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不只能夠「以毒攻毒」,當細菌從攻癌武器變成交通工具!細菌療法的今生(上)

羅夏_96
・2021/03/23 ・5209字 ・閱讀時間約 10 分鐘 ・SR值 559 ・八年級

19 世紀時,柯立醫師發現將細菌注射到病患的體內後,有機會讓病患身上的腫瘤消失,因此研發出柯立毒素,成為「細菌療法」的鼻祖,並啟發了現在最火紅的免疫療法,然而,隨著免疫療法的快速發展,主流學界逐漸忘卻柯立毒素。

詳情請見細菌療法的「前世篇」:

但隨著科學家對癌細胞的研究更深入,他們發現癌細胞會產生特殊的「結界」,這種結界會大幅降低目前各種癌症療法的治療效果,甚至連免疫療法都被拒於結界之外,讓科學家頭痛不已…。

腫瘤微環境:癌細胞的防禦結界!

實體固態腫瘤 (Solid tumor) 不是只由癌細胞構成,而是癌細胞和附近的組織、血管、免疫系統及基質細胞等共同組成。這個複雜的實體,還會產生特殊的腫瘤微環境 (Tumor microenvironment, TME)。

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腫瘤微環境,是癌細胞和其周遭其他細胞共同組成的複雜環境。圖/參考文獻 9

這個微環境就像腫瘤的結界,不僅讓我們的治療手段如化療藥物、免疫細胞療法難以進入,即便進入後也難發揮作用,而在結界內的癌細胞,更是趁機獲得許多特異功能,讓我們更難對付。

腫瘤微環境最大的特徵之一,就是缺氧 (Hypoxia)。

缺氧時,癌細胞更容易轉移、更難被殺死

當腫瘤組織的體積只在 1-2 mm3 時,通常可以靠細胞間的擴散作用來吸收養分並排出代謝廢物,但是因為癌細胞生長非常快速,體積成長極快,當腫瘤組織的體積大於 3 mm3,就會因細胞間擴散作用不足導致缺氧。

缺氧也是腫瘤惡性發展的重要因素,缺氧環境會活化癌細胞內的缺氧誘導因子 (Hypoxia-inducible factors,HIFs),當缺氧誘導因子被活化後,它會改變癌細胞的代謝,並產生一系列惡性後果1

  1. 促進癌細胞的生長、侵襲和轉移 (Metastasis)。
  2. 降低化療和放射療法的效果。
  3. 讓微環境中充斥大量的發炎細胞,進而抑制免疫細胞的活性,讓免疫療法失效。

因此,在治療癌症上究竟該如何對付缺氧的腫瘤微環境?這一直是讓科學家們頭痛至極的大問題。

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其他療法做不到的,就讓細菌出手吧!

然而,有趣的是,這個讓人類治療手段失效的缺氧環境,卻恰恰是某些細菌的最愛!!

可能連癌細胞也想不到,自己構築的強大結界,竟然會吸引比自己更兇狠的細菌入侵!當細菌入侵結界後,不僅會殺傷癌細胞,還會讓本來被癌細胞安撫的免疫細胞,發狂進攻,讓癌細胞陷入腹背受敵的窘境。

俗話說:「敵人的敵人,就是朋友!」,因此,藉由細菌能對付腫瘤微環境的特性,科學家們又重啟了「瘋狂」的細菌治療法。

下面讓我們一起看看,現在研究最多的 3 種細菌療法吧!

梭菌:攻其不備,缺氧就是我的愛!

梭菌屬 (Clostridium) 是一類能產生內孢子註1的專性厭氧菌 (obligate anaerobes),專性厭氧菌僅能進行「無氧呼吸」,且無法在正常大氣(氧含量21%)的環境下存活。

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看到這兒,大家應該就能理解為何梭菌為何有對抗腫瘤的潛力了吧!腫瘤微環境對牠而言簡直是天堂啊!缺氧、充滿養分、又沒有免疫細胞的攻擊,完美!

不過要將梭菌直接注射到人體,恐怕有不少疑慮。畢竟梭菌家族中,有不少會產生致命毒素的細菌,例如引起破傷風的破傷風梭菌 (Clostridium tetani)、會產生肉毒桿菌素的肉毒桿菌 (Clostridium botulinum),若把這類細菌注射到體內,恐怕癌細胞還沒死,人就先被毒死了

因此,在百般考量之下,科學家們相中了諾維氏梭菌 (Clostridium novyi, C.novyi)。

諾維氏梭菌產生毒素的基因很容易去除,當它的毒素基因被科學家去除後,我們稱呼這種沒有毒素的維氏梭菌為諾維氏梭菌-NT (Clostridium novyi-NT , C.novyi-NT)。

動物實驗結果

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在動物實驗中,科學家首先將諾維氏梭菌-NT 注射進入老鼠體內,雖然老鼠體內的腫瘤大量壞死,但可惜的是,老鼠也因敗血症註2死亡。

隨後,研究人員改為注射諾維氏梭菌-NT 的「內孢子」到老鼠體內,結果發現,諾維氏梭菌-NT 的孢子只會在缺氧的腫瘤組織中萌發,血液中的孢子則很快就被免疫系統清除,而且不會引發敗血症。

更重要的是,在腫瘤組織中生長的諾維氏梭菌-NT,很快就讓腫瘤壞死!

