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不只能夠「以毒攻毒」,當細菌從攻癌武器變成交通工具!細菌療法的今生(上)

羅夏_96
・2021/03/23 ・5209字 ・閱讀時間約 10 分鐘 ・SR值 559 ・八年級

19 世紀時,柯立醫師發現將細菌注射到病患的體內後,有機會讓病患身上的腫瘤消失,因此研發出柯立毒素,成為「細菌療法」的鼻祖,並啟發了現在最火紅的免疫療法,然而,隨著免疫療法的快速發展,主流學界逐漸忘卻柯立毒素。

詳情請見細菌療法的「前世篇」:

但隨著科學家對癌細胞的研究更深入,他們發現癌細胞會產生特殊的「結界」,這種結界會大幅降低目前各種癌症療法的治療效果,甚至連免疫療法都被拒於結界之外,讓科學家頭痛不已…。

腫瘤微環境:癌細胞的防禦結界!

實體固態腫瘤 (Solid tumor) 不是只由癌細胞構成,而是癌細胞和附近的組織、血管、免疫系統及基質細胞等共同組成。這個複雜的實體,還會產生特殊的腫瘤微環境 (Tumor microenvironment, TME)。

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腫瘤微環境,是癌細胞和其周遭其他細胞共同組成的複雜環境。圖/參考文獻 9

這個微環境就像腫瘤的結界,不僅讓我們的治療手段如化療藥物、免疫細胞療法難以進入,即便進入後也難發揮作用,而在結界內的癌細胞,更是趁機獲得許多特異功能,讓我們更難對付。

腫瘤微環境最大的特徵之一,就是缺氧 (Hypoxia)。

缺氧時,癌細胞更容易轉移、更難被殺死

當腫瘤組織的體積只在 1-2 mm3 時,通常可以靠細胞間的擴散作用來吸收養分並排出代謝廢物,但是因為癌細胞生長非常快速,體積成長極快,當腫瘤組織的體積大於 3 mm3,就會因細胞間擴散作用不足導致缺氧。

缺氧也是腫瘤惡性發展的重要因素,缺氧環境會活化癌細胞內的缺氧誘導因子 (Hypoxia-inducible factors,HIFs),當缺氧誘導因子被活化後,它會改變癌細胞的代謝,並產生一系列惡性後果1

  1. 促進癌細胞的生長、侵襲和轉移 (Metastasis)。
  2. 降低化療和放射療法的效果。
  3. 讓微環境中充斥大量的發炎細胞,進而抑制免疫細胞的活性,讓免疫療法失效。

因此,在治療癌症上究竟該如何對付缺氧的腫瘤微環境?這一直是讓科學家們頭痛至極的大問題。

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其他療法做不到的,就讓細菌出手吧!

然而,有趣的是,這個讓人類治療手段失效的缺氧環境,卻恰恰是某些細菌的最愛!!

可能連癌細胞也想不到,自己構築的強大結界,竟然會吸引比自己更兇狠的細菌入侵!當細菌入侵結界後,不僅會殺傷癌細胞,還會讓本來被癌細胞安撫的免疫細胞,發狂進攻,讓癌細胞陷入腹背受敵的窘境。

俗話說:「敵人的敵人,就是朋友!」,因此,藉由細菌能對付腫瘤微環境的特性,科學家們又重啟了「瘋狂」的細菌治療法。

下面讓我們一起看看,現在研究最多的 3 種細菌療法吧!

梭菌:攻其不備,缺氧就是我的愛!

梭菌屬 (Clostridium) 是一類能產生內孢子註1的專性厭氧菌 (obligate anaerobes),專性厭氧菌僅能進行「無氧呼吸」,且無法在正常大氣(氧含量21%)的環境下存活。

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看到這兒,大家應該就能理解為何梭菌為何有對抗腫瘤的潛力了吧!腫瘤微環境對牠而言簡直是天堂啊!缺氧、充滿養分、又沒有免疫細胞的攻擊,完美!

