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不只能夠「以毒攻毒」,當細菌從攻癌武器變成交通工具!細菌療法的今生(上)

羅夏_96
・2021/03/23 ・5209字 ・閱讀時間約 10 分鐘 ・SR值 559 ・八年級

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19 世紀時,柯立醫師發現將細菌注射到病患的體內後,有機會讓病患身上的腫瘤消失,因此研發出柯立毒素,成為「細菌療法」的鼻祖,並啟發了現在最火紅的免疫療法,然而,隨著免疫療法的快速發展,主流學界逐漸忘卻柯立毒素。

詳情請見細菌療法的「前世篇」:

但隨著科學家對癌細胞的研究更深入,他們發現癌細胞會產生特殊的「結界」,這種結界會大幅降低目前各種癌症療法的治療效果,甚至連免疫療法都被拒於結界之外,讓科學家頭痛不已…。

腫瘤微環境:癌細胞的防禦結界!

實體固態腫瘤 (Solid tumor) 不是只由癌細胞構成,而是癌細胞和附近的組織、血管、免疫系統及基質細胞等共同組成。這個複雜的實體,還會產生特殊的腫瘤微環境 (Tumor microenvironment, TME)。

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腫瘤微環境,是癌細胞和其周遭其他細胞共同組成的複雜環境。圖/參考文獻 9

這個微環境就像腫瘤的結界,不僅讓我們的治療手段如化療藥物、免疫細胞療法難以進入,即便進入後也難發揮作用,而在結界內的癌細胞,更是趁機獲得許多特異功能,讓我們更難對付。

腫瘤微環境最大的特徵之一,就是缺氧 (Hypoxia)。

缺氧時,癌細胞更容易轉移、更難被殺死

當腫瘤組織的體積只在 1-2 mm3 時,通常可以靠細胞間的擴散作用來吸收養分並排出代謝廢物,但是因為癌細胞生長非常快速,體積成長極快,當腫瘤組織的體積大於 3 mm3,就會因細胞間擴散作用不足導致缺氧。

缺氧也是腫瘤惡性發展的重要因素,缺氧環境會活化癌細胞內的缺氧誘導因子 (Hypoxia-inducible factors,HIFs),當缺氧誘導因子被活化後,它會改變癌細胞的代謝,並產生一系列惡性後果1

  1. 促進癌細胞的生長、侵襲和轉移 (Metastasis)。
  2. 降低化療和放射療法的效果。
  3. 讓微環境中充斥大量的發炎細胞,進而抑制免疫細胞的活性,讓免疫療法失效。

因此,在治療癌症上究竟該如何對付缺氧的腫瘤微環境?這一直是讓科學家們頭痛至極的大問題。

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其他療法做不到的,就讓細菌出手吧!

然而,有趣的是,這個讓人類治療手段失效的缺氧環境,卻恰恰是某些細菌的最愛!!

可能連癌細胞也想不到,自己構築的強大結界,竟然會吸引比自己更兇狠的細菌入侵!當細菌入侵結界後,不僅會殺傷癌細胞,還會讓本來被癌細胞安撫的免疫細胞,發狂進攻,讓癌細胞陷入腹背受敵的窘境。

俗話說:「敵人的敵人,就是朋友!」,因此,藉由細菌能對付腫瘤微環境的特性,科學家們又重啟了「瘋狂」的細菌治療法。

下面讓我們一起看看,現在研究最多的 3 種細菌療法吧!

梭菌:攻其不備,缺氧就是我的愛!

梭菌屬 (Clostridium) 是一類能產生內孢子註1的專性厭氧菌 (obligate anaerobes),專性厭氧菌僅能進行「無氧呼吸」,且無法在正常大氣(氧含量21%)的環境下存活。

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看到這兒,大家應該就能理解為何梭菌為何有對抗腫瘤的潛力了吧!腫瘤微環境對牠而言簡直是天堂啊!缺氧、充滿養分、又沒有免疫細胞的攻擊,完美!