隨著腫瘤的逐漸壞死,缺氧環境也消失,這些諾維氏梭菌-NT 也因為沒有了缺氧環境而不再生長,最終隨著腫瘤細胞一起消滅。

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該研究也發現,若合併使用諾維氏梭菌-NT 的內孢子和化療藥物,不僅能降低化療藥物的使用濃度,腫瘤的消退也更快2

注射沒有毒素的維氏梭菌的孢子到裸鼠體內,腫瘤的消退情形。圖/參考文獻 10

後續的研究也發現,諾維氏梭菌-NT 不僅可以殺死腫瘤細胞(不過原因至今尚不明朗),同時也可以吸引免疫細胞來攻擊腫瘤。

臨床試驗結果

在最新的臨床試驗中,科學家將諾維氏梭菌-NT 的內孢子注射到 24 位實體固態腫瘤的病患體內。

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其中有 23% 患者的腫瘤體積縮小超過 10%。

另外,研究人員也發現,注射諾維氏梭菌-NT 的內孢子後,病患體內能活化免疫細胞的細胞激素量有上升,同時也增加淋巴細胞到腫瘤組織的數量。這些結果都顯示,諾維氏梭菌-NT 確實能活化免疫系統,並讓免疫細胞攻擊腫瘤3

該研究團隊目前也在申請將諾維氏梭菌-NT 和免疫檢查點抑制劑一同使用的臨床試驗,希望能達到更好的治療效果。

難以忽視的缺點

雖然諾維氏梭菌-NT 的初步臨床結果讓人期待,但牠有一個很大的問題,那就是牠「專性厭氧」的特性!

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雖然這個特性讓牠能專一的在缺氧的實體腫瘤中生長,但一旦腫瘤的缺氧環境被破壞,牠的效力將無法延續。因此科學家們把眼光放到有不同氧氣特性的細菌上!

沙門氏菌:有氧、無氧都可以!

和梭菌屬的專性厭氧不同,沙門氏菌屬 (Salmonella) 是兼性厭氧菌 (Facultative anaerobes),牠在氧氣充足時,可以進行有氧呼吸,在氧氣不足的情況下,也能進行無氧呼吸。牠的這項特點被科學家看上,作為另一細菌療法的候選。

不過既然沙門氏菌也能在有氧環境下生存,這就表示牠不會只在缺氧的腫瘤組織中生長,也有可能在人體其他器官中生長,因此必須「改造」牠,讓牠不會傷及正常組織與器官。

改造牠:讓牠更無毒、更愛腫瘤一點

首先,由於沙門氏菌外膜的重要成分中包含了脂多醣 (Lipopolysaccharide,LPS)註3 ,而脂多醣具有內毒性註4,很有可能引起人類過度的免疫反應,產生發炎症狀,嚴重甚至可能引發敗血症或死亡,因此科學家們的第一步,就是先去除沙門氏菌合成脂多醣3的基因,藉此降低沙門氏菌的內毒性4

蛋、奶、肉跟飲用水,都有可能會被沙門氏菌汙染,讓我們生病。圖/Pixabay

接下來,因有文獻指出腫瘤組織內會產生大量嘌呤 (purine)註5,因此,科學家去除沙門氏菌用來生產嘌呤註6的基因,並將將改造後的沙門氏菌屬和腫瘤細胞一起培養後,此時,因為沙門氏菌屬極度缺乏嘌呤,一起培養後,牠就會因此產生對腫瘤組織的依賴性。

最後,科學家們成功篩選出一隻對腫瘤組織有高度依賴性的沙門氏菌-VNP200094

動物實驗結果

沙門氏菌-VNP20009 在動物實驗上有不錯的成果。

注射沙門氏菌-VNP20009 到小鼠體內後,牠會在腫瘤組織內大量生長,免疫細胞也會被牠活化而攻擊腫瘤,讓腫瘤組織快速壞死與消退5

臨床試驗結果

但沙門氏菌-VNP20009 在臨床試驗上卻不甚理想。

首先不知道是不是減毒力道太猛,沙門氏菌-VNP20009 在注射到病患體內後,很難引起免疫反應,而且牠也「沒有」展現對腫瘤組織的依賴性,注射牠到 24 位病患體內之後,只有 3 個病患的腫瘤組織內有觀察到沙門氏菌-VNP20009 的生長,所有注射沙門氏菌-VNP20009的病患,腫瘤組織都沒有消退6

不過慶幸的是,沙門氏菌-VNP20009 並沒有在人體的其他組織中生長,並未出現對人體健康造成負面影響的跡象。

沙門氏菌-A1-R

雖然沙門氏菌-VNP20009 在臨床上沒有理想的結果,但這是第一支用於治療癌症的沙門氏菌,科學家們認為這至少是個開始,因此後續他們又用類似的方法,篩選出另一支有潛力的沙門氏菌-A1-R

A1-R 在動物實驗上,有著比 VNP20009 更好的腫瘤組織依賴性,而且能對應更多種類的腫瘤組織,同時 A1-R 活化免疫細胞的能力也不錯,A1-R 合併化療和標靶藥物的結果,也比 VNP20009 更好7

注射 A1-R 到裸鼠體內,腫瘤的消退情形。圖/Targeted therapy with a Salmonella typhimurium leucine-arginine auxotroph cures orthotopic human breast tumors in nude mice. Cancer Res. 2006 Aug 1;66(15):7647-52

但 A1-R 至今仍沒有進行臨床試驗,不確定在臨床上是否能比 VNP20009 表現更好。

如果只把細菌當作一種「交通工具」?

雖然沙門氏菌屬在臨床上沒有展現治療效果,但沙門氏菌屬提供科學家們一個新的思路:

如果細菌對腫瘤組織有專一性,那就把細菌當成治療手段的「載體」吧!