不過要將梭菌直接注射到人體,恐怕有不少疑慮。畢竟梭菌家族中,有不少會產生致命毒素的細菌,例如引起破傷風的破傷風梭菌 (Clostridium tetani)、會產生肉毒桿菌素的肉毒桿菌 (Clostridium botulinum),若把這類細菌注射到體內,恐怕癌細胞還沒死,人就先被毒死了

因此,在百般考量之下,科學家們相中了諾維氏梭菌 (Clostridium novyi, C.novyi)。

諾維氏梭菌產生毒素的基因很容易去除,當它的毒素基因被科學家去除後,我們稱呼這種沒有毒素的維氏梭菌為諾維氏梭菌-NT (Clostridium novyi-NT , C.novyi-NT)。

動物實驗結果

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在動物實驗中,科學家首先將諾維氏梭菌-NT 注射進入老鼠體內,雖然老鼠體內的腫瘤大量壞死,但可惜的是,老鼠也因敗血症註2死亡。

隨後,研究人員改為注射諾維氏梭菌-NT 的「內孢子」到老鼠體內,結果發現,諾維氏梭菌-NT 的孢子只會在缺氧的腫瘤組織中萌發,血液中的孢子則很快就被免疫系統清除,而且不會引發敗血症。

更重要的是,在腫瘤組織中生長的諾維氏梭菌-NT,很快就讓腫瘤壞死!

隨著腫瘤的逐漸壞死,缺氧環境也消失,這些諾維氏梭菌-NT 也因為沒有了缺氧環境而不再生長,最終隨著腫瘤細胞一起消滅。

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該研究也發現,若合併使用諾維氏梭菌-NT 的內孢子和化療藥物,不僅能降低化療藥物的使用濃度,腫瘤的消退也更快2

注射沒有毒素的維氏梭菌的孢子到裸鼠體內,腫瘤的消退情形。圖/參考文獻 10

後續的研究也發現,諾維氏梭菌-NT 不僅可以殺死腫瘤細胞(不過原因至今尚不明朗),同時也可以吸引免疫細胞來攻擊腫瘤。

臨床試驗結果

在最新的臨床試驗中,科學家將諾維氏梭菌-NT 的內孢子注射到 24 位實體固態腫瘤的病患體內。

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其中有 23% 患者的腫瘤體積縮小超過 10%。

另外,研究人員也發現,注射諾維氏梭菌-NT 的內孢子後,病患體內能活化免疫細胞的細胞激素量有上升,同時也增加淋巴細胞到腫瘤組織的數量。這些結果都顯示,諾維氏梭菌-NT 確實能活化免疫系統,並讓免疫細胞攻擊腫瘤3

該研究團隊目前也在申請將諾維氏梭菌-NT 和免疫檢查點抑制劑一同使用的臨床試驗,希望能達到更好的治療效果。

難以忽視的缺點

雖然諾維氏梭菌-NT 的初步臨床結果讓人期待,但牠有一個很大的問題,那就是牠「專性厭氧」的特性!

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雖然這個特性讓牠能專一的在缺氧的實體腫瘤中生長,但一旦腫瘤的缺氧環境被破壞,牠的效力將無法延續。因此科學家們把眼光放到有不同氧氣特性的細菌上!

沙門氏菌:有氧、無氧都可以!

和梭菌屬的專性厭氧不同,沙門氏菌屬 (Salmonella) 是兼性厭氧菌 (Facultative anaerobes),牠在氧氣充足時,可以進行有氧呼吸,在氧氣不足的情況下,也能進行無氧呼吸。牠的這項特點被科學家看上,作為另一細菌療法的候選。

不過既然沙門氏菌也能在有氧環境下生存,這就表示牠不會只在缺氧的腫瘤組織中生長,也有可能在人體其他器官中生長,因此必須「改造」牠,讓牠不會傷及正常組織與器官。

改造牠:讓牠更無毒、更愛腫瘤一點

首先,由於沙門氏菌外膜的重要成分中包含了脂多醣 (Lipopolysaccharide,LPS)註3 ,而脂多醣具有內毒性註4,很有可能引起人類過度的免疫反應,產生發炎症狀,嚴重甚至可能引發敗血症或死亡,因此科學家們的第一步,就是先去除沙門氏菌合成脂多醣3的基因,藉此降低沙門氏菌的內毒性4