不過要將梭菌直接注射到人體,恐怕有不少疑慮。畢竟梭菌家族中,有不少會產生致命毒素的細菌,例如引起破傷風的破傷風梭菌 (Clostridium tetani)、會產生肉毒桿菌素的肉毒桿菌 (Clostridium botulinum),若把這類細菌注射到體內,恐怕癌細胞還沒死,人就先被毒死了

因此,在百般考量之下,科學家們相中了諾維氏梭菌 (Clostridium novyi, C.novyi)。

諾維氏梭菌產生毒素的基因很容易去除,當它的毒素基因被科學家去除後,我們稱呼這種沒有毒素的維氏梭菌為諾維氏梭菌-NT (Clostridium novyi-NT , C.novyi-NT)。

動物實驗結果

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在動物實驗中,科學家首先將諾維氏梭菌-NT 注射進入老鼠體內,雖然老鼠體內的腫瘤大量壞死,但可惜的是,老鼠也因敗血症註2死亡。

隨後,研究人員改為注射諾維氏梭菌-NT 的「內孢子」到老鼠體內,結果發現,諾維氏梭菌-NT 的孢子只會在缺氧的腫瘤組織中萌發,血液中的孢子則很快就被免疫系統清除,而且不會引發敗血症。

更重要的是,在腫瘤組織中生長的諾維氏梭菌-NT,很快就讓腫瘤壞死!

隨著腫瘤的逐漸壞死,缺氧環境也消失,這些諾維氏梭菌-NT 也因為沒有了缺氧環境而不再生長,最終隨著腫瘤細胞一起消滅。

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該研究也發現,若合併使用諾維氏梭菌-NT 的內孢子和化療藥物,不僅能降低化療藥物的使用濃度,腫瘤的消退也更快2

注射沒有毒素的維氏梭菌的孢子到裸鼠體內,腫瘤的消退情形。圖/參考文獻 10

後續的研究也發現,諾維氏梭菌-NT 不僅可以殺死腫瘤細胞(不過原因至今尚不明朗),同時也可以吸引免疫細胞來攻擊腫瘤。

臨床試驗結果

在最新的臨床試驗中,科學家將諾維氏梭菌-NT 的內孢子注射到 24 位實體固態腫瘤的病患體內。

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其中有 23% 患者的腫瘤體積縮小超過 10%。

另外,研究人員也發現,注射諾維氏梭菌-NT 的內孢子後,病患體內能活化免疫細胞的細胞激素量有上升,同時也增加淋巴細胞到腫瘤組織的數量。這些結果都顯示,諾維氏梭菌-NT 確實能活化免疫系統,並讓免疫細胞攻擊腫瘤3

該研究團隊目前也在申請將諾維氏梭菌-NT 和免疫檢查點抑制劑一同使用的臨床試驗,希望能達到更好的治療效果。

難以忽視的缺點

雖然諾維氏梭菌-NT 的初步臨床結果讓人期待,但牠有一個很大的問題,那就是牠「專性厭氧」的特性!

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雖然這個特性讓牠能專一的在缺氧的實體腫瘤中生長,但一旦腫瘤的缺氧環境被破壞,牠的效力將無法延續。因此科學家們把眼光放到有不同氧氣特性的細菌上!

沙門氏菌:有氧、無氧都可以!

和梭菌屬的專性厭氧不同,沙門氏菌屬 (Salmonella) 是兼性厭氧菌 (Facultative anaerobes),牠在氧氣充足時,可以進行有氧呼吸,在氧氣不足的情況下,也能進行無氧呼吸。牠的這項特點被科學家看上,作為另一細菌療法的候選。

不過既然沙門氏菌也能在有氧環境下生存,這就表示牠不會只在缺氧的腫瘤組織中生長,也有可能在人體其他器官中生長,因此必須「改造」牠,讓牠不會傷及正常組織與器官。

改造牠:讓牠更無毒、更愛腫瘤一點

首先,由於沙門氏菌外膜的重要成分中包含了脂多醣 (Lipopolysaccharide,LPS)註3 ,而脂多醣具有內毒性註4,很有可能引起人類過度的免疫反應,產生發炎症狀,嚴重甚至可能引發敗血症或死亡,因此科學家們的第一步,就是先去除沙門氏菌合成脂多醣3的基因,藉此降低沙門氏菌的內毒性4

蛋、奶、肉跟飲用水,都有可能會被沙門氏菌汙染,讓我們生病。圖/Pixabay

接下來,因有文獻指出腫瘤組織內會產生大量嘌呤 (purine)註5,因此,科學家去除沙門氏菌用來生產嘌呤註6的基因,並將將改造後的沙門氏菌屬和腫瘤細胞一起培養後,此時,因為沙門氏菌屬極度缺乏嘌呤,一起培養後,牠就會因此產生對腫瘤組織的依賴性。

