不只能夠「以毒攻毒」，當細菌從攻癌武器變成交通工具！細菌療法的今生（上）

• 作者／照護線上編輯部
• 本文轉載自 Care Online 照護線上《後腸神經內分泌腫瘤症狀多變、不易察覺，診斷、治療解析，大腸直腸外科醫師圖文懶人包》，歡迎喜歡這篇文章的朋友訂閱支持 Care Online 喔
• 加入照護線上 LINE 官方帳號，健康資訊不漏接

「曾經有位中年患者因為腹部劇痛被送到急診室，檢查發現是左大腸腫瘤導致腸套疊及腸道缺血，於是安排緊急手術切除腫瘤。」台中榮民總醫院大腸直腸外科陳周誠醫師表示，「病理報告顯示腫瘤為神經內分泌腫瘤，且惡性度較高容易復發。」

回溯患者的病史，他有明顯的腹漲、腹部不適、慢慢地體重減輕從 70 公斤降到 56 公斤，與功能性神經內分泌腫瘤有關。陳周誠醫師說，因為腫瘤惡性度較高，患者術後開始接受體抑素類似物治療，至今已超過七年，目前狀況穩定，腫瘤沒有復發的狀況，持續在門診追蹤治療。

神經內分泌腫瘤（Neuroendocrine Tumor/Neuroendocrine carcinoma，NET/NEC），過去稱為「類癌」，是一種會產生神經內分泌激素的腫瘤，這些細胞具有分泌激素的特性，能夠釋放組織胺、多胜肽、和前列腺素等，而在生理功能上造成腹脹、腹痛、腹瀉、體重減輕、臉部潮紅、呼吸急促、心跳加快等症狀。

神經內分泌腫瘤可能出現在多個器官，例如大腸、小腸、胃、胰臟、肝臟、肺臟、卵巢和胸腺等橫跨多個專科領域。陳周誠醫師說，在人類胚胎發育過程中，原始消化管可分成前腸、中腸、後腸，前腸會形成食道、胃等，中腸會形成空腸、迴腸、升結腸、橫結腸等，後腸會形成遠端橫結腸、降結腸、乙狀結腸、直腸等。後腸神經內分泌腫瘤就是發生在左大腸及直腸等部位。

陳周誠醫師說明：神經內分泌瘤的症狀通常不具有特異性，可能出現腹脹、腹痛、腹瀉、體重減輕、臉部潮紅、呼吸急促、心跳加快等症狀。這些症狀主要是因為腫瘤分泌的物質會影響血管擴張和腺體分泌。由於神經內分泌瘤的症狀不具有特異性，或症狀不明顯，都是水煮青蛙慢慢來，讓患者及醫師不易察覺。

其次,常見之大腸癌（腺癌）原發點發生在黏膜，但是後腸神經內分泌腫瘤生長在黏膜下層，所以在做大腸鏡檢查時可能也不容易發現。

後腸神經內分泌腫瘤可能長在直腸、肛門，有時能藉由肛門指診檢查發現肛門附近的腫瘤，透過手套感覺腫瘤的硬度。陳周誠醫師說，通常摸起來的硬度及大小類似生的1公分以下的紅豆或綠豆，與正常組織的柔軟度不同。

近年來，大家對於神經內分泌腫瘤越來越熟悉，病例數已大幅增加。特殊染色的應用，也提高了神經內分泌腫瘤的診斷準確率。

如何治療後腸神經內分泌瘤？

針對後腸神經內分泌瘤，主要採手術治療，目的是切除腫瘤並確定診斷。陳周誠醫師說，如果腫瘤靠近肛門而且腫瘤大小小於 1 公分，可以經由肛門進行切除，不需要切除整段腸道；如果腫瘤位於較高位置或比較大，則需進行腸道部分切除並吻合。切除的檢體會進一步送檢驗，檢查淋巴結並進行特殊染色，以確認腫瘤的性質。

腫瘤切除後，病理醫師會根據癌細胞有絲分裂數目分級，分為 Grade 1、Grade 2、Grade 3和混合型。如果功能性症狀明顯或病人不適合切除腫瘤手術，則可能需要使用藥物治療，如體抑素類似物（Somatostatin Analogue），體抑素類似物能夠抑制腫瘤細胞增生、促進腫瘤細胞凋亡，達到抗腫瘤的治療效果；也能夠控制功能性症狀，有助於降低神經內分泌瘤復發的風險。陳周誠醫師表示，體抑素類似物通常採肌肉注射每 4 週一次，目前有新型長效體抑素注射凝膠，採深層皮下注射，注射體積很小，僅 0.5 ml，有助於減輕注射時的不適，就醫時間短便利性較高。