蛋、奶、肉跟飲用水,都有可能會被沙門氏菌汙染,讓我們生病。圖/Pixabay

接下來,因有文獻指出腫瘤組織內會產生大量嘌呤 (purine)註5,因此,科學家去除沙門氏菌用來生產嘌呤註6的基因,並將將改造後的沙門氏菌屬和腫瘤細胞一起培養後,此時,因為沙門氏菌屬極度缺乏嘌呤,一起培養後,牠就會因此產生對腫瘤組織的依賴性。

最後,科學家們成功篩選出一隻對腫瘤組織有高度依賴性的沙門氏菌-VNP200094

動物實驗結果

沙門氏菌-VNP20009 在動物實驗上有不錯的成果。

注射沙門氏菌-VNP20009 到小鼠體內後,牠會在腫瘤組織內大量生長,免疫細胞也會被牠活化而攻擊腫瘤,讓腫瘤組織快速壞死與消退5

臨床試驗結果

但沙門氏菌-VNP20009 在臨床試驗上卻不甚理想。

首先不知道是不是減毒力道太猛,沙門氏菌-VNP20009 在注射到病患體內後,很難引起免疫反應,而且牠也「沒有」展現對腫瘤組織的依賴性,注射牠到 24 位病患體內之後,只有 3 個病患的腫瘤組織內有觀察到沙門氏菌-VNP20009 的生長,所有注射沙門氏菌-VNP20009的病患,腫瘤組織都沒有消退6

不過慶幸的是,沙門氏菌-VNP20009 並沒有在人體的其他組織中生長,並未出現對人體健康造成負面影響的跡象。

沙門氏菌-A1-R

雖然沙門氏菌-VNP20009 在臨床上沒有理想的結果,但這是第一支用於治療癌症的沙門氏菌,科學家們認為這至少是個開始,因此後續他們又用類似的方法,篩選出另一支有潛力的沙門氏菌-A1-R

A1-R 在動物實驗上,有著比 VNP20009 更好的腫瘤組織依賴性,而且能對應更多種類的腫瘤組織,同時 A1-R 活化免疫細胞的能力也不錯,A1-R 合併化療和標靶藥物的結果,也比 VNP20009 更好7

注射 A1-R 到裸鼠體內,腫瘤的消退情形。圖/Targeted therapy with a Salmonella typhimurium leucine-arginine auxotroph cures orthotopic human breast tumors in nude mice. Cancer Res. 2006 Aug 1;66(15):7647-52

但 A1-R 至今仍沒有進行臨床試驗,不確定在臨床上是否能比 VNP20009 表現更好。

如果只把細菌當作一種「交通工具」?

雖然沙門氏菌屬在臨床上沒有展現治療效果,但沙門氏菌屬提供科學家們一個新的思路:

如果細菌對腫瘤組織有專一性,那就把細菌當成治療手段的「載體」吧!

就像是把細菌當作通往腫瘤組織的直達車一樣,目前有團隊將抗癌物質的基因,放入沙門氏菌屬中,當沙門氏菌屬專一的到腫瘤組織中,就能分泌抗癌物質到組織中。

如此一來,不僅可以提高抗癌物質的效力,也能減少該物質對生物體的傷害8,而下一篇文章所介紹的第三種研究上常見的細菌療法「李斯特菌」某種程度上就是受到載體想法的啟發……

接著閱讀:不只能夠「以毒攻毒」,當細菌從攻癌武器變成交通工具!細菌療法的今生(下)