最後,科學家們成功篩選出一隻對腫瘤組織有高度依賴性的沙門氏菌-VNP200094

動物實驗結果

沙門氏菌-VNP20009 在動物實驗上有不錯的成果。

注射沙門氏菌-VNP20009 到小鼠體內後,牠會在腫瘤組織內大量生長,免疫細胞也會被牠活化而攻擊腫瘤,讓腫瘤組織快速壞死與消退5

臨床試驗結果

但沙門氏菌-VNP20009 在臨床試驗上卻不甚理想。

首先不知道是不是減毒力道太猛,沙門氏菌-VNP20009 在注射到病患體內後,很難引起免疫反應,而且牠也「沒有」展現對腫瘤組織的依賴性,注射牠到 24 位病患體內之後,只有 3 個病患的腫瘤組織內有觀察到沙門氏菌-VNP20009 的生長,所有注射沙門氏菌-VNP20009的病患,腫瘤組織都沒有消退6

不過慶幸的是,沙門氏菌-VNP20009 並沒有在人體的其他組織中生長,並未出現對人體健康造成負面影響的跡象。

沙門氏菌-A1-R

雖然沙門氏菌-VNP20009 在臨床上沒有理想的結果,但這是第一支用於治療癌症的沙門氏菌,科學家們認為這至少是個開始,因此後續他們又用類似的方法,篩選出另一支有潛力的沙門氏菌-A1-R

A1-R 在動物實驗上,有著比 VNP20009 更好的腫瘤組織依賴性,而且能對應更多種類的腫瘤組織,同時 A1-R 活化免疫細胞的能力也不錯,A1-R 合併化療和標靶藥物的結果,也比 VNP20009 更好7

注射 A1-R 到裸鼠體內,腫瘤的消退情形。圖/Targeted therapy with a Salmonella typhimurium leucine-arginine auxotroph cures orthotopic human breast tumors in nude mice. Cancer Res. 2006 Aug 1;66(15):7647-52

但 A1-R 至今仍沒有進行臨床試驗,不確定在臨床上是否能比 VNP20009 表現更好。

如果只把細菌當作一種「交通工具」?

雖然沙門氏菌屬在臨床上沒有展現治療效果,但沙門氏菌屬提供科學家們一個新的思路:

如果細菌對腫瘤組織有專一性,那就把細菌當成治療手段的「載體」吧!

就像是把細菌當作通往腫瘤組織的直達車一樣,目前有團隊將抗癌物質的基因,放入沙門氏菌屬中,當沙門氏菌屬專一的到腫瘤組織中,就能分泌抗癌物質到組織中。

如此一來,不僅可以提高抗癌物質的效力,也能減少該物質對生物體的傷害8,而下一篇文章所介紹的第三種研究上常見的細菌療法「李斯特菌」某種程度上就是受到載體想法的啟發……

接著閱讀:不只能夠「以毒攻毒」,當細菌從攻癌武器變成交通工具!細菌療法的今生(下)