筆記重點整理

• 神經內分泌腫瘤是一種會產生神經內分泌激素的腫瘤，這些細胞具有內分泌激素的特性，能夠釋放組織胺、多胜肽、胃泌素和前列腺素等，而對生理功能造成影響。
• 後腸神經內分泌腫瘤可能出現在橫結腸、降結腸、乙狀結腸、直腸等部位。症狀通常不具有特異性，可能出現腹脹、腹痛、腹瀉、體重減輕、臉部潮紅、呼吸急促、心跳加快等。
• 針對後腸神經內分泌腫瘤，主要採手術治療，目的是切除腫瘤並確定分期及惡性度分級診斷。若腫瘤惡性度較高或症狀較明顯，可能需要使用藥物治療，如體抑素類似物，幫助降低神經內分泌腫瘤復發的風險。
• 體抑素類似物通常採肌肉注射每 4 週一次，目前有新型長效體抑素注射凝膠，採深層皮下注射，注射體積很小，僅 0.5 ml，有助於減輕注射時的不適，就醫時間縮短便利性較高。

• 本文轉載自 Care Online 照護線上《後腸神經內分泌腫瘤症狀多變、不易察覺，診斷、治療解析，大腸直腸外科醫師圖文懶人包》，歡迎喜歡這篇文章的朋友訂閱支持 Care Online 喔
• 加入照護線上 LINE 官方帳號，健康資訊不漏接

• 作者／照護線上編輯部
• 本文轉載自 Care Online 照護線上《釔-90治療合併免疫治療扭轉晚期肝癌的命運，專科醫師圖文解說》，歡迎喜歡這篇文章的朋友訂閱支持 Care Online 喔
• 加入照護線上 LINE 官方帳號，健康資訊不漏接

肝癌是台灣重要的健康議題，因為沒有明顯症狀，患者往往會在較晚期才發現肝癌。高雄長庚醫院放射診斷科教授鄭汝汾醫師表示，當腫瘤較大、較多或侵犯重要血管時，可能無法直接進行切除或肝臟移植，必需考慮多種整合性治療，包括肝動脈栓塞、標靶治療、免疫治療、釔-90 微球放射治療等。接受這些治療後，如果能夠讓腫瘤降期，患者便有機會接受手術切除或肝臟移植。

釔-90（Yttrium-90）微球放射治療是經由肝動脈將放射性微球注入肝臟腫瘤，利用釔-90 釋放的 β 射線殺死癌細胞。鄭汝汾醫師說，有些患者的肝臟已經佈滿腫瘤，像滿天星一般，在接受釔-90 微球放射治療後達到完全緩解，而有機會接受後續的手術治療。

在六十多年前，有醫學論文發現針對原發部位進行體外放射治療後，轉移至遠端的腫瘤也跟著消失。鄭汝汾醫師說，釔-90 治療屬於體內放射治療，醫學研究也曾發表類似的結果，並稱之為「遠端效應（Abscopal effect）」。

「遠端效應」被認為與免疫系統活化有關，因為局部放射治療造成腫瘤細胞崩解，釋放出腫瘤抗原，進而誘發全身性的免疫反應，而一併消滅轉移至遠端的腫瘤。鄭汝汾醫師說，「有位七十多歲的肝癌患者，除了右側肝臟中的大腫瘤外，還有多顆散佈的小腫瘤。當時我們針對大腫瘤進行釔-90 治療，不過在後續的電腦斷層影像中，可以發現大腫瘤與小腫瘤皆完全消失。」

根據這樣的發現，大家開始思考釔-90 治療搭配免疫治療的可能性。鄭汝汾醫師說，Mazzaferro 是制定肝臟移植規範的重要人物，至今仍是肝臟移植的重要依據。Mazzaferro 發現接受釔-90 治療後約一個月時，患者體內的免疫反應達到高峰。若結合免疫療法增強治療效果，理想時機點可能落在此高峰期內。