註釋

  1. 內孢子:某些細菌特有的一種構造,是對惡劣環境具有高度抗性的特殊休眠體。內孢子對抗生素、熱、酸鹼、輻射等具有強耐受性,待環境變成適合生存時,內孢子會打破睡眠狀態甦醒發芽繁殖。
  2. 敗血症:由於感染所引起的全身性發炎的嚴重疾病。常見的臨床症狀包括發燒、呼吸頻率和心跳加速,以及意識不清。
  3. 脂多醣 (Lipopolysaccharide,LPS) :是油脂和多醣由共價鍵相連組成的大型分子。LPS 是革蘭氏陰性細菌外膜的主要組成部分,提供並保持細菌結構的完整性,保護細菌的細胞膜抵抗某些化學物質的攻擊。LPS 也是內毒素,LPS 在人體內,會結合到細胞膜上的脂多醣受體複合體上,促進細胞發炎,並讓發炎細胞分泌多種細胞因子,產生強烈的免疫反應。
  4. 內毒素:存在於細菌內的天然化合物,具有潛在的毒性。內毒素不同於外毒素,活的細菌是不會分泌可溶性的內毒素的。內毒素是細菌的結構成分,當細菌被溶解時而被細菌釋放出來。
  5. 嘌呤:新陳代謝過程中的一種代謝物,它是核酸中最重要的組成部分。
  6. 癌細胞因生長快速,在細胞複製時需要大量的核酸,這表示也需要大量的嘌呤,因此腫瘤組織內部的嘌呤量,比人體其他組織都高很多。

參考資料

  1. Jin, MZ., Jin, WL. The updated landscape of tumor microenvironment and drug repurposing. Sig Transduct Target Ther 5, 166 (2020)
  2. Long H. Dang, Chetan Bettegowda, David L. Huso, Kenneth W. Kinzler, and Bert Vogelstein. Combination bacteriolytic therapy for the treatment of experimental tumors. Proc Natl Acad Sci U S A December 18, 2001 98 (26) 15155-15160
  3. Bacterial therapy tolerable, shows early promise in patients with advanced solid tumors
  4. C. Clairmont et al. Biodistribution and Genetic Stability of the Novel Antitumor Agent VNP20009, a Genetically Modified Strain of Salmonella typhimuvium. The Journal of Infectious Diseases, Volume 181, Issue 6, June 2000, Pages 1996–2002
  5. Luo X, Li Z, Lin S, Le T, Ittensohn M, Bermudes D, Runyab JD, Shen SY, Chen J, King IC, Zheng LM. Antitumor effect of VNP20009, an attenuated Salmonella, in murine tumor models. Oncol Res. 2001;12(11-12):501-8
  6. Toso JF, Gill VJ, Hwu P, et al. Phase I study of the intravenous administration of attenuated Salmonella typhimurium to patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol. 2002;20(1):142-152.
  7. Aghi M, Hochberg F, Breakefield XO. Prodrug activation enzymes in cancer gene therapy. J Gene Med. 2000 May-Jun;2(3):148-64
  8. Quispe-Tintaya W, Chandra D, Jahangir A, Harris M, Casadevall A, Dadachova E, Gravekamp C. Nontoxic radioactive Listeria(at) is a highly effective therapy against metastatic pancreatic cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 May 21;110(21):8668-73
  9. Audrito, V., Managò, A., Gaudino, F., Sorci, L., Messana, V. G., Raffaelli, N., & Deaglio, S. (2019). NAD-biosynthetic and consuming enzymes as central players of metabolic regulation of innate and adaptive immune responses in cancerFrontiers in immunology10, 1720.
  10. Dang, L. H., Bettegowda, C., Huso, D. L., Kinzler, K. W., & Vogelstein, B. (2001). Combination bacteriolytic therapy for the treatment of experimental tumors. Proceedings of the National Academy of Sciences98(26), 15155-15160.
  11. Zhao, M., Yang, M., Ma, H., Li, X., Tan, X., Li, S., … & Hoffman, R. M. (2006). Targeted therapy with a Salmonella typhimurium leucine-arginine auxotroph cures orthotopic human breast tumors in nude mice. Cancer research66(15), 7647-7652.

細菌療法系列文章

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羅夏_96
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同樣的墨跡,每個人都看到不同的意象,也都呈現不同心理狀態。人生也是如此,沒有一人會體驗和看到一樣的事物。因此分享我認為有趣、有價值的科學文章也許能給他人新的靈感和體悟

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近零碳建築新趨勢:從節能創意到 2050 淨零轉型
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2024/10/23 ・3701字 ・閱讀時間約 7 分鐘

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本文由 建研所 委託,泛科學企劃執行。 

根據聯合國統計數據,全球每年 38% 的溫室氣體排放,並非來自道路上的交通工具,而是由「現代都市與建築」所造成的。

我們如今站在兩條路徑的十字路口。一條是依賴更多水泥建築與空調系統來抵禦夏季酷暑,然而這樣的選擇只會加劇室外大氣的惡化。另一條則是徹底改革建築、用電、設計與都市規劃,不僅尋求低碳排放的建築方式,還要找出節能降溫的解決方案,實現事半功倍的效果。

然而,我們是否真的能將建築業的碳排放歸零?