就像是把細菌當作通往腫瘤組織的直達車一樣,目前有團隊將抗癌物質的基因,放入沙門氏菌屬中,當沙門氏菌屬專一的到腫瘤組織中,就能分泌抗癌物質到組織中。

如此一來,不僅可以提高抗癌物質的效力,也能減少該物質對生物體的傷害8,而下一篇文章所介紹的第三種研究上常見的細菌療法「李斯特菌」某種程度上就是受到載體想法的啟發……

接著閱讀:不只能夠「以毒攻毒」,當細菌從攻癌武器變成交通工具!細菌療法的今生(下)

註釋

  1. 內孢子:某些細菌特有的一種構造,是對惡劣環境具有高度抗性的特殊休眠體。內孢子對抗生素、熱、酸鹼、輻射等具有強耐受性,待環境變成適合生存時,內孢子會打破睡眠狀態甦醒發芽繁殖。
  2. 敗血症:由於感染所引起的全身性發炎的嚴重疾病。常見的臨床症狀包括發燒、呼吸頻率和心跳加速,以及意識不清。
  3. 脂多醣 (Lipopolysaccharide,LPS) :是油脂和多醣由共價鍵相連組成的大型分子。LPS 是革蘭氏陰性細菌外膜的主要組成部分,提供並保持細菌結構的完整性,保護細菌的細胞膜抵抗某些化學物質的攻擊。LPS 也是內毒素,LPS 在人體內,會結合到細胞膜上的脂多醣受體複合體上,促進細胞發炎,並讓發炎細胞分泌多種細胞因子,產生強烈的免疫反應。
  4. 內毒素:存在於細菌內的天然化合物,具有潛在的毒性。內毒素不同於外毒素,活的細菌是不會分泌可溶性的內毒素的。內毒素是細菌的結構成分,當細菌被溶解時而被細菌釋放出來。
  5. 嘌呤:新陳代謝過程中的一種代謝物,它是核酸中最重要的組成部分。
  6. 癌細胞因生長快速,在細胞複製時需要大量的核酸,這表示也需要大量的嘌呤,因此腫瘤組織內部的嘌呤量,比人體其他組織都高很多。

參考資料

  1. Jin, MZ., Jin, WL. The updated landscape of tumor microenvironment and drug repurposing. Sig Transduct Target Ther 5, 166 (2020)
  2. Long H. Dang, Chetan Bettegowda, David L. Huso, Kenneth W. Kinzler, and Bert Vogelstein. Combination bacteriolytic therapy for the treatment of experimental tumors. Proc Natl Acad Sci U S A December 18, 2001 98 (26) 15155-15160
  3. Bacterial therapy tolerable, shows early promise in patients with advanced solid tumors
  4. C. Clairmont et al. Biodistribution and Genetic Stability of the Novel Antitumor Agent VNP20009, a Genetically Modified Strain of Salmonella typhimuvium. The Journal of Infectious Diseases, Volume 181, Issue 6, June 2000, Pages 1996–2002
  5. Luo X, Li Z, Lin S, Le T, Ittensohn M, Bermudes D, Runyab JD, Shen SY, Chen J, King IC, Zheng LM. Antitumor effect of VNP20009, an attenuated Salmonella, in murine tumor models. Oncol Res. 2001;12(11-12):501-8
  6. Toso JF, Gill VJ, Hwu P, et al. Phase I study of the intravenous administration of attenuated Salmonella typhimurium to patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol. 2002;20(1):142-152.
  7. Aghi M, Hochberg F, Breakefield XO. Prodrug activation enzymes in cancer gene therapy. J Gene Med. 2000 May-Jun;2(3):148-64
  8. Quispe-Tintaya W, Chandra D, Jahangir A, Harris M, Casadevall A, Dadachova E, Gravekamp C. Nontoxic radioactive Listeria(at) is a highly effective therapy against metastatic pancreatic cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 May 21;110(21):8668-73
  9. Audrito, V., Managò, A., Gaudino, F., Sorci, L., Messana, V. G., Raffaelli, N., & Deaglio, S. (2019). NAD-biosynthetic and consuming enzymes as central players of metabolic regulation of innate and adaptive immune responses in cancerFrontiers in immunology10, 1720.
  10. Dang, L. H., Bettegowda, C., Huso, D. L., Kinzler, K. W., & Vogelstein, B. (2001). Combination bacteriolytic therapy for the treatment of experimental tumors. Proceedings of the National Academy of Sciences98(26), 15155-15160.
  11. Zhao, M., Yang, M., Ma, H., Li, X., Tan, X., Li, S., … & Hoffman, R. M. (2006). Targeted therapy with a Salmonella typhimurium leucine-arginine auxotroph cures orthotopic human breast tumors in nude mice. Cancer research66(15), 7647-7652.

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羅夏_96
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同樣的墨跡,每個人都看到不同的意象,也都呈現不同心理狀態。人生也是如此,沒有一人會體驗和看到一樣的事物。因此分享我認為有趣、有價值的科學文章也許能給他人新的靈感和體悟

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圖形處理單元與人工智慧
賴昭正_96
・2024/06/24 ・6944字 ・閱讀時間約 14 分鐘

  • 作者/賴昭正|前清大化學系教授、系主任、所長;合創科學月刊

我擔心人工智慧可能會完全取代人類。如果人們能設計電腦病毒,那麼就會有人設計出能夠自我改進和複製的人工智慧。 這將是一種超越人類的新生命形式。

——史蒂芬.霍金(Stephen Hawking) 英國理論物理學家

大約在八十年前,當第一台數位計算機出現時,一些電腦科學家便一直致力於讓機器具有像人類一樣的智慧;但七十年後,還是沒有機器能夠可靠地提供人類程度的語言或影像辨識功能。誰又想到「人工智慧」(Artificial Intelligent,簡稱 AI)的能力最近十年突然起飛,在許多(所有?)領域的測試中擊敗了人類,正在改變各個領域——包括假新聞的製造與散佈——的生態。

圖形處理單元(graphic process unit,簡稱 GPU)是這場「人工智慧」革命中的最大助手。它的興起使得九年前還是個小公司的 Nvidia(英偉達)股票從每股不到 $5,上升到今天(5 月 24 日)每股超過 $1000(註一)的全世界第三大公司,其創辦人(之一)兼首席執行官、出生於台南的黃仁勳(Jenson Huang)也一躍成為全世界排名 20 內的大富豪、台灣家喻戶曉的名人!可是多少人了解圖形處理單元是什麼嗎?到底是時勢造英雄,還是英雄造時勢?