下圖是一位晚期肝癌患者，原本有顆很大的腫瘤，在 2020 年 6 月接受釔-90 治療合併免疫治療。鄭汝汾醫師說，三個月後的電腦斷層影像顯示，腫瘤完全壞死，後續的胎兒蛋白 AFP 也降到小於 2ng/ml。至今已追蹤 4 年多，患者的狀況穩定，腫瘤沒有復發的跡象。

另一位晚期肝癌患者的肝臟佈滿腫瘤，像滿天星一般。鄭汝汾醫師說，經過肝癌團隊討論，決定先由外科醫師切除右側肝臟的大腫瘤，後續再進行釔-90 治療合併免疫治療。

接受釔-90 治療合併免疫治療後，電腦斷層影像顯示原本像滿天星般的腫瘤已全部緩解，幫助患者達到較佳的預後。

根據高雄長庚醫院的經驗，晚期肝癌患者接受釔-90 治療合併免疫治療後，若達到完全緩解，其兩年存活率達 100%，對晚期肝癌患者而言，是相當優異的結果。鄭汝汾醫師說，原本無法接受肝臟移植的晚期肝癌患者，有機會在降期之後，重新評估肝臟移植的可能性，釔-90 治療已是促使肝癌降期的重要工具，幫助患者達到較佳的預後。

肝癌的治療持續進步，即使是晚期肝癌，仍有機會獲得完全緩解。患者要和醫療團隊密切配合，共同選擇適合的治療方式！

筆記重點整理

• 肝臟腫瘤的血液供應約 99% 來自肝動脈，經由肝動脈能精準地將藥物或放射線聚集於腫瘤部位，減少對正常肝臟組織的影響。釔-90 是一種放射性同位素可釋放 β 射線，半衰期約 64.1 小時。β 射線的穿透深度僅 1.1 公分，使放射能量主要侷限於腫瘤內部，正常肝組織的輻射劑量相對較少
• 「遠端效應」被認為與免疫系統活化有關，因為局部放射治療造成腫瘤細胞崩解，釋放出腫瘤抗原，進而誘發全身性的免疫反應，而一併消滅轉移至遠端的腫瘤。
• 接受釔-90 治療後約一個月時，患者體內的免疫反應達到高峰。若結合免疫療法增強治療效果，理想時機點可能落在此高峰期內。釔-90 治療合併免疫治療有機會讓晚期肝癌患者達到完全緩解或部分緩解。
• 原本無法接受肝臟腫瘤切除手術或移植的晚期肝癌患者，有機會在降期之後，重新評估肝臟手術或移植的可能性，釔-90 治療已是促使肝癌降期的重要工具，幫助患者達到較佳的預後。

• 本文轉載自 Care Online 照護線上《釔-90治療合併免疫治療扭轉晚期肝癌的命運，專科醫師圖文解說》，歡迎喜歡這篇文章的朋友訂閱支持 Care Online 喔
• 加入照護線上 LINE 官方帳號，健康資訊不漏接

• 作者／照護線上編輯部
• 本文轉載自 Care Online 照護線上《突破小細胞肺癌治療困境！免疫治療納入健保給付，顯著提升治療成效，胸腔專科醫師圖文懶人包》，歡迎喜歡這篇文章的朋友訂閱支持 Care Online 喔
• 加入照護線上 LINE 官方帳號，健康資訊不漏接

「免疫治療讓小細胞肺癌的治療成效顯著提升，對擴散期小細胞肺癌而言，是相當重要的突破！」彰化基督教醫院胸腔內科主任林聖皓醫師表示，「由於擴散期小細胞肺癌的治療選項十分有限，若符合健保給付條件，建議在接受化學治療時合併 PD-L1 免疫療法，以爭取較好的治療成效。」

肺癌主要可區分成小細胞肺癌與非小細胞肺癌兩大類，根據 111 年癌症登記報告，小細胞肺癌（SCLC）的新診斷人數約為 1200 人，佔所有肺癌患者比例約 6.5%。彰化基督教醫院胸腔內科林俊維醫師分析，小細胞肺癌主要發生於 55 至 75 歲之間，以男性吸菸者為主，男女性比例約為 10: 1。林俊維醫師說，小細胞肺癌與吸菸密切相關，常發生在肺部中央區域，可能出現慢性咳嗽、痰中帶血、聲音沙啞、呼吸急促、胸痛、背痛、骨頭疼痛、體重減輕等症狀。

