乳癌化療以外的新選擇？CDK4/6 抑制劑搭配抗荷爾蒙治療與停經針，延續患者生命！

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肺癌後又罹淋巴瘤！復發靠突破性治療–抗體藥物複合體 ADC 續命

「瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤（Diffuse large B-cell lymphoma），簡稱 DLBCL，是一種有機會治癒的疾病，但並非每個人都能如此幸運。曾碰過一位讓我印象深刻的患者，他的淋巴瘤在第一線治療緩解多年後又再復發。」林口長庚醫院血液科施宣任醫師表示，「患者過去曾因罹患肺癌切除過肺臟，身體狀況難以承受自體幹細胞移植，面臨治療選擇相當有限的困境，狀況一度很不樂觀。」

幸運的是，當時針對 DLBCL 淋巴瘤的突破性新治療–抗體藥物複合體 ADC（Antibody-drug conjugate）剛好核准通過。根據臨床試驗數據，針對復發的病患，若於治療時再加上 ADC 藥物，完全反應率是傳統化療的兩倍，整體存活期更較傳統化療增加將近三倍！因此當時在討論後，立刻幫患者將 ADC 藥物加入治療組合中，後續也順利地達到完全緩解快一年，目前沒有復發跡象，持續門診追蹤。

台灣常見淋巴瘤 DLBCL 惡性度高！復發具抗藥性急需新治療突破

DLBCL 是台灣最常見的淋巴瘤。根據國健署癌症登記報告，台灣一年新增超過四千例淋巴癌個案中有九成屬於非何杰金氏淋巴瘤，超過一半是惡性度很高的 DLBCL，不僅進展快速，且可能侵犯全身器官，因此治療要越快越好，盡量避免等待空窗期。

施宣任醫師強調，「不像一些小細胞的低惡性度淋巴瘤可以等症狀明顯再治療，大細胞病變通常來勢洶洶，像 DLBCL 雖然會因為分期等因素，治療選擇上略有差異，但基本就是完全不能等！」過去 DLBCL 標準的第一線治療為化療藥物再加上 CD20 單株抗體的『免疫化學治療』，除化療毒殺腫瘤細胞外，同時藉由單株抗體直接促使帶有 CD20 的 B 細胞死亡達到緩解的效果。「大約 5~6 成的病患接受免疫化學治療後可以達成長期完全緩解也就是痊癒；剩下無法完全緩解的這群病患，又被稱作頑固型 DLBCL 淋巴瘤，因為已經對第一線藥物產生抗藥性，治療上較為棘手，需要更有效的新藥物選擇。」

ADC 治療雙管齊下 提升療效降低副作用 健保已開放第三線給付

ADC 是經臨床試驗證實有效 DLBCL 淋巴瘤治療的新突破選擇。ADC 藥物的『複合』二字，指的就是單株抗體與化療的結合，藉由單株抗體對腫瘤的精準指向性，將化療藥物直接送到腫瘤身邊，進行毒殺。施宣任醫師進一步解釋，「ADC 藥物的專一性優勢，除了讓治療效果更顯著外，相較傳統化療沒有目標性地作用，ADC 藥物透過單株抗體可達成如同讓淋巴瘤細胞直接把化療吞進去的效果，自然副作用也降低很多，病患比較少感覺噁心、想吐、掉髮等。」

臨床研究顯示，ADC 藥物合併免疫化學治療一起使用後，能夠增加頑固型或復發淋巴瘤病人的整體存活期和完全反應率，並具有更長的療效持續時間。「整體存活期約增加近3倍、達成完全反應的機率則增加2倍以上，對已產生抗藥性的病人來說，這樣的數字實屬難能可貴。」施宣任醫師指出，因此美國 NCCN 治療指引也建議，符合特定條件的 DLBCL 淋巴瘤病人，可優先考慮接受 ADC 藥物的治療組合。

「台灣的醫療基本都是與國際同步，特別會參考美國的作法，因此健保署也於今年（113年）2 月將 ADC 納入 DLBCL 淋巴瘤第三線給付，讓患者能夠在減輕經濟負擔的狀態下，快速接受與國際同步的最新治療。」

彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）治療與日常照護小提醒

現今 DLBCL 淋巴瘤的治療已朝多元選擇邁進，但免疫化學治療仍是重要的骨幹治療。施醫師提醒，包括 ADC 藥物等不同治療組合，都會搭配不同的化學藥物，毒性雖有高有低，但都可能造成免疫力低下，因此治療期間，應盡可能降低感染的機會，避免出入人潮較多的公共場所；近期流感、新冠等呼吸道傳染症疾病也較盛行，DLBCL 的病人更應提高警覺，小心預防。

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肝癌晚期一直以來面臨低存活率的挑戰。隨著醫學進展，免疫治療加上抗血管新生標靶藥物的出現，才讓肝癌晚期有新的希望。為了讓大家了解肝癌晚期治療的最新發展，照護線上邀請台灣大學醫學院內科臨床副教授暨台大癌醫中心醫院腫瘤內科部的林宗哲醫師，來解答 5 個關鍵問題。

第 1 問：肝癌晚期在傳統治療上面臨的困境為何？大多數患者是否沒機會進行根除性手術？

肝癌是台灣常見的癌症之一，由於早期沒有症狀，直到出現黃疸、腹脹等症狀時，已進展為肝癌晚期。此時，因腫瘤較大，甚至侵犯血管或轉移至其他器官，大多數患者診斷時已無法進行手術根除腫瘤。林宗哲醫師表示，早年晚期肝癌的治療選擇有限，治療成效也不甚理想。雖然十多年前開始有口服標靶藥物的出現，稍微改善了患者的存活期，但其腫瘤反應率仍不到 10%，並未大幅改變治療結果。

第 2 問：肝癌晚期第一線治療有漸漸轉變為免疫治療合抗血管新生標靶的趨勢嗎？這樣的組合治療效果如何？

林宗哲醫師表示，在缺乏有效標靶或免疫治療藥物的年代，晚期肝癌患者的存活期僅有 3 到 4 個月。之後開始使用單一標靶藥物治療，存活期雖然可達到 6 個月至 1 年，但是整體療效進展仍然比較不顯著。而如今，免疫治療合併抗血管新生標靶的出現，讓晚期肝癌患者的存活期達到近 20 個月，而且死亡風險下降了約 30% 到 35%，對於肝癌晚期的臨床治療來說，是突破性的發展。

隨著大規模臨床試驗發現，免疫治療加上抗血管新生標靶藥物能顯著提升治療反應率達 30%。林宗哲醫師指出，目前國際上已有共識，國際權威 NCCN 肝癌治療指引也建議將免疫合併標靶治療納入肝癌晚期的第一線治療。

第 3 問：免疫治療合併抗血管新生標靶的機轉為何？為何能大幅提升反應率？

免疫藥物為免疫檢查點抑制劑（PD-L1 抑制劑）。林宗哲醫師解釋，人體的免疫系統中，T 細胞可辨識並殺死癌細胞。然而，當肝癌細胞表面的 PD-L1 與 T 細胞表面的 PD-1 接合時，就像給 T 細胞踩了剎車，使 T 細胞受到抑制無法辨認且攻擊癌細胞。PD-L1 抑制劑可以阻斷 T 細胞與癌細胞接合，喚醒 T 細胞活性，得以再度辨識並殺死癌細胞。

研究顯示，PD-L1 抑制劑結合抗血管新生標靶藥物後，治療效果大幅提升。林宗哲醫師推測，這可能是因為抗血管新生標靶藥物，除了抑制血管新生，阻止腫瘤變大，還能改變腫瘤周圍的免疫環境，大幅增加腫瘤微環境被活化的T細胞數量，從而增強對肝癌細胞的殺傷效果。

第4問：免疫治療合併抗血管新生標靶對肝癌晚期患者帶來的優勢為何？

肝癌晚期治療需要權衡療效與副作用。免疫治療合併抗血管新生標靶可以提高反應率、縮小腫瘤，進而延長患者的整體存活時間和腫瘤無進展存活時間，並降低死亡風險與疾病惡化風險。林宗哲醫師說，如果腫瘤縮小到可以開刀的程度，便有機會接受手術，甚至有痊癒的可能。

相比傳統化療，免疫治療合併抗血管新生標靶的副作用較少，且患者更易承受，治療期間生活品質也較佳。

第 5 問：免疫合併抗血管新生標靶有納入健保給付了嗎？第一線肝癌晚期患者就能申請嗎？

免疫合併抗血管新生標靶治療已於 2023 年 8 月納入肝癌晚期第一線治療的健保給付範圍，病患可主動與醫師討論是否符合申請條件。林宗哲醫師說，適用條件為未曾接受過全身性治療的轉移性或無法手術切除且不適合局部治療或局部治療失敗的 Child-Pugh A class 晚期肝癌患者。