黃仁勳出席2016年台北國際電腦展
Nvidia 的崛起究竟是時勢造英雄,還是英雄造時勢?圖/wikimedia

在回答這問題之前,筆者得先聲明筆者不是學電腦的,因此在這裡所能談的只是與電腦設計細節無關的基本原理。筆者認為將原理轉成實用工具是專家的事,不是我們外行人需要了解的;但作為一位現在的知識分子或公民,了解基本原理則是必備的條件:例如了解「能量不滅定律」就可以不用仔細分析,即可判斷永動機是騙人的;又如現在可攜帶型冷氣機充斥市面上,它們不用往室外排廢熱氣,就可以提供屋內冷氣,讀者買嗎?

CPU 與 GPU

不管是大型電腦或個人電腦都需具有「中央處理單元」(central process unit,簡稱 CPU)。CPU 是電腦的「腦」,其電子電路負責處理所有軟體正確運作所需的所有任務,如算術、邏輯、控制、輸入和輸出操作等等。雖然早期的設計即可以讓一個指令同時做兩、三件不同的工作;但為了簡單化,我們在這裡所談的工作將只是執行算術和邏輯運算的工作(arithmetic and logic unit,簡稱 ALU),如將兩個數加在一起。在這一簡化的定義下,CPU 在任何一個時刻均只能執行一件工作而已。

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在個人電腦剛出現只能用於一般事物的處理時,CPU 均能非常勝任地完成任務。但電腦圖形和動畫的出現帶來了第一批運算密集型工作負載後,CPU 開始顯示心有餘而力不足:例如電玩動畫需要應用程式處理數以萬計的像素(pixel),每個像素都有自己的顏色、光強度、和運動等, 使得 CPU 根本沒辦法在短時間內完成這些工作。於是出現了主機板上之「顯示插卡」來支援補助 CPU。

1999 年,英偉達將其一「具有集成變換、照明、三角形設定/裁剪、和透過應用程式從模型產生二維或三維影像的單晶片處理器」(註二)定位為「世界上第一款 GPU」,「GPU」這一名詞於焉誕生。不像 CPU,GPU 可以在同一個時刻執行許多算術和邏輯運算的工作,快速地完成圖形和動畫的變化。

依序計算和平行計算

一部電腦 CPU 如何計算 7×5+6/3 呢?因每一時刻只能做一件事,所以其步驟為:

  • 計算 7×5;
  • 計算 6/3;
  • 將結果相加。

總共需要 3 個運算時間。但如果我們有兩個 CPU 呢?很多工作便可以同時(平行)進行:

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  • 同時計算 7×5 及 6/3;
  • 將結果相加。

只需要 2 個運算時間,比單獨的 CPU 減少了一個。這看起來好像沒節省多少時間,但如果我們有 16 對 a×b 要相加呢?單獨的 CPU 需要 31 個運算的時間(16 個 × 的運算時間及 15 個 + 的運算時間),而有 16 個小 CPU 的 GPU 則只需要 5 個運算的時間(1 個 × 的運算時間及 4 個 + 的運算時間)!

現在就讓我們來看看為什麼稱 GPU 為「圖形」處理單元。圖一左圖《我愛科學》一書擺斜了,如何將它擺正成右圖呢? 一句話:「將整個圖逆時針方向旋轉 θ 即可」。但因為左圖是由上百萬個像素點(座標 x, y)組成的,所以這句簡單的話可讓 CPU 忙得不亦樂乎了:每一點的座標都必須做如下的轉換

x’ = x cosθ + y sinθ

y’ = -x sinθ+ y cosθ

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即每一點均需要做四個 × 及兩個 + 的運算!如果每一運算需要 10-6 秒,那麼讓《我愛科學》一書做個簡單的角度旋轉,便需要 6 秒,這豈是電動玩具畫面變化所能接受的?

圖形處理的例子

人類的許多發明都是基於需要的關係,因此電腦硬件設計家便開始思考:這些點轉換都是獨立的,為什麼我們不讓它們同時進行(平行運算,parallel processing)呢?於是專門用來處理「圖形」的處理單元出現了——就是我們現在所知的 GPU。如果一個 GPU 可以同時處理 106 運算,那上圖的轉換只需 10-6 秒鐘!

GPU 的興起

GPU 可分成兩種:

  • 整合式圖形「卡」(integrated graphics)是內建於 CPU 中的 GPU,所以不是插卡,它與 CPU 共享系統記憶體,沒有單獨的記憶體組來儲存圖形/視訊,主要用於大部分的個人電腦及筆記型電腦上;早期英特爾(Intel)因為不讓插卡 GPU 侵蝕主機的地盤,在這方面的研發佔領先的地位,約佔 68% 的市場。
  • 獨立顯示卡(discrete graphics)有不與 CPU 共享的自己專用內存;由於與處理器晶片分離,它會消耗更多電量並產生大量熱量;然而,也正是因為有自己的記憶體來源和電源,它可以比整合式顯示卡提供更高的效能。

2007 年,英偉達發布了可以在獨立 GPU 上進行平行處理的軟體層後,科學家發現獨立 GPU 不但能夠快速處理圖形變化,在需要大量計算才能實現特定結果的任務上也非常有效,因此開啟了為計算密集型的實用題目編寫 GPU 程式的領域。如今獨立 GPU 的應用範圍已遠遠超出當初圖形處理,不但擴大到醫學影像和地震成像等之複雜圖像和影片編輯及視覺化,也應用於駕駛、導航、天氣預報、大資料庫分析、機器學習、人工智慧、加密貨幣挖礦、及分子動力學模擬(註三)等其它領域。獨立 GPU 已成為人工智慧生態系統中不可或缺的一部分,正在改變我們的生活方式及許多行業的遊戲規則。英特爾在這方面發展較遲,遠遠落在英偉達(80%)及超微半導體公司(Advance Micro Devices Inc.,19%,註四)之後,大約只有 1% 的市場。