小細胞肺癌惡性高 生長迅速對化療易產生抗藥性 免疫治療問世打破困境

小細胞肺癌的惡性度高，癌細胞增殖速度快、進展迅速，容易出現遠端轉移。林俊維醫師說，九成以上的小細胞肺癌患者在確診時已無法開刀，只有少數小細胞肺癌患者能夠接受手術治療。針對小細胞肺癌的全身性治療以化學治療為主，再輔以放射治療。

林俊維醫師說，大約七成的病人在接受化療之後，一開始會有不錯的效果，病情會有明顯改善，不過麻煩的是大多數患者在經過幾個月之後，就會出現病情惡化的情況。當疾病進展時，代表癌細胞已對第一線化療出現抗藥性，雖然可以改用第二線化學治療，但相較於第一線化療，腫瘤對第二線化學治療的反應率會明顯下降，腫瘤受抑制的時間更短，擴散期的患者的存活期常不到一年。

隨著免疫治療的出現，終於讓小細胞肺癌的治療困境獲得顯著提升。免疫治療是藉由『喚醒』患者自身免疫系統來對抗癌細胞，林聖皓主任解釋，我們的免疫細胞原本具有辨識並清除癌細胞的能力，但是癌細胞可能利用『偽裝』來逃避免疫細胞的攻擊，也就是癌細胞利用表面的 PD-L1 與免疫細胞的 PD-1 結合，一旦兩者結合就會抑制免疫細胞的攻擊功能，使得癌細胞肆無忌憚地的生長及擴散。

PD-L1 抑制劑破除癌細胞偽裝！健保給付後擴散期第一線優先考慮免疫合併化療

運用在小細胞肺癌的免疫治療–『PD-L1 抑制劑』則能夠阻止癌細胞的 PD-L1 與免疫細胞的 PD-1 結合，進而解除癌細胞對免疫細胞的抑制作用，讓免疫系統恢復正常，可以有效地辨識並毒殺癌細胞。研究證實，PD-L1 抑制劑合併化療作為擴散期小細胞肺癌的第一線治療，可顯著延緩疾病惡化時間，降低 30% 的死亡風險，具有顯著存活效益。林聖皓主任說，後續的研究亦顯示，相較於單用傳統化療，加入 PD-L1 抑制劑後可以讓五年存活率提升，且實驗中沒有觀察到特殊之不良反應發生，進一步確認了免疫治療組合之生存效益，以及用藥之安全性。

PD-L1 抑制劑合併化學治療被視為小細胞肺癌治療近二十年來重要的進展，已被國際治療指引列入擴散期小細胞肺癌的一線治療推薦，健保亦已納入給付。

此外一般來說，PD-L1 抑制劑在治療擴散期小細胞肺癌時，前4個療程合併化療後，接續僅需使用單方 PD-L1 抑制劑作為維持治療。此款 PD-L1 抑制劑目前也已研發出新的皮下注射劑型，可將給藥時間大幅縮短，跟原本靜脈滴注需耗時約 60 分鐘左右相比，改採皮下注射僅需 10 分鐘即可完成，於無須合併化療單方使用時，可帶來大幅縮減留院時間，以及無須裝設人工血管之優點。台灣目前也已引進此款新的皮下注射給藥 PD-L1 抑制劑，不過皮下注射給藥需自費，患者可視需求與醫師詢問。

林聖皓醫師最後也提醒，患者雖普遍對於免疫治療耐受性高，但仍須定期回診，接受影像檢查與血液檢測，以及時評估治療反應，並適時調整治療計畫。若出現皮膚反應、疲倦、腸胃不適、自體免疫相關併發症等症狀，請務必告知醫療團隊，才能適時處理，獲得最佳治療預後。

小細胞肺癌&免疫治療筆記重點整理

此款 PD-L1 抑制劑目前也已研發出新的皮下注射劑型，可將給藥時間大幅縮短，跟原本靜脈滴注需耗時約 60 分鐘左右相比，改採皮下注射僅需 10 分鐘即可完成，可帶來大幅縮減留院時間。

小細胞肺癌主要發生於 55 至 75 歲之間，以男性吸菸者為主，男女性比例約為 10 比 1。小細胞肺癌與吸菸密切相關，常長在肺部中央區域，可能出現慢性咳嗽、痰中帶血、聲音沙啞、呼吸急促、胸痛、背痛、骨頭疼痛、體重減輕等症狀。