註釋

  1. 內孢子:某些細菌特有的一種構造,是對惡劣環境具有高度抗性的特殊休眠體。內孢子對抗生素、熱、酸鹼、輻射等具有強耐受性,待環境變成適合生存時,內孢子會打破睡眠狀態甦醒發芽繁殖。
  2. 敗血症:由於感染所引起的全身性發炎的嚴重疾病。常見的臨床症狀包括發燒、呼吸頻率和心跳加速,以及意識不清。
  3. 脂多醣 (Lipopolysaccharide,LPS) :是油脂和多醣由共價鍵相連組成的大型分子。LPS 是革蘭氏陰性細菌外膜的主要組成部分,提供並保持細菌結構的完整性,保護細菌的細胞膜抵抗某些化學物質的攻擊。LPS 也是內毒素,LPS 在人體內,會結合到細胞膜上的脂多醣受體複合體上,促進細胞發炎,並讓發炎細胞分泌多種細胞因子,產生強烈的免疫反應。
  4. 內毒素:存在於細菌內的天然化合物,具有潛在的毒性。內毒素不同於外毒素,活的細菌是不會分泌可溶性的內毒素的。內毒素是細菌的結構成分,當細菌被溶解時而被細菌釋放出來。
  5. 嘌呤:新陳代謝過程中的一種代謝物,它是核酸中最重要的組成部分。
  6. 癌細胞因生長快速,在細胞複製時需要大量的核酸,這表示也需要大量的嘌呤,因此腫瘤組織內部的嘌呤量,比人體其他組織都高很多。
  1. Jin, MZ., Jin, WL. The updated landscape of tumor microenvironment and drug repurposing. Sig Transduct Target Ther 5, 166 (2020)
  2. Long H. Dang, Chetan Bettegowda, David L. Huso, Kenneth W. Kinzler, and Bert Vogelstein. Combination bacteriolytic therapy for the treatment of experimental tumors. Proc Natl Acad Sci U S A December 18, 2001 98 (26) 15155-15160
  3. Bacterial therapy tolerable, shows early promise in patients with advanced solid tumors
  4. C. Clairmont et al. Biodistribution and Genetic Stability of the Novel Antitumor Agent VNP20009, a Genetically Modified Strain of Salmonella typhimuvium. The Journal of Infectious Diseases, Volume 181, Issue 6, June 2000, Pages 1996–2002
  5. Luo X, Li Z, Lin S, Le T, Ittensohn M, Bermudes D, Runyab JD, Shen SY, Chen J, King IC, Zheng LM. Antitumor effect of VNP20009, an attenuated Salmonella, in murine tumor models. Oncol Res. 2001;12(11-12):501-8
  6. Toso JF, Gill VJ, Hwu P, et al. Phase I study of the intravenous administration of attenuated Salmonella typhimurium to patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol. 2002;20(1):142-152.
  7. Aghi M, Hochberg F, Breakefield XO. Prodrug activation enzymes in cancer gene therapy. J Gene Med. 2000 May-Jun;2(3):148-64
  8. Quispe-Tintaya W, Chandra D, Jahangir A, Harris M, Casadevall A, Dadachova E, Gravekamp C. Nontoxic radioactive Listeria(at) is a highly effective therapy against metastatic pancreatic cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 May 21;110(21):8668-73
  9. Audrito, V., Managò, A., Gaudino, F., Sorci, L., Messana, V. G., Raffaelli, N., & Deaglio, S. (2019). NAD-biosynthetic and consuming enzymes as central players of metabolic regulation of innate and adaptive immune responses in cancerFrontiers in immunology10, 1720.
  10. Dang, L. H., Bettegowda, C., Huso, D. L., Kinzler, K. W., & Vogelstein, B. (2001). Combination bacteriolytic therapy for the treatment of experimental tumors. Proceedings of the National Academy of Sciences98(26), 15155-15160.
  11. Zhao, M., Yang, M., Ma, H., Li, X., Tan, X., Li, S., … & Hoffman, R. M. (2006). Targeted therapy with a Salmonella typhimurium leucine-arginine auxotroph cures orthotopic human breast tumors in nude mice. Cancer research66(15), 7647-7652.

細菌療法系列文章

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羅夏_96
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同樣的墨跡,每個人都看到不同的意象,也都呈現不同心理狀態。人生也是如此,沒有一人會體驗和看到一樣的事物。因此分享我認為有趣、有價值的科學文章也許能給他人新的靈感和體悟

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伺服器過熱危機!液冷與 3D VC 技術如何拯救高效運算?
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/04/11 ・3194字 ・閱讀時間約 6 分鐘

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本文與 高柏科技 合作,泛科學企劃執行。

當我們談論能擊敗輝達(NVIDIA)、Google、微軟,甚至是 Meta 的存在,究竟是什麼?答案或許並非更強大的 AI,也不是更高速的晶片,而是你看不見、卻能瞬間讓伺服器崩潰的「熱」。

 2024 年底至 2025 年初,搭載 Blackwell 晶片的輝達伺服器接連遭遇過熱危機,傳聞 Meta、Google、微軟的訂單也因此受到影響。儘管輝達已經透過調整機櫃設計來解決問題,但這場「科技 vs. 熱」的對決,才剛剛開始。 

不僅僅是輝達,微軟甚至嘗試將伺服器完全埋入海水中,希望藉由洋流降溫;而更激進的做法,則是直接將伺服器浸泡在冷卻液中,來一場「浸沒式冷卻」的實驗。

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但這些方法真的有效嗎?安全嗎?從大型數據中心到你手上的手機,散熱已經成為科技業最棘手的難題。本文將帶各位跟著全球散熱專家 高柏科技,一同看看如何用科學破解這場高溫危機!

運算=發熱?為何電腦必然會發熱?