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典型的CPU與GPU架構

事實上現在的中央處理單元也不再是真正的「單元」,而是如圖二可含有多個可以同時處理運算的核心(core)單元。GPU 犧牲大量快取和控制單元以獲得更多的處理核心,因此其核心功能不如 CPU 核心強大,但它們能同時高速執行大量相同的指令,在平行運算中發揮強大作用。現在電腦通常具有 2 到 64 個核心;GPU 則具有上千、甚至上萬的核心。

結論

我們一看到《我愛科學》這本書,不需要一點一點地從左上到右下慢慢掃描,即可瞬間知道它上面有書名、出版社等,也知道它擺斜了。這種「平行運作」的能力不僅限於視覺,它也延伸到其它感官和認知功能。例如筆者在清華大學授課時常犯的一個毛病是:嘴巴在講,腦筋思考已經不知往前跑了多少公里,常常為了追趕而越講越快,將不少學生拋到腦後!這不表示筆者聰明,因為研究人員發現我們的大腦具有同時處理和解釋大量感官輸入的能力。

人工智慧是一種讓電腦或機器能夠模擬人類智慧和解決問題能力的科技,因此必須如人腦一樣能同時並行地處理許多資料。學過矩陣(matrix)的讀者應該知道,如果用矩陣和向量(vector)表達,上面所談到之座標轉換將是非常簡潔的(註五)。而矩陣和向量計算正是機器學習(machine learning)演算法的基礎!也正是獨立圖形處理單元最強大的功能所在!因此我們可以了解為什麼 GPU 會成為人工智慧開發的基石:它們的架構就是充分利用並行處理,來快速執行多個操作,進行訓練電腦或機器以人腦之思考與學習的方式處理資料——稱為「深度學習」(deep learning)。

黃仁勳在 5 月 22 日的發布業績新聞上謂:「下一次工業革命已經開始了:企業界和各國正與英偉達合作,將價值數萬億美元的傳統資料中心轉變為加速運算及新型資料中心——人工智慧工廠——以生產新商品『人工智慧』。人工智慧將為每個產業帶來顯著的生產力提升,幫助企業降低成本和提高能源效率,同時擴大收入機會。」

附錄

人工智慧的實用例子:下面一段是微軟的「copilot」代書、谷歌的「translate」代譯之「one paragraph summary of GPU and AI」。讀完後,讀者是不是認為筆者該退休了?

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GPU(圖形處理單元)和 AI(人工智慧)之間的協同作用徹底改變了高效能運算領域。GPU 具有平行處理能力,特別適合人工智慧和機器學習所需的複雜資料密集運算。這導致了影像和視訊處理等領域的重大進步,使自動駕駛和臉部辨識等技術變得更加高效和可靠。NVIDIA 開發的平行運算平台 CUDA 進一步提高了 GPU 的效率,使開發人員能夠透過將人工智慧問題分解為更小的、可管理的、可同時處理的任務來解決這些問題。這不僅加快了人工智慧研究的步伐,而且使其更具成本效益,因為 GPU 可以在很短的時間內執行與多個 CPU 相同的任務。隨著人工智慧的不斷發展,GPU 的角色可能會變得更加不可或缺,推動各產業的創新和新的可能性。大腦透過神經元網路實現這一目標,這些神經元網路可以獨立但有凝聚力地工作,使我們能夠執行複雜的任務,例如駕駛、導航、觀察交通信號、聽音樂並同時規劃我們的路線。此外,研究表明,與非人類動物相比,人類大腦具有更多平行通路,這表明我們的神經處理具有更高的複雜性。這個複雜的系統證明了我們認知功能的卓越適應性和效率。我們可以一邊和朋友聊天一邊走在街上,一邊聽音樂一邊做飯,或一邊聽講座一邊做筆記。人工智慧是模擬人類腦神經網路的科技,因此必須能同時並行地來處理許多資料。研究人員發現了人腦通訊網路具有一個在獼猴或小鼠中未觀察獨特特徵:透過多個並行路徑傳輸訊息,因此具有令人難以置信的多任務處理能力。

註解

(註一)當讀者看到此篇文章時,其股票已一股換十股,現在每一股約在 $100 左右。

(註二)組裝或升級過個人電腦的讀者或許還記得「英偉達精視 256」(GeForce 256)插卡吧?

(註三)筆者於 1984 年離開清華大學到 IBM 時,就是參加了被認為全世界使用電腦時間最多的量子化學家、IBM「院士(fellow)」Enrico Clementi 的團隊:因為當時英偉達還未有可以在 GPU 上進行平行處理的軟體層,我們只能自己寫軟體將 8 台中型電腦(非 IBM 品牌!)與一大型電腦連接來做平行運算,進行分子動力學模擬等的科學研究。如果晚生 30 年或許就不會那麼辛苦了?

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(註四)補助個人電腦用的 GPU 品牌到 2000 年時只剩下兩大主導廠商:英偉達及 ATI(Array Technology Inc.)。後者是出生於香港之四位中國人於 1985 年在加拿大安大略省成立,2006 年被超微半導體公司收購,品牌於 2010 年被淘汰。超微半導體公司於 2014 年 10 月提升台南出生之蘇姿豐(Lisa Tzwu-Fang Su)博士為執行長後,股票從每股 $4 左右,上升到今天每股超過 $160,其市值已經是英特爾的兩倍,完全擺脫了在後者陰影下求生存的小眾玩家角色,正在挑戰英偉達的 GPU 市場。順便一題:超微半導體公司現任總裁(兼 AI 策略負責人)為出生於台北的彭明博(Victor Peng);與黃仁勳及蘇姿豐一樣,也是小時候就隨父母親移居到美國。

(註五)