林宗哲醫師分享了肝癌晚期的案例，三年前，一位中年男性患者在健保尚未給付的情況下，接受免疫合併抗血管新生標靶治療。經過一年的治療，腫瘤顯著縮小，達到可以手術切除的程度。手術後保持電腦斷層和核磁共振檢查不到腫瘤，持續接受治療一年才停止治療並持續追蹤。停藥後已保持超過一年以上無疾病復發。

林宗哲醫師最後提醒，免疫治療合併抗血管新生標靶讓肝癌晚期的治療成效大幅提升，而且健保也有給付，減少治療所需的經濟負擔，患者應與醫師詳細討論與密切配合，爭取最佳的治療效果和存活預後。

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• 本文轉載自 Care Online 照護線上《停經前轉移性荷爾蒙受體陽性、HER2陰性乳癌，CDK4/6抑制劑、抗荷爾蒙治療、停經針顯著延長存活期，專科醫師圖文解析》，歡迎喜歡這篇文章的朋友訂閱支持 Care Online 喔
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「那是一位大學教授，發現乳癌後便接受手術，不過大約一年半後發現肝臟轉移。」新光醫院乳癌中心主任鄭翠芬醫師表示，「因為患者屬於停經前荷爾蒙受體陽性、HER2 陰性乳癌，所以便開始接受口服 CDK4/6 抑制劑標靶藥物、抗荷爾蒙治療與停經針。」

經過一年的治療後，患者肝臟的腫瘤幾乎完全消失。鄭翠芬醫師說，經過討論後，患者決定接受手術，切除部分肝臟。術後患者持續使用口服 CDK4/6 抑制劑，至今又過了 4 年，病情依然維持穩定，都沒有使用到化學治療。因為是口服藥，沒有明顯肝心毒性副作用，只有些許的白血球低下，可透過調整劑量而控制改善，所以患者的生活沒有受到影響，依然在大學裡教書、作研究。

「這在過去是難以想像的狀況，因為以前的乳癌患者若出現肝臟轉移，都必須接受化學治療，而存活期大概僅有一年。」鄭翠芬醫師說，「CDK4/6 抑制劑不僅大幅提升治療成效，也讓患者能夠維持生活品質。經常有患者出國旅遊，回診時還特地帶小禮物來跟我們分享。」

鄭翠芬醫師說，從今年開始，停經前轉移性荷爾蒙受體陽性、HER2 陰性乳癌患者也納入健保給付，相信能帶給年輕的乳癌患者非常大的幫助！

乳癌是台灣女性最好發的癌症，其中約有四成患者尚未停經。鄭翠芬醫師指出，確診乳癌後，會根據雌激素受體 ER、黃體激素受體 PR、人類表皮生長因子受體 HER2 等生物標記將乳癌分成幾種亞型，包括荷爾蒙受體陽性乳癌、HER2 陽性乳癌、三陰性乳癌等。

停經前乳癌患者以荷爾蒙受體陽性佔多數，而且癌細胞的惡性度較高，術後復發的風險也較高。鄭翠芬醫師說，由於停經前乳癌患者較年輕，在擬定治療計畫時，往往還會有生育、工作、家庭的考量。如果患者只有三十幾歲，可能要討論關於生育能力的保存。

治療停經前乳癌，一般需要讓患者進入停經的狀態，才能達到較好的治療效果。鄭翠芬醫師說，過去的作法是將卵巢切除，現在則可以用停經針，讓患者進入停經的狀態。在完成療程後，較年輕的患者還有機會恢復月經。

針對轉移性荷爾蒙受體陽性、HER2 陰性乳癌，以往只能使用化學治療，而在 CDK4/6 抑制劑標靶藥物問世後，治療成效大幅提升，是相當重要的治療工具。鄭翠芬醫師說，細胞週期素激酶 CDK（cyclin-dependent kinases）是調節細胞分裂週期的重要蛋白質，CDK4/6 抑制劑是一種細胞週期抑制劑，可以阻斷細胞分裂週期，進而抑制癌細胞的分裂複製，並延緩荷爾蒙抗藥性的出現。目前的國際治療指引建議使用 CDK4/6 抑制劑標靶藥物，搭配抗荷爾蒙治療與停經針。