為什麼電腦在運算時溫度會升高呢? 圖/unsplash

這並非新問題,1961年物理學家蘭道爾在任職於IBM時,就提出了「蘭道爾原理」(Landauer Principle),他根據熱力學提出,當進行計算或訊息處理時,即便是理論上最有效率的電腦,還是會產生某些形式的能量損耗。因為在計算時只要有訊息流失,系統的熵就會上升,而隨著熵的增加,也會產生熱能。

換句話說,當計算是不可逆的時候,就像產品無法回收再利用,而是進到垃圾場燒掉一樣,會產生許多廢熱。

要解決問題,得用科學方法。在一個系統中,我們通常以「熱設計功耗」(TDP,Thermal Design Power)來衡量電子元件在正常運行條件下產生的熱量。一般來說,TDP 指的是一個處理器或晶片運作時可能會產生的最大熱量,通常以瓦特(W)為單位。也就是說,TDP 應該作為這個系統散熱的最低標準。每個廠商都會公布自家產品的 TDP,例如AMD的CPU 9950X,TDP是170W,GeForce RTX 5090則高達575W,伺服器用的晶片,則可能動輒千瓦以上。

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散熱不僅是AI伺服器的問題,電動車、儲能設備、甚至低軌衛星,都需要高效散熱技術,這正是高柏科技的專長。

「導熱介面材料(TIM)」:提升散熱效率的關鍵角色

在電腦世界裡,散熱的關鍵就是把熱量「交給」導熱效率高的材料,而這個角色通常是金屬散熱片。但散熱並不是簡單地把金屬片貼在晶片上就能搞定。

現實中,晶片表面和散熱片之間並不會完美貼合,表面多少會有細微間隙,而這些縫隙如果藏了空氣,就會變成「隔熱層」,阻礙熱傳導。

為了解決這個問題,需要一種關鍵材料,導熱介面材料(TIM,Thermal Interface Material)。它的任務就是填補這些縫隙,讓熱可以更加順暢傳遞出去。可以把TIM想像成散熱高速公路的「匝道」,即使主線有再多車道,如果匝道堵住了,車流還是無法順利進入高速公路。同樣地,如果 TIM 的導熱效果不好,熱量就會卡在晶片與散熱片之間,導致散熱效率下降。

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那麼,要怎麼提升 TIM 的效能呢?很直覺的做法是增加導熱金屬粉的比例。目前最常見且穩定的選擇是氧化鋅或氧化鋁,若要更高效的散熱材料,則有氮化鋁、六方氮化硼、立方氮化硼等更高級的選項。

典型的 TIM 是由兩個成分組成:高導熱粉末(如金屬或陶瓷粉末)與聚合物基質。大部分散熱膏的特點是流動性好,盡可能地貼合表面、填補縫隙。但也因為太「軟」了,受熱受力後容易向外「溢流」。或是造成基質和熱源過分接觸,高分子在高溫下發生熱裂解。這也是為什麼有些導熱膏使用一段時間後,會出現乾裂或表面變硬。

為了解決這個問題,高柏科技推出了凝膠狀的「導熱凝膠」,說是凝膠,但感覺起來更像黏土。保留了可塑性、但更有彈性、更像固體。因此不容易被擠壓成超薄,比較不會熱裂解、壽命也比較長。

OK,到這裡,「匝道」的問題解決了,接下來的問題是:這條散熱高速公路該怎麼設計?你會選擇氣冷、水冷,還是更先進的浸沒式散熱呢?

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液冷與 3D VC 散熱技術:未來高效散熱方案解析

除了風扇之外,目前還有哪些方法可以幫助電腦快速散熱呢?圖/unsplash

傳統的散熱方式是透過風扇帶動空氣經過散熱片來移除熱量,也就是所謂的「氣冷」。但單純的氣冷已經達到散熱效率的極限,因此現在的散熱技術有兩大發展方向。

其中一個方向是液冷,熱量在經過 TIM 後進入水冷頭,水冷頭內的不斷流動的液體能迅速帶走熱量。這種散熱方式效率好,且增加的體積不大。唯一需要注意的是,萬一元件損壞,可能會因為漏液而損害其他元件,且系統的成本較高。如果你對成本有顧慮,可以考慮另一種方案,「3D VC」。

3D VC 的原理很像是氣冷加液冷的結合。3D VC 顧名思義,就是把均溫板層層疊起來,變成3D結構。雖然均溫板長得也像是一塊金屬板,原理其實跟散熱片不太一樣。如果看英文原文的「Vapor Chamber」,直接翻譯是「蒸氣腔室」。