延伸閱讀

  • 熱力學與能源利用」,《科學月刊》,1982 年 3 月號;收集於《我愛科學》(華騰文化有限公司,2017 年 12 月出版),轉載於「嘉義市政府全球資訊網」。
  • 網路安全技術與比特幣」,《科學月刊》,2020 年 11 月號;轉載於「善科教育基金會」的《科技大補帖》專欄。
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賴昭正_96
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成功大學化學工程系學士,芝加哥大學化學物理博士。在芝大時與一群留學生合創「科學月刊」。一直想回國貢獻所學,因此畢業後不久即回清大化學系任教。自認平易近人,但教學嚴謹,因此穫有「賴大刀」之惡名!於1982年時當選爲 清大化學系新一代的年青首任系主任兼所長;但壯志難酬,兩年後即辭職到美留浪。晚期曾回台蓋工廠及創業,均應「水土不服」而鎩羽而歸。正式退休後,除了開始又爲科學月刊寫文章外,全職帶小孫女(半歲起);現已成七歲之小孫女的BFF(2015)。首先接觸到泛科學是因爲科學月刊將我的一篇文章「愛因斯坦的最大的錯誤一宇宙論常數」推薦到泛科學重登。

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不抽菸也會得肺癌?PM2.5 如何「叫醒」沉睡的癌細胞?
PanSci_96
・2024/06/25 ・4400字 ・閱讀時間約 9 分鐘

不好意思,你很可能會得這種癌症。其實,我也是。

它就是台灣十大癌症榜首,肺癌。

現在,根據 2023 年 11 月衛福部發布的最新統計數字,肺癌一年的新增病人數已經超越大腸直腸癌,成為台灣每年癌症發生人數之最,堪稱臺灣人的「國民病」。

可怕的是,肺癌在癌症之中有三個之最:死亡率最高、發現時已經是晚期的比例最高、醫藥費也最高。現在再加上發生人數最高,堪稱從癌症四冠王。

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你說肺癌是抽菸的人的事?錯!台灣抽菸人口比例在全球排名 30,比日本、韓國、中國和多數歐洲國家都還低!顯然抽菸並不是肺癌的唯一主因!那難道是二手菸?還是空污惹的禍?還是台灣人的基因天生脆弱?我們到底要怎麼做才能遠離肺癌?

臺灣人的肺癌特別在哪?癌症和基因有關嗎?

根據衛福部國健署的說法,肺癌人數的增加,其實與 2022 年 7 月開始推動肺癌篩檢的政策有關。

隨著篩檢量的上升,近年內肺癌的確診人數預期還會再往上。

原來是因為篩檢量啊,那就不用擔心了。但換個角度想,這才是肺癌最可怕的地方,它可能已經存在在很多人身體裡,而我們卻沒能發現它。肺癌早期幾乎沒有症狀,高達 50% 的患者發現時已經是第 4 期。屆時不只肺部遍布腫瘤,癌細胞可能還轉移到大腦、骨頭等器官,讓治療變得加倍困難。

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對付肺癌,最關鍵點是愈早發現愈好。按照國健署統計,如果第 1 期就發現,5 年存活率可達九成以上,第 2 期發現降為六成,第 3 期存活率大約三成,一旦到第 4 期,僅僅剩下一成。

當然,最好的方法,就是做好預防,打從一開始就不讓癌細胞誕生。

那麼我們就要先了解問題到底是出在環境,還是你、我身體中的基因? 過去關於肺癌的遺傳研究,多半以歐美國家為主,套用到我們身上總有些牛頭不對馬嘴。幸好,我這裡一份以臺灣人為主角的大規模研究報告,將為我們揭露答案。

這份研究是由中央研究院團隊主導,結合臺灣大學、臺北醫學大學、臺中榮總等單位的研究,還登上生物領域頂尖期刊《Cell》2020 年 7 月的封面故事。非常具有權威性,不能不看。

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同時,這也是全球第一次完整剖析東亞地區肺癌的成因。他們的主題很明確:「為什麼不吸菸也會得肺癌?」

在西方,肺癌病人裡面只有 20% 左右的人不吸菸。但是在臺灣,卻有超過一半的肺癌病人都不抽菸,顯示有其他致癌要素潛伏在基因裡作怪。另外,臺灣肺癌病人的男女比例和西方人也大不同,臺灣女性通常更容易罹患肺癌。 為了瞭解肺癌,研究團隊取得肺癌病人的腫瘤和正常組織,解讀 DNA 序列和蛋白質表現量,最後鑑定出 5 種和西方人明顯不同的變異特徵。

其中最受關注的,是一種 APOBEC 變異,因為它有可能是臺灣女性為什麼容易罹患肺癌的關鍵。

這種變異特徵屬於內生性的,也就是人體機制自然產生的 bug。

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APOBEC 不是指單一基因,它是細胞內負責編輯 mRNA 的一組酵素,包含 11 個成員。主要功用是把胞嘧啶核苷酸(C)轉變尿嘧啶核苷酸(U)。簡單來說,APOBEC 原本是細胞正常活動的一環。但因為它有改寫核酸序列的能力,在 DNA 修復過程同時活躍時,就很有可能出事。這就像是一個創意豐富的阿嬤,看到破損的古畫,就在沒和別人討論的情況下上去東湊西補,用自己的方式重新修復了這件藝術。一個與原本不同的突變細胞可能就這樣產生了。

APOBEC 變異在臺灣女性病人身上特別明顯,舉例來說,60 歲以下沒有吸菸的女性患者,就有高達四分之三有這種變異特徵。研究團隊認為,APOBEC 出錯造成的基因變異可能是導致女性肺癌的關鍵。 除了內生性變異,另外一個容易導致肺癌發生的,就是周遭環境中的致癌物。

致癌物有哪些?

研究團隊總結出 5 種肺癌危險物質:烷化劑、輻射線、亞硝胺(Nitrosamine)、多環芳香烴(PAHs),還有硝基多環芳香烴(Nitro-PAHs)。

其中,亞硝胺類化合物主要來自食品添加物和防腐劑,多環芳香烴大多來自抽菸和二手菸,硝基多環芳香烴則是透過汽機車廢氣和 PM2.5 等毒害肺部。

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圖/unsplash

他們進一步分析,大略來說,女性在不同年紀,致癌因素也有差異。60 歲以下的女性肺癌病人,APOBEC 特徵的影響比較明顯;70 歲以上的女性患者,和環境致癌物的相關度比較高。 既然找到致癌原因,我們該如何著手預防呢?你知道肺癌,其實有疫苗可打!?