根據臨床試驗，停經前轉移性荷爾蒙受體陽性、HER2 陰性乳癌患者接受 CDK4/6 抑制劑標靶藥物，搭配抗荷爾蒙治療與停經針，能夠發揮顯著治療成效，延長存活時間。鄭翠芬醫師說，疾病無惡化存活期大概可達到 2 年以上，也有患者達到 3、4 年。

CDK4/6 抑制劑標靶藥物採用口服，便利性高，且副作用較化療少，有助維持生活品質。鄭翠芬醫師說，如今健保已將 CDK4/6 抑制劑標靶藥物、抗荷爾蒙治療與停經針納入給付，幫助停經前、停經後之轉移性荷爾蒙受體陽性乳癌患者降低經濟負擔。

停經前或正在停經乳癌婦女患者使用 CDK4/6 抑制劑，須與芳香環轉化酶抑制劑及停經針合併使用，並符合以下條件：

1. 荷爾蒙接受體為：ER 或 PR＞30%。
2. HER-2 檢測為陰性。
3. 經完整疾病評估後未出現器官轉移危急症狀（visceral crisis）且無中樞神經系統轉移。
4. 骨轉移不可為唯一轉移部位。

「目前健保會給付 2 年 CDK4/6 抑制劑，在滿 2 年後，如果治療效果仍然不錯，可以考慮自費使用。」鄭翠芬醫師說，「有不少患者已經使用了 4、5 年 CDK4/6 抑制劑，病情都維持穩定，不用接受化學治療。」

貼心小提醒

乳癌早期沒有症狀，建議定期接受檢查，才能早期發現乳癌。鄭翠芬醫師叮嚀，隨著藥物的進步，乳癌的治療成效也持續提升，不但能夠顯著延長存活期，也可維持生活品質。確診乳癌後，務必和醫師配合，盡快接受治療！

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「免疫治療合併抗血管新生標靶藥物組合的出現，讓原本許多瀕臨絕境的肝癌晚期患者又再找到一線生機，甚至是原本肝癌多處轉移、破裂、復發等較致命的情況，都有機會控制到癌指數完全正常！」

童綜合醫院外科薛冠群醫師分享幾例十分棘手的肝癌晚期案例，「一例為手術後又發現橫膈膜上有7、8顆腫瘤轉移，因為基本上有轉移就表示癌細胞侵襲性高，復發風險度高，即使手術切除後也很難控制，但使用免疫治療合併抗血管新生藥物後，目前存活已超過一年，不僅癌指數都維持正常，多次追蹤的電腦斷層影像上也都沒有再發現腫瘤，可以說是控制住了腫瘤；另外兩個肝癌晚期案例，則都是發現腫瘤時就已破裂出血休克，癌指數非常高，甚至其中一例還高達16萬多！在先經栓塞或是手術處理後，雖然保住性命，但術後仍產生多處轉移情況，透過免疫合併抗血管新生標靶治療後數月，奇蹟似地讓2人的癌指數都降到幾乎正常，而且幾乎在後續影像檢查中已找不到存活的腫瘤。」

薛冠群醫師分析，「過往面對中晚期肝癌多次復發、血管侵犯、肝外轉移等棘手情況時，大多只能反復進行局部治療，但因為無法將癌細胞消滅殆盡，往往陷入一再復發的困境，患者最後甚至對治療感到疲憊並失去信心；而免疫治療合併抗血管新生標靶藥物問世後，透過此有效的全身性組合療法，終於有機會將手術切除後一再復發、栓塞塞不死、電燒燒不盡的癌細胞趕盡殺絕，避免一再復發、重複多次局部治療導致肝臟承受不住造成肝衰竭的惡性循環，甚至有機會接受根除性治療，讓肝癌晚期患者能重拾治癒希望。」

接受根除性治療大不易！ 肝癌晚期治療反應率亟待提升

薛冠群醫師指出，「肝癌初期通常無症狀，等出現黃疸、腹脹等現象，往往病情已較嚴重，台灣約有一半以上肝癌病人確診時為中晚期，也因此導致肝癌長達 43 年位居十大癌症死因第二名。」由於肝癌晚期腫瘤已過大、血管侵犯、甚至已轉移至其他部位，故患者大多無法直接進行手術或是肝臟移植等根除性治療移除腫瘤，僅能透過全身性藥物治療，盡量縮小腫瘤，但過往傳統單一標靶治療成效有限，反應率可能低於 10%，因此手術可能性極低。