針對小細胞肺癌的全身性治療傳統以化學治療為主，可搭配放射治療，約七成的病人在接受化療之後，腫瘤都會有明顯的改善，但大多數患者在經過幾個月之後，就會出現疾病惡化的情況。

小細胞肺癌的治療成效隨著免疫治療的問世獲得顯著提升。免疫治療是藉『喚醒』患者自身免疫系統來對抗癌細胞，『PD-L1 抑制劑』則能夠阻止癌細胞的 PD-L1 與免疫細胞的 PD-1 結合，進而解除癌細胞對免疫細胞的抑制作用，讓免疫系統恢復正常，可以有效地辨識並毒殺癌細胞。

研究證實，PD-L1 抑制劑合併化療作為擴散期小細胞肺癌的第一線治療，可顯著延緩疾病惡化時間，降低 30% 的死亡風險，具有顯著存活效益。林聖皓主任說，後續的研究亦顯示，相較於單用傳統化療，加入 PD-L1 抑制劑後可以讓五年存活率提升，且實驗中沒有觀察到特殊之不良反應發生。

PD-L1 抑制劑合併化學治療被視為小細胞肺癌治療近二十年來重要的進展，已被國際治療指引列入擴散期小細胞肺癌的一線治療推薦，健保亦已納入給付。

• 本文轉載自 Care Online 照護線上《突破小細胞肺癌治療困境！免疫治療納入健保給付，顯著提升治療成效，胸腔專科醫師圖文懶人包》，歡迎喜歡這篇文章的朋友訂閱支持 Care Online 喔
• 加入照護線上 LINE 官方帳號，健康資訊不漏接

19 世紀時，柯立醫師發現將細菌注射到病患的體內後，有機會讓病患身上的腫瘤消失，因此研發出柯立毒素，成為「細菌療法」的鼻祖，並啟發了現在最火紅的免疫療法，然而，隨著免疫療法的快速發展，主流學界逐漸忘卻柯立毒素。

詳情請見細菌療法的「前世篇」：

• 太瘋狂了！注射細菌，竟然能夠「以毒攻毒」打敗癌細胞？細菌療法的前世（上）
• 太瘋狂了！注射細菌，竟然能夠「以毒攻毒」打敗癌細胞？細菌療法的前世（下）

但隨著科學家對癌細胞的研究更深入，他們發現癌細胞會產生特殊的「結界」，這種結界會大幅降低目前各種癌症療法的治療效果，甚至連免疫療法都被拒於結界之外，讓科學家頭痛不已…。

腫瘤微環境：癌細胞的防禦結界！

實體固態腫瘤 (Solid tumor) 不是只由癌細胞構成，而是癌細胞和附近的組織、血管、免疫系統及基質細胞等共同組成。這個複雜的實體，還會產生特殊的腫瘤微環境 (Tumor microenvironment, TME)。

這個微環境就像腫瘤的結界，不僅讓我們的治療手段如化療藥物、免疫細胞療法難以進入，即便進入後也難發揮作用，而在結界內的癌細胞，更是趁機獲得許多特異功能，讓我們更難對付。

腫瘤微環境最大的特徵之一，就是缺氧 (Hypoxia)。

缺氧時，癌細胞更容易轉移、更難被殺死

當腫瘤組織的體積只在 1-2 mm³ 時，通常可以靠細胞間的擴散作用來吸收養分並排出代謝廢物，但是因為癌細胞生長非常快速，體積成長極快，當腫瘤組織的體積大於 3 mm³，就會因細胞間擴散作用不足導致缺氧。

缺氧也是腫瘤惡性發展的重要因素，缺氧環境會活化癌細胞內的缺氧誘導因子 (Hypoxia-inducible factors，HIFs)，當缺氧誘導因子被活化後，它會改變癌細胞的代謝，並產生一系列惡性後果¹：

1. 促進癌細胞的生長、侵襲和轉移 (Metastasis)。
2. 降低化療和放射療法的效果。
3. 讓微環境中充斥大量的發炎細胞，進而抑制免疫細胞的活性，讓免疫療法失效。

因此，在治療癌症上究竟該如何對付缺氧的腫瘤微環境？這一直是讓科學家們頭痛至極的大問題。

其他療法做不到的，就讓細菌出手吧！

然而，有趣的是，這個讓人類治療手段失效的缺氧環境，卻恰恰是某些細菌的最愛！！

可能連癌細胞也想不到，自己構築的強大結界，竟然會吸引比自己更兇狠的細菌入侵！當細菌入侵結界後，不僅會殺傷癌細胞，還會讓本來被癌細胞安撫的免疫細胞，發狂進攻，讓癌細胞陷入腹背受敵的窘境。