空氣污染和肺癌有關嗎?有沒有癌症疫苗?

想預防肺癌,有 2 種對策,一種是「打疫苗」,一種是「抗發炎」。

是的,你沒聽錯,英國牛津大學、跟佛朗西斯.克里克研究所,還有倫敦大學學院在 2024 年 3 月下旬公布,他們正在研發一款預防性的肺癌疫苗,就叫 LungVax。它所使用的技術,和過往牛津大學協同阿斯特捷利康藥廠製造 COVID-19 AZ 疫苗時的方法相似。

他們已經募到一筆 170 萬英鎊的經費,預計未來兩年資金陸續全數到位,第一批打算先試生產 3000 劑。不過,關於這款肺癌疫苗,目前透露的消息還不多,我們挺健康會持續追蹤這方面研究的進展。

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在疫苗出來之前,我們還有第二個對策:抗發炎。發炎和肺癌有什麼關係呢?這就要先回到一個問題:為什麼空污會提高得肺癌的機率呢?

一個很直觀又有力的推測是,空污會導致肺部細胞 DNA 突變,因此而催生出腫瘤。

圖/unsplash

但是修但幾勒,科學要嚴謹,不能只看結果。科學史上發生過很多次表象和真實截然不同的事件,空污和肺癌會不會也是這樣?

2023 年 4 月《Nature》的一篇封面故事,明確地說:Yes!肺癌真的和我們想的不一樣。

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其實早在 1947 年,就有以色列生化學家貝倫布魯姆(Isaac Berenblum)質疑主流觀點,他提出的新假設是:除了 DNA 突變以外,癌細胞還需要其他條件才能坐大。用白話說,就是肺癌是個會兩段變身的遊戲副本頭目,正常細胞先發生變異,接著再由某個條件「扣下扳機」,突變細胞才會壯大成腫瘤。

也就是説,只要攔住任一個階段,就有機會能防範肺癌。假如這論點正確,全球肺癌防治的方向將會直角轉彎。

《Nature》的研究支持這個假說,扭轉了過去 70 多年來的看法。在這項里程碑研究中,臺灣也是要角。

時間回到 2020 年,《Nature Genetics》上發表了一份針對 20 種致癌物質的研究報告,包括鈷、三氯丙烷和異丙苯等,但注意,這研究指出這些致癌物大多沒有增加實驗鼠的 DNA 變異量。

這個現象實在太違反直覺,過了 3 年,疑團還是懸而未決。直到《Nature》的跨國研究出爐,才解開部分謎底。

英國倫敦佛朗西斯.克利克研究所主導 2023 年的一項研究,他們鎖定對象為肺腺癌。肺腺癌是典型「不吸菸的肺癌」,台灣每 4 個肺癌病人就有 3 人是肺腺癌,尤其是女性肺腺癌患者有高達九成不抽菸。 為了抽絲剝繭探明空污和肺癌的關係,研究團隊聚焦在肺腺癌患者常發生的表皮生長因子受體基因變異,縮寫 EGFR。他們收集英國、加拿大、韓國和臺灣四國大約 3 萬 3 千名帶有 EGFR 突變的病人資料,進行深入分析,並且發現 PM2.5 和肺腺癌發生率有顯著關聯。研究團隊進一步用小鼠做試驗,把小鼠分成吸入和未吸入 PM2.5 兩組,結果發現吸入組更容易長出惡性腫瘤。

圖/pexels

到目前為止都還不算太意外,然而,團隊切下肺部細胞、分析 DNA 以後發現,DNA 的突變量居然沒有明顯增加!但是有另一件事發生了:堆積在肺的 PM2.5 顆粒會吸引免疫細胞從身體各處聚集過來,並分泌一種叫做 IL-1β 的發炎因子,導致肺組織發炎。

這下子有趣了,根據克利克研究所團隊的檢驗結果,估計每 60 萬個肺部細胞有 1 個帶有 EGFR 突變,這些細胞在發炎環境裡會快馬加鞭生長。相反的,當他們給小鼠注射抑制 IL-1β 的抗體,肺癌發病率就跟著下降。 《Nature》一篇評論引述美國加州大學舊金山分校分子腫瘤學專家波曼(Allan Balmain)的看法。他總結說,空污致癌的主要機制,可能不是因為空污誘發了新突變,而是持續發炎會刺激原本已帶有突變的細胞生長。換句話說,本來在熟睡的壞細胞會被發炎反應「叫醒」。

這會給肺癌防治帶來巨大衝擊,這樣一來,問題就從「用公衛或醫療方法防止 DNA 變異」變成了「如何抑制發炎」。

人體的細胞每天不斷分裂,用新細胞替換老舊細胞。但是這就像工廠生產線,良率無法百分百,組裝幾十萬產品難免會做出幾件瑕疵品,也就是帶有基因突變的細胞。換句話說,從自然界角度來看,DNA 變異是一種自發現象,醫療手段實際上幾乎不可能阻止。

但是,降低發炎卻是有可能做到的,例如注射抑制 IL-1β 因子的抗體。不過,就公共衛生來說,要給幾千萬人施打抗發炎因子藥物根本不切實際,因為太花錢,而且也可能造成其他的副作用。 波曼在《Nature》評論裡建議,透過簡易可行的飲食方式來降低體內發炎,或許有機會減少某些癌症的風險。這也就是說,科學家應該重新回來審視,怎樣把每天的生活點滴點石成金變成防癌手段。

圖/unsplash

這也等於預告了肺癌的下一階段研究方向,除了內科、外科醫療科技持續精進,尋求預防惡性疾病的最佳飲食要素,也成為聚焦重點。

也想問問你,關於肺癌,你最看好的下一個突破是什麼呢?