機轉相乘！免疫治療 X 抗血管新生標靶藥物 毒殺肝癌藥效更佳

所幸隨著醫藥的進步，免疫藥物的出現大幅改變了肝癌晚期的命運。其中，免疫治療與抗血管新生標靶藥物合併使用的組合，更是大幅提高腫瘤反應率，有效的縮小腫瘤大小，提高存活率，增加後續接受根除性治療如手術，甚至是肝臟移植的機會！薛冠群醫師表示，「以免疫治療合併抗血管新生標靶藥物的組合治療時，反應率較高，有較高機會能顯著縮小腫瘤，延長病人存活期，甚至使部分患者的肝癌腫瘤消退至可手術切除的狀態，增加根除性治癒機會。」

免疫治療合併抗血管新生標靶藥物組合中的免疫藥物為 PD-L1 抑制劑，「人體免疫細胞原本具有辨識並毒殺癌細胞的能力，但當肝癌細胞上的 PD-L1 與T細胞上的 PD-1 接合時，會使 T 細胞失去活性而停止攻擊；此時，藉由免疫治療 PD-L1 抑制劑，就能阻斷上述接合，使 T 細胞“醒”過來，重新毒殺癌細胞。」

薛冠群醫師進一步指出，「在免疫治療 PD-L1 抑制劑外，再加上抗血管新生標靶藥物時，更能達到相輔相成的效果。因為肝癌腫瘤會刺激血管新生以獲取更多血液供養，此時抗血管新生標靶藥物不僅可有效抑制血管新生，阻止腫瘤長大，還可改善肝臟的腫瘤免疫微環境，讓併用的免疫治療能順利進入患處，發揮藥效，因而大幅提高反應率。」

權威 NCCN 治療指引列優先推薦 健保開放肝癌晚期第一線就給付

上述免疫治療 PD-L1 抑制劑與抗血管新生標靶藥物併用的加乘效果，經大型臨床試驗證實，有機會將原本僅 12% 的腫瘤反應率，提升達 30% 之多，同時減少 3 成多的死亡與 4 成的疾病惡化風險，增加近 6 個月的整體存活期。

免疫治療合併抗血管新生標靶藥物所達成的反應率提升，也表示後續能接受根除性治療機率的提升，給予肝癌晚期病患更多爭取痊癒的機會，因此國際權威 NCCN 及 AASLD 肝癌治療指引均將免疫治療合併抗血管新生標靶藥物，列為肝癌晚期第一線治療優先推薦。

「我國健保也從善如流，自 2023 年 8 月開始，只要符合給付條件者，晚期肝癌第一線就可申請免疫治療合併抗血管新生標靶藥物的給付，病人不需要再自費，大大減輕經濟負擔！」薛冠群醫師提醒肝癌中晚期患者與家屬，「目前健保放寬到第一線就給付，讓反應率高的藥物及早使用這件事更無負擔，所以別忘了主動與醫師討論，制定最適合自身的治療計畫。」

肝癌晚期治療—免疫合併抗血管新生標靶藥物重點整理

一、 免疫治療 PD-L1 抑制劑能喚醒免疫 T 細胞活性，重新毒殺癌細胞；抗血管新生標靶藥物則可有效抑制血管新生，阻止腫瘤長大，並改善肝臟的腫瘤免疫微環境，讓併用的免疫治療能順利進入患處，發揮藥效進而大幅提高反應率。

二、 大型臨床試驗證實，免疫治療合併抗血管新生標靶藥物有機會將反應率提升至 30%、減少 3 成多的死亡與 4 成的疾病惡化風險，增加近 6 個月的整體存活期。

三、 國際權威 NCCN 及 AASLD 肝癌治療指引將免疫治療合併抗血管新生標靶藥物，列為肝癌晚期第一線治療優先推薦。

四、 2023 年 8 月起，免疫治療合併抗血管新生標靶藥物已納入肝癌晚期第一線健保給付，提醒患者與家屬可主動與醫師討論用藥，制定最適合自身的肝癌晚期治療計畫。

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