在均溫板中,會放入容易汽化的工作流體,當流體在熱源處吸收熱量後就會汽化,當熱量被帶走,汽化的流體會被冷卻成液體並回流。這種利用液體、氣體兩種不同狀態進行熱交換的方法,最大的特點是:導熱速度甚至比金屬的熱傳導還要更快、熱量的分配也更均勻,不會有熱都聚集在入口(熱源處)的情況,能更有效降溫。

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整個 3DVC 的設計,是包含垂直的熱導管和水平均溫板的 3D 結構。熱導管和均溫板都是採用氣、液兩向轉換的方式傳遞熱量。導熱管是電梯,能快速把散熱工作帶到每一層。均溫板再接手將所有熱量消化掉。最後當空氣通過 3DVC,就能用最高的效率帶走熱量。3DVC 跟水冷最大的差異是,工作流體移動的過程經過設計,因此不用插電,成本僅有水冷的十分之一。但相對的,因為是被動式散熱,其散熱模組的體積相對水冷會更大。

從 TIM 到 3D VC,高柏科技一直致力於不斷創新,並多次獲得國際專利。為了進一步提升 3D VC 的散熱效率並縮小模組體積,高柏科技開發了6項專利技術,涵蓋系統設計、材料改良及結構技術等方面。經過設計強化後,均溫板不僅保有高導熱性,還增強了結構強度,顯著提升均溫速度及耐用性。

隨著散熱技術不斷進步,有人提出將整個晶片組或伺服器浸泡在冷卻液中的「浸沒式冷卻」技術,將主機板和零件完全泡在不導電的特殊液體中,許多冷卻液會選擇沸點較低的物質,因此就像均溫板一樣,可以透過汽化來吸收掉大量的熱,形成泡泡向上浮,達到快速散熱的效果。

然而,因為水會導電,因此替代方案之一是氟化物。雖然效率差了一些,但至少可以用。然而氟化物的生產或廢棄時,很容易產生全氟/多氟烷基物質 PFAS,這是一種永久污染物,會對環境產生長時間影響。目前各家廠商都還在試驗新的冷卻液,例如礦物油、其他油品,又或是在既有的液體中添加奈米碳管等特殊材質。

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另外,把整個主機都泡在液體裡面的散熱邏輯也與原本的方式大相逕庭。如何重新設計液體對流的路線、如何讓氣泡可以順利上浮、甚至是研究氣泡的出現會不會影響元件壽命等等,都還需要時間來驗證。

高柏科技目前已將自家產品提供給各大廠商進行相容性驗證,相信很快就能推出更強大的散熱模組。

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鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
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乳癌治療不再冗長!新一代標靶療法更省時省力
careonline_96
・2025/04/04 ・2169字 ・閱讀時間約 4 分鐘

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圖/照護線上

30 多歲的王小姐因為健檢而確診早期乳癌,後續接受手術治療,根據病理報告的結果,醫師建議術後進行 HER2 雙標靶治療。

「醫師,如果做 HER2 雙標靶治療,是不是每次都需要兩、三個小時呀?」王小姐問,由於平時工作相當忙碌,讓她很擔心後續治療的安排。

「依照妳的狀況,HER2 雙標靶治療能夠降低復發風險。」醫師說,「因傳統 HER2 雙標靶治療是透過靜脈輸注給藥,的確需要比較長的時間;現在已經有皮下注射新劑型,每次只要幾分鐘,可大幅縮短治療時間,方便很多!」

ER2雙標靶治療
圖/照護線上

根據腫瘤基因型態分類,約有 20% 屬於「HER2 陽性乳癌」。HER2 陽性乳癌因惡性度較高,過去被認為是預後較差的亞型,容易復發、轉移,但在 HER2 標靶藥物問世後,治療成效已大幅提升。亞東紀念醫院腫瘤科暨血液科蕭吉晃醫師表示,HER2 的中文全稱是『第二型人類上皮成長因子受體』,若腫瘤出現 HER2 過度表現時,代表癌細胞複製能力強、生長快速,也較容易產生抗藥性。

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針對 HER2 陽性乳癌採用 HER2 標靶藥物對症下藥,已成為乳癌治療的準則。HER2 標靶治療的進展也由一開始的單標靶演進到目前的雙標靶,應用期別也由晚期逐步推進至早期。蕭吉晃醫師指出,在晚期乳癌治療,HER2 雙標靶治療比單標靶更有機會能延長整體存活期,並延緩疾病惡化;於早期乳癌治療,則是針對高風險的病患,在術前就建議採用 HER2 雙標靶治療,以提高治療反應,增加達到病理完全緩解(pCR)的機率,降低復發風險。「HER2 雙標靶治療可說對於早期和晚期的患者都扮演重要角色!」蕭吉晃醫師強調。