俗話說：「敵人的敵人，就是朋友！」，因此，藉由細菌能對付腫瘤微環境的特性，科學家們又重啟了「瘋狂」的細菌治療法。

下面讓我們一起看看，現在研究最多的 3 種細菌療法吧！

梭菌：攻其不備，缺氧就是我的愛！

梭菌屬 (Clostridium) 是一類能產生內孢子^註1的專性厭氧菌 (obligate anaerobes)，專性厭氧菌僅能進行「無氧呼吸」，且無法在正常大氣（氧含量21%）的環境下存活。

看到這兒，大家應該就能理解為何梭菌為何有對抗腫瘤的潛力了吧！腫瘤微環境對牠而言簡直是天堂啊！缺氧、充滿養分、又沒有免疫細胞的攻擊，完美！

不過要將梭菌直接注射到人體，恐怕有不少疑慮。畢竟梭菌家族中，有不少會產生致命毒素的細菌，例如引起破傷風的破傷風梭菌 (Clostridium tetani)、會產生肉毒桿菌素的肉毒桿菌 (Clostridium botulinum)，若把這類細菌注射到體內，恐怕癌細胞還沒死，人就先被毒死了！

因此，在百般考量之下，科學家們相中了諾維氏梭菌 (Clostridium novyi, C.novyi)。

諾維氏梭菌產生毒素的基因很容易去除，當它的毒素基因被科學家去除後，我們稱呼這種沒有毒素的維氏梭菌為諾維氏梭菌-NT (Clostridium novyi-NT , C.novyi-NT)。

▌動物實驗結果

在動物實驗中，科學家首先將諾維氏梭菌-NT 注射進入老鼠體內，雖然老鼠體內的腫瘤大量壞死，但可惜的是，老鼠也因敗血症^註2死亡。

隨後，研究人員改為注射諾維氏梭菌-NT 的「內孢子」到老鼠體內，結果發現，諾維氏梭菌-NT 的孢子只會在缺氧的腫瘤組織中萌發，血液中的孢子則很快就被免疫系統清除，而且不會引發敗血症。

更重要的是，在腫瘤組織中生長的諾維氏梭菌-NT，很快就讓腫瘤壞死！

隨著腫瘤的逐漸壞死，缺氧環境也消失，這些諾維氏梭菌-NT 也因為沒有了缺氧環境而不再生長，最終隨著腫瘤細胞一起消滅。

該研究也發現，若合併使用諾維氏梭菌-NT 的內孢子和化療藥物，不僅能降低化療藥物的使用濃度，腫瘤的消退也更快²。

後續的研究也發現，諾維氏梭菌-NT 不僅可以殺死腫瘤細胞（不過原因至今尚不明朗），同時也可以吸引免疫細胞來攻擊腫瘤。

▌臨床試驗結果

在最新的臨床試驗中，科學家將諾維氏梭菌-NT 的內孢子注射到 24 位實體固態腫瘤的病患體內。

其中有 23% 患者的腫瘤體積縮小超過 10%。

另外，研究人員也發現，注射諾維氏梭菌-NT 的內孢子後，病患體內能活化免疫細胞的細胞激素量有上升，同時也增加淋巴細胞到腫瘤組織的數量。這些結果都顯示，諾維氏梭菌-NT 確實能活化免疫系統，並讓免疫細胞攻擊腫瘤³。

該研究團隊目前也在申請將諾維氏梭菌-NT 和免疫檢查點抑制劑一同使用的臨床試驗，希望能達到更好的治療效果。

▌難以忽視的缺點

雖然諾維氏梭菌-NT 的初步臨床結果讓人期待，但牠有一個很大的問題，那就是牠「專性厭氧」的特性！

雖然這個特性讓牠能專一的在缺氧的實體腫瘤中生長，但一旦腫瘤的缺氧環境被破壞，牠的效力將無法延續。因此科學家們把眼光放到有不同氧氣特性的細菌上！

沙門氏菌：有氧、無氧都可以！

和梭菌屬的專性厭氧不同，沙門氏菌屬 (Salmonella) 是兼性厭氧菌 (Facultative anaerobes)，牠在氧氣充足時，可以進行有氧呼吸，在氧氣不足的情況下，也能進行無氧呼吸。牠的這項特點被科學家看上，作為另一細菌療法的候選。

