究確定這種療法，是否對腫瘤病患有任何幫助，如果有的話！」。
美國癌症學會意思就是：他們認為這東西根本沒有用，連試都不必試！
面對醫學界的質疑，柯立雖然也想反駁，但無奈的是，他面對好幾個無法迴避的問題。
第一：最重要的，他無法解釋柯立毒素的「作用機制」！
雖然他有兩個想法：一個是細菌本身的毒素殺死了癌細胞；另一個是細菌引發的高燒，可能讓身體產生一些機制，讓腫瘤消退。但柯立都沒有對自己的想法，有更深入的研究。
第二：柯立並沒有一套有系統的實驗方法！
例如每次給病患注射柯立毒素時，不僅毒素的比例和劑量都很隨興，連注射的部位也都不同。加上病患的反應各異，太多變數的存在，讓不少醫師根本無法重現柯立的結果。
第三：感染後的副作用太危險了！
柯立毒素要發揮效用，要讓病患有足夠強的感染反應，「發燒」就是關鍵中的關鍵。雖然柯立毒素是用熱滅活的細菌，感染風險已低於活細菌，但讓病患產生感染反應的風險還是很高，稍有不慎就極有可能死亡。
因此，這種明顯將病患至於高風險的行為，也引起很多醫師反感。
放射線療法成為主流，柯立毒素淪為偏方
除此之外，20 世紀初，隨著放射線療法的問世，放射線療法逐漸成為主流的癌症治療方式，這更使得柯立毒素成為公認的偏方，而柯立也被醫學界視為庸醫，只剩柯立及少數相信柯立毒素療效的醫師，仍用這種「偏方」為病患治療。
到了 1936 年柯立過世，柯立毒素幾乎淡出了歷史舞台，二十多年後， 1963 年美國 FDA 甚至公告：不承認柯立毒素為核准的藥物！
至此，柯立毒素的傳奇「暫時」告一段落。
雖然柯立毒素逐漸被人們淡忘，但柯立的女兒海倫 (Helen Coley Nauts) 卻不這麼想，她不僅重新整理了柯立的病患資料，更成立美國的癌症研究中心 (CRI) 、招募了一群頂尖科學家，配合著免疫學的爆炸式成長，當年細菌療法的謎題一一被解開，柯立與柯立毒素也不再被視為一文不值……
註釋
- 丹毒：由化膿性鏈球菌所引起的急性皮膚炎症，以患部皮膚紅如塗丹故名，多發於小腿或者面部。患處皮膚有略高出皮面的大片紅腫，邊緣明顯而且表面光滑發。患部附近淋巴結腫大，伴有寒顫、高燒、頭痛、骨節疼痛等全身症狀。
- 肉瘤 (Sarcoma)：指惡性軟組織肉瘤，就是由中胚層間葉細胞癌化從各種軟組織如脂肪、骨骼肌、平滑肌、神經、神經鞘、血管及各種結締組織等產生的肉瘤。
- 羅伯．柯霍：德國醫師兼微生物學家，為細菌學始祖之一，與巴斯德共享盛名。1905年，因結核病的研究獲得諾貝爾生理學或醫學獎。柯霍因發現炭疽桿菌、結核桿菌和霍亂弧菌而出名。他發展出一套用以判斷疾病病原體的依據——柯霍氏法則。
- 熱滅活 (heat inactivation)，是用高溫殺死細菌。這種方式會讓細菌死亡並無法繁殖，但不會完全破壞細菌的結構。在注射到人體後，免疫系統仍能辨識這些病原體，並產生免疫反應。
參考資料
- Hoption Cann, S. A., van Netten, J. P., & van Netten, C. (2003). Dr William Coley and tumour regression: a place in history or in the future. Postgraduate medical journal, 79(938), 672–680.
- Coley’sToxins
- Loughlin K. R. (2020). William B. Coley: His Hypothesis, His Toxin, and the Birth of Immunotherapy. The Urologic clinics of North America, 47(4), 413–417. https://doi.org/10.1016/j.ucl.2020.07.001
- Coley W. B. (1991). The treatment of malignant tumors by repeated inoculations of erysipelas. With a report of ten original cases. 1893. Clinical orthopaedics and related research, (262), 3–11.
- Coley W. B. (1910). The Treatment of Inoperable Sarcoma by Bacterial Toxins (the Mixed Toxins of the Streptococcus erysipelas and the Bacillus prodigiosus). Proceedings of the Royal Society of Medicine, 3(Surg Sect), 1–48.
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