ER2雙標靶治療,早期、晚期乳癌都受惠
圖/照護線上

惟傳統 HER2 雙標靶治療採靜脈輸注,給藥時間長。蕭吉晃醫師解釋,為避免輸注或藥物過敏反應,首次給藥輸注時間會拉更長,每個藥物都需要約 90 分鐘,因此,光是雙標靶本身的給藥時間就需要約 3 小時,另外還要加上化療、等待、留院觀察時間等,患者每次治療幾乎都要半天起跳,對患者與家人的生活、工作造成影響。

所幸,目前已發展出 HER2 雙標靶藥物新的皮下注射劑型,治療效果與靜脈注射相當,但可大幅縮短治療時間,大幅提升便利性,節省患者時間。蕭吉晃醫師說,皮下注射劑型不用透過靜脈滴注給藥,每次透過皮下注射緩慢推入藥物即可,將時間所短到首次給藥只要 10 到 15 分鐘,後續隨著注射次數增加,若沒有過敏現象,注射時間更可以縮短至 5 至 8 分鐘!同時採用皮下注射也有機會不用用裝設人工血管,也不需要找血管打針,減少患者的心理壓力與不適。

蕭吉晃醫師進一步說明,皮下注射 HER2 雙標靶治療是經特殊設計的劑型,因此能夠確保藥物的分散和吸收,根據臨床試驗結果顯示,皮下注射 HER2 雙標靶藥物的療效與傳統靜脈注射相當,療效與安全性皆已獲得確認,患者可安心選擇。

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皮下注射ER2雙標靶治療,提升便利性
圖/照護線上

HER2 雙標靶治療筆記重點整理

  • HER2 陽性乳癌惡性度較高,過去被認為是預後較差的亞型,容易復發、轉移,不過在 HER2 標靶藥物問世後,治療成效已大幅提升。
  • HER2 雙標靶治療對於早期和晚期的患者都扮演重要角色:在晚期乳癌治療,HER2 雙標靶治療比單標靶更有機會能延長整體存活期,並延緩疾病惡化;於早期乳癌治療,則是針對高風險的病患,在術前就建議採用 HER2 雙標靶治療,以提高治療反應,增加達到病理完全緩解(pCR)的機率,降低復發風險。
  • 相較傳統 HER2 雙標靶治療採靜脈輸注,患者每次治療需耗費數個小時;新劑型採皮下注射,將每次治療時間縮短到僅 5-8 分鐘,患者有機會於一小內完成治療,大幅提升治療便利性。
  • 採用皮下注射 HER2 雙標靶治療,有機會不用裝設人工血管,也不需要找血管打針,減少患者的心理壓力與不適。
  • 皮下注射 HER2 雙標靶藥物的療效與傳統靜脈注射相當,療效與安全性皆已獲得確認,患者可安心選擇。

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腹脹、腹痛、體重驟減…竟是後腸腫瘤悄悄作祟!
careonline_96
・2025/04/02 ・2337字 ・閱讀時間約 4 分鐘

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圖/照護線上

「曾經有位中年患者因為腹部劇痛被送到急診室,檢查發現是左大腸腫瘤導致腸套疊及腸道缺血,於是安排緊急手術切除腫瘤。」台中榮民總醫院大腸直腸外科陳周誠醫師表示,「病理報告顯示腫瘤為神經內分泌腫瘤,且惡性度較高容易復發。」

回溯患者的病史,他有明顯的腹漲、腹部不適、慢慢地體重減輕從 70 公斤降到 56 公斤,與功能性神經內分泌腫瘤有關。陳周誠醫師說,因為腫瘤惡性度較高,患者術後開始接受體抑素類似物治療,至今已超過七年,目前狀況穩定,腫瘤沒有復發的狀況,持續在門診追蹤治療。

神經內分泌腫瘤(Neuroendocrine Tumor/Neuroendocrine carcinoma,NET/NEC),過去稱為「類癌」,是一種會產生神經內分泌激素的腫瘤,這些細胞具有分泌激素的特性,能夠釋放組織胺、多胜肽、和前列腺素等,而在生理功能上造成腹脹、腹痛、腹瀉、體重減輕、臉部潮紅、呼吸急促、心跳加快等症狀。