不過既然沙門氏菌也能在有氧環境下生存，這就表示牠不會只在缺氧的腫瘤組織中生長，也有可能在人體其他器官中生長，因此必須「改造」牠，讓牠不會傷及正常組織與器官。

▌改造牠：讓牠更無毒、更愛腫瘤一點

首先，由於沙門氏菌外膜的重要成分中包含了脂多醣 (Lipopolysaccharide，LPS)^註3 ，而脂多醣具有內毒性^註4，很有可能引起人類過度的免疫反應，產生發炎症狀，嚴重甚至可能引發敗血症或死亡，因此科學家們的第一步，就是先去除沙門氏菌合成脂多醣³的基因，藉此降低沙門氏菌的內毒性⁴。

接下來，因有文獻指出腫瘤組織內會產生大量嘌呤 (purine)^註5，因此，科學家去除沙門氏菌用來生產嘌呤^註6的基因，並將將改造後的沙門氏菌屬和腫瘤細胞一起培養後，此時，因為沙門氏菌屬極度缺乏嘌呤，一起培養後，牠就會因此產生對腫瘤組織的依賴性。

最後，科學家們成功篩選出一隻對腫瘤組織有高度依賴性的沙門氏菌-VNP20009⁴。

▌動物實驗結果

沙門氏菌-VNP20009 在動物實驗上有不錯的成果。

注射沙門氏菌-VNP20009 到小鼠體內後，牠會在腫瘤組織內大量生長，免疫細胞也會被牠活化而攻擊腫瘤，讓腫瘤組織快速壞死與消退⁵。

▌臨床試驗結果

但沙門氏菌-VNP20009 在臨床試驗上卻不甚理想。

首先不知道是不是減毒力道太猛，沙門氏菌-VNP20009 在注射到病患體內後，很難引起免疫反應，而且牠也「沒有」展現對腫瘤組織的依賴性，注射牠到 24 位病患體內之後，只有 3 個病患的腫瘤組織內有觀察到沙門氏菌-VNP20009 的生長，所有注射沙門氏菌-VNP20009的病患，腫瘤組織都沒有消退⁶。

不過慶幸的是，沙門氏菌-VNP20009 並沒有在人體的其他組織中生長，並未出現對人體健康造成負面影響的跡象。

▌沙門氏菌-A1-R

雖然沙門氏菌-VNP20009 在臨床上沒有理想的結果，但這是第一支用於治療癌症的沙門氏菌，科學家們認為這至少是個開始，因此後續他們又用類似的方法，篩選出另一支有潛力的沙門氏菌-A1-R。

A1-R 在動物實驗上，有著比 VNP20009 更好的腫瘤組織依賴性，而且能對應更多種類的腫瘤組織，同時 A1-R 活化免疫細胞的能力也不錯，A1-R 合併化療和標靶藥物的結果，也比 VNP20009 更好⁷！

但 A1-R 至今仍沒有進行臨床試驗，不確定在臨床上是否能比 VNP20009 表現更好。

如果只把細菌當作一種「交通工具」？

雖然沙門氏菌屬在臨床上沒有展現治療效果，但沙門氏菌屬提供科學家們一個新的思路：

如果細菌對腫瘤組織有專一性，那就把細菌當成治療手段的「載體」吧！

就像是把細菌當作通往腫瘤組織的直達車一樣，目前有團隊將抗癌物質的基因，放入沙門氏菌屬中，當沙門氏菌屬專一的到腫瘤組織中，就能分泌抗癌物質到組織中。

如此一來，不僅可以提高抗癌物質的效力，也能減少該物質對生物體的傷害⁸，而下一篇文章所介紹的第三種研究上常見的細菌療法「李斯特菌」，某種程度上就是受到載體想法的啟發……