  1. 希望有篩檢技術 2.0,不但百發百中,如果連X光都不必照,只要抽血就能順便驗出有沒有癌細胞,那該多好。
  2. 當然是癌症疫苗,最好是能一勞永逸。
  3. 科學證實有效的抗發炎防癌食物組合,我一定立刻加入菜單,不過還是希望味道要好吃啦。

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標靶藥物、免疫治療、化學治療?肺癌治療有哪些進步?
careonline_96
・2024/05/08 ・2523字 ・閱讀時間約 5 分鐘

給 每一位剛踏上抗癌路上的鬥士與戰友

確診晚期肺癌時,病友可以跟醫師討論幾個重要事項,包括轉移的部位,並評估是否需要進行一些預防性的處置。治療過程中,第一線治療可能會在某個時間點開始出現抗藥,接下來就會需要做第二次組織採樣,來進行次世代基因檢測 NGS。對於晚期肺腺癌病友而言,並非第一線治療之後就結束,在第一線治療之後,還有非常多選擇,而且在接下來三、五年,還是有新的藥物,提供更多治療選擇。病友最重要就是積極面對,與醫師配合,進行完整的治療,才會有機會把肺癌的控制做到最好!

臺灣大學醫學院附設醫院新竹臺大分院院長余忠仁教授

標靶藥物是晚期肺癌的治療非常重要的里程碑

一名晚期肺腺癌的病友,三年前確診時即有骨頭和淋巴腺的轉移,肺部也有好幾處腫瘤,在初步基因分析裡,並未找到基因突變,開始使用化學治療,中間也嘗試雙免疫治療。兩年後,出現了腦部的轉移。做了次世代基因定序 NGS,發現有基因突變,也找到相對應的標靶藥物可以使用。余忠仁教授說,經過兩個月的治療,病友腦部的腫瘤完全消失,持續治療期間也沒有明顯副作用,疾病控制達到非常理想的狀況。

2004 年,台灣開始引進標靶藥物,對晚期肺癌的治療是非常重要的里程碑。余忠仁教授指出,之前的治療都是以化學治療為主,治療過程較辛苦,成效也相當有限。在標靶治療藥物問世後,對晚期肺癌的治療就轉變為以口服藥物為主,相較於化學治療,標靶藥物的副作用是大多數病友都可以接受,也有助維持生活品質。

未來治療走向逐漸邁向合併治療 具有精準性,作用好、副作用低

後續晚期肺癌治療又進入免疫治療藥物的時代,對於那些不適合做標靶治療的病友而言,免疫治療提供了新的希望。免疫治療可以結合化學治療藥物使用,得到更好的治療效果。余忠仁教授說,近年與抗體合併的治療藥物又進入另外一個新的時代,現在有以抗體為主的標靶治療藥物,包括雙標靶藥物,以及抗體結合化學治療,這些都讓肺癌持續朝著精準治療的方向邁進。這些治療方式具有精準性,作用好、副作用低,在未來三到五年之內,都是可以真正應用到臨床治療的藥物。

晚期肺癌已逐漸慢性病化 標靶藥物接續治療延長控制時間

在標靶藥物開發之後,晚期肺腺癌便已逐漸慢性病化。余忠仁教授說,雖然第一代標靶藥物可控制大約十個月,但是隨著第二代、第三代標靶藥物的開發,已能進行接續治療,中間再穿插化學治療,很多病友可以達到四年、五年的控制時間,甚至持續十年以上的治療,讓整個晚期肺癌的治療達到非常長久,朝著慢性化的方向前進。

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他的故事 談關懷陪伴

罹癌不怨天尤人 迎來風雨後的彩虹

恐懼會傳染,希望也是!

2018 年 11 月 22 號,太太確診晚期肺腺癌。睡覺時一直乾咳,原以為是血壓藥引起,換藥幾個月後仍然乾咳;某次到診所就醫,細心的醫師幫太太照 X 光發現 7 公分腫瘤,我心懷感謝。

太太先做 4 次化療後,腫瘤從 7 公分縮小到 4.9 公分,之後手術切除,再做 4 次化療後定期追蹤。動手術前,我聽見一位醫生對家屬說「打開來是滿天星,一點一點小小,整個肺部都是,沒辦法手術,要把它縫回去」。我擔心太太也是如此,最後醫師說「恭喜,手術成功了!」我跟孩子說「媽媽手術成功了!」說完淚水就像潰堤一般,流個不停。

治療過程跌宕起伏,幸好目前已漸入佳境。發生過肺癌轉移,試過免疫療法一年,服用標靶藥物兩年。去(2023)年年底因肋膜腔積水,一天要抽 300 cc 肺積水,11 月改用乳癌藥物,使用後排除了肺積水,太太現在還能去市場買菜。

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太太剛罹癌時,心中湧出無以名狀的恐懼與害怕,就像一首歌寫的「這不是件容易的事,我們卻都沒有哭泣」,結婚 40 幾載,無法想像她離我而去;太太罹癌後幾天,即使腫瘤 7 公分,我們仍參加早己預定的南投武界旅行,擔心以後沒有機會。開始治療後,太太因為甲溝炎,不能碰水,我幫她擦澡,怕油煙不敢進廚房,我烹調食物鼓勵她吃。

疾病是生活的一部分,不該被它限制生活快樂的可能性。太太容易累,活動範圍受限,於是把去市場買菜、公園散步當成去玩;我在住家旁種菜,十幾坪的大小生機盎然,簡單的行動就能療癒情緒。

現代醫療發達,吃好、睡好很重要,我雖然無法完全了解太太正經歷的苦,但是會做到耐心陪伴,幫助她轉移負面情緒。由於醫師看診、說明時間短,提供幾個不錯的方法:多多請教個管師、重大事件做紀錄、提醒醫師做 CEA 指數、看診前將症狀先寫好。罹癌不會只有傷痛的記憶,透過細心陪伴、用心關懷,可以從雜質中萃出回甘雋永的人生滋味。

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