神經內分泌腫瘤可能出現在多個器官,例如大腸、小腸、胃、胰臟、肝臟、肺臟、卵巢和胸腺等橫跨多個專科領域。陳周誠醫師說,在人類胚胎發育過程中,原始消化管可分成前腸、中腸、後腸,前腸會形成食道、胃等,中腸會形成空腸、迴腸、升結腸、橫結腸等,後腸會形成遠端橫結腸、降結腸、乙狀結腸、直腸等。後腸神經內分泌腫瘤就是發生在左大腸及直腸等部位。

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什麼是後腸神經內分泌腫瘤
圖/照護線上

陳周誠醫師說明:神經內分泌瘤的症狀通常不具有特異性,可能出現腹脹、腹痛、腹瀉、體重減輕、臉部潮紅、呼吸急促、心跳加快等症狀。這些症狀主要是因為腫瘤分泌的物質會影響血管擴張和腺體分泌。由於神經內分泌瘤的症狀不具有特異性,或症狀不明顯,都是水煮青蛙慢慢來,讓患者及醫師不易察覺。

其次,常見之大腸癌(腺癌)原發點發生在黏膜,但是後腸神經內分泌腫瘤生長在黏膜下層,所以在做大腸鏡檢查時可能也不容易發現。

後腸神經內分泌腫瘤可能長在直腸、肛門,有時能藉由肛門指診檢查發現肛門附近的腫瘤,透過手套感覺腫瘤的硬度。陳周誠醫師說,通常摸起來的硬度及大小類似生的1公分以下的紅豆或綠豆,與正常組織的柔軟度不同。

近年來,大家對於神經內分泌腫瘤越來越熟悉,病例數已大幅增加。特殊染色的應用,也提高了神經內分泌腫瘤的診斷準確率。

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如何治療後腸神經內分泌瘤?

針對後腸神經內分泌瘤,主要採手術治療,目的是切除腫瘤並確定診斷。陳周誠醫師說,如果腫瘤靠近肛門而且腫瘤大小小於 1 公分,可以經由肛門進行切除,不需要切除整段腸道;如果腫瘤位於較高位置或比較大,則需進行腸道部分切除並吻合。切除的檢體會進一步送檢驗,檢查淋巴結並進行特殊染色,以確認腫瘤的性質。

如何治療後腸神經內分泌腫瘤
圖/照護線上

腫瘤切除後,病理醫師會根據癌細胞有絲分裂數目分級,分為 Grade 1、Grade 2、Grade 3和混合型。如果功能性症狀明顯或病人不適合切除腫瘤手術,則可能需要使用藥物治療,如體抑素類似物(Somatostatin Analogue),體抑素類似物能夠抑制腫瘤細胞增生、促進腫瘤細胞凋亡,達到抗腫瘤的治療效果;也能夠控制功能性症狀,有助於降低神經內分泌瘤復發的風險。陳周誠醫師表示,體抑素類似物通常採肌肉注射每 4 週一次,目前有新型長效體抑素注射凝膠,採深層皮下注射,注射體積很小,僅 0.5 ml,有助於減輕注射時的不適,就醫時間短便利性較高。

體抑素類似物幫助降低復發風險
圖/照護線上

筆記重點整理

  • 神經內分泌腫瘤是一種會產生神經內分泌激素的腫瘤,這些細胞具有內分泌激素的特性,能夠釋放組織胺、多胜肽、胃泌素和前列腺素等,而對生理功能造成影響。
  • 後腸神經內分泌腫瘤可能出現在橫結腸、降結腸、乙狀結腸、直腸等部位。症狀通常不具有特異性,可能出現腹脹、腹痛、腹瀉、體重減輕、臉部潮紅、呼吸急促、心跳加快等。
  • 針對後腸神經內分泌腫瘤,主要採手術治療,目的是切除腫瘤並確定分期及惡性度分級診斷。若腫瘤惡性度較高或症狀較明顯,可能需要使用藥物治療,如體抑素類似物,幫助降低神經內分泌腫瘤復發的風險。
  • 體抑素類似物通常採肌肉注射每 4 週一次,目前有新型長效體抑素注射凝膠,採深層皮下注射,注射體積很小,僅 0.5 ml,有助於減輕注射時的不適,就醫時間縮短便利性較高。
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