接著閱讀：不只能夠「以毒攻毒」，當細菌從攻癌武器變成交通工具！細菌療法的今生（下）

註釋

1. 內孢子：某些細菌特有的一種構造，是對惡劣環境具有高度抗性的特殊休眠體。內孢子對抗生素、熱、酸鹼、輻射等具有強耐受性，待環境變成適合生存時，內孢子會打破睡眠狀態甦醒發芽繁殖。
2. 敗血症：由於感染所引起的全身性發炎的嚴重疾病。常見的臨床症狀包括發燒、呼吸頻率和心跳加速，以及意識不清。
3. 脂多醣 (Lipopolysaccharide，LPS) ：是油脂和多醣由共價鍵相連組成的大型分子。LPS 是革蘭氏陰性細菌外膜的主要組成部分，提供並保持細菌結構的完整性，保護細菌的細胞膜抵抗某些化學物質的攻擊。LPS 也是內毒素，LPS 在人體內，會結合到細胞膜上的脂多醣受體複合體上，促進細胞發炎，並讓發炎細胞分泌多種細胞因子，產生強烈的免疫反應。
4. 內毒素：存在於細菌內的天然化合物，具有潛在的毒性。內毒素不同於外毒素，活的細菌是不會分泌可溶性的內毒素的。內毒素是細菌的結構成分，當細菌被溶解時而被細菌釋放出來。
5. 嘌呤：新陳代謝過程中的一種代謝物，它是核酸中最重要的組成部分。
6. 癌細胞因生長快速，在細胞複製時需要大量的核酸，這表示也需要大量的嘌呤，因此腫瘤組織內部的嘌呤量，比人體其他組織都高很多。

1. Jin, MZ., Jin, WL. The updated landscape of tumor microenvironment and drug repurposing. Sig Transduct Target Ther 5, 166 (2020)
2. Long H. Dang, Chetan Bettegowda, David L. Huso, Kenneth W. Kinzler, and Bert Vogelstein. Combination bacteriolytic therapy for the treatment of experimental tumors. Proc Natl Acad Sci U S A December 18, 2001 98 (26) 15155-15160
3. Bacterial therapy tolerable, shows early promise in patients with advanced solid tumors
4. C. Clairmont et al. Biodistribution and Genetic Stability of the Novel Antitumor Agent VNP20009, a Genetically Modified Strain of Salmonella typhimuvium. The Journal of Infectious Diseases, Volume 181, Issue 6, June 2000, Pages 1996–2002
5. Luo X, Li Z, Lin S, Le T, Ittensohn M, Bermudes D, Runyab JD, Shen SY, Chen J, King IC, Zheng LM. Antitumor effect of VNP20009, an attenuated Salmonella, in murine tumor models. Oncol Res. 2001;12(11-12):501-8
6. Toso JF, Gill VJ, Hwu P, et al. Phase I study of the intravenous administration of attenuated Salmonella typhimurium to patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol. 2002;20(1):142-152.
7. Aghi M, Hochberg F, Breakefield XO. Prodrug activation enzymes in cancer gene therapy. J Gene Med. 2000 May-Jun;2(3):148-64
8. Quispe-Tintaya W, Chandra D, Jahangir A, Harris M, Casadevall A, Dadachova E, Gravekamp C. Nontoxic radioactive Listeria(at) is a highly effective therapy against metastatic pancreatic cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 May 21;110(21):8668-73
9. Audrito, V., Managò, A., Gaudino, F., Sorci, L., Messana, V. G., Raffaelli, N., & Deaglio, S. (2019). NAD-biosynthetic and consuming enzymes as central players of metabolic regulation of innate and adaptive immune responses in cancer. Frontiers in immunology, 10, 1720.
10. Dang, L. H., Bettegowda, C., Huso, D. L., Kinzler, K. W., & Vogelstein, B. (2001). Combination bacteriolytic therapy for the treatment of experimental tumors. Proceedings of the National Academy of Sciences, 98(26), 15155-15160.
11. Zhao, M., Yang, M., Ma, H., Li, X., Tan, X., Li, S., … & Hoffman, R. M. (2006). Targeted therapy with a Salmonella typhimurium leucine-arginine auxotroph cures orthotopic human breast tumors in nude mice. Cancer research, 66(15), 7647-7652.

細菌療法系列文章

1. 太瘋狂了！注射細菌，竟然能夠「以毒攻毒」打敗癌細胞？細菌療法的前世（上）
2. 太瘋狂了！注射細菌，竟然能夠「以毒攻毒」打敗癌細胞？細菌療法的前世（下）
3. 不只能夠「以毒攻毒」，當細菌從攻癌武器變成交通工具！細菌療法的今生（上）
4. 不只能夠「以毒攻毒」，當細菌從攻癌武器變成交通工具！細菌療法的今生（下）