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建築的溫室氣體哪裡來?

在建築物 60 年的生命週期中,建材的碳足跡其實只佔 9.8%,因為建築一旦完成後,材料不會頻繁更換。相反,日常生活中的用電才是主要的碳排來源,占了 83.4%,其中大部分來自冷氣、照明和各種電器。

當然,讓大家集體關燈停用電器「躺平」來拯救地球,顯然不切實際。既然完全不消耗能源是不可能的,我們應該尋找更現實的解決方案。

現在就來看看全球七棟零碳建築之一——成大的「綠色魔法學校」,臺灣首座淨零建築,如何運用建築技術,成為當代永續建築的典範。這些技巧中,有哪些能應用到你我家中呢?

綠色魔法學校。圖 / 內政部建築研究所

為了省電要把煙囪塗黑、吸收更多太陽光?

都市裡,我們最大的挑戰之一就是夏天的高溫,水泥建築群在陽光的烘烤下,變成一個個巨大的窯爐。為了解決這個問題,綠色魔法學校在國際會議廳裝了一個煙囪,不過這不是為了讓窯爐更熱,而是用來降溫的。

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煙囪為什麼都都要蓋的那麼高?原來煙囪越高,上下的溫差越大。熱空氣因為密度低而向上移動,產生熱對流。溫差越大,這個熱對流就越強烈,這就是所謂的「煙囪效應」。在要幫室內降溫的情況下,我們的目的是產生更強的煙囪效應,抽走熱空氣,讓室溫下降。但這棟建築裡沒有火爐,而溫差不夠大時,這效應會變得微弱,那該怎麼辦?

綠色魔法學校提出了一個大膽的解法:在煙囪南面下半部改裝透明玻璃窗,並將煙囪內部塗成黑色,還加裝了黑色烤漆鋁板,這樣可以最大限度地吸收太陽光。每當艷陽高照,這個不插電的的「自然通風系統」就能自動啟動,創造局部的熱對流,帶動整根煙囪的熱氣向上移動,為室內降溫,達到節能效果。以熱制熱,完全反常識。

綠色魔法學校的特殊煙囪設計,玻璃引入太陽光。圖 / 泛科學攝影畫面截圖

幫室內降溫的最大原則是:通風。

實際上,不是人人家裡都有煙囪。但如果建築的高處沒有任何窗戶或通風設備,熱空氣就是會從屋頂一路往下蓄積在室內。因此,你也一定在許多工廠或民宅的屋頂看過一個不斷旋轉的小風扇,它們也是有異曲同工的效用。雖然不是高聳的煙囪,但特殊的渦輪構造,風吹過就會開始轉動,並連帶空氣排出室外。是個不用插電的通風球。

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綠色魔法學校館內動畫-室內通風排熱補冷。圖 / 泛科學攝影畫面截圖

綠色魔法學校的煙囪就是個效能更強的換氣機,足以讓 300 人大型會議廳的換氣次數,高達每小時 5 到 8 次,甚至能在室內颳起風速每秒 0.5 公尺的微風,是最舒適的環境。這些利用熱氣密度的差異來改善室內溫度的方法,又稱為「浮力通風」。

為了把通風貫徹到底,綠色魔法學校在建築的兩面裝設大量窗戶以及吊扇,來讓水平也能通風。這些我們習以為常的裝置,其實才是關鍵。靠吊扇的一點點電力讓自然風可以自由進出,耗費的能源,遠比冷氣還要少得多。

幫空調省電的最後一招,就是微環境控制。

綠色魔法學校透過屋頂植栽與造林改善微氣候。圖 / 綠色魔法學校

實際上魔法學校內還是找的到空調設備,並不是完全拔除不用。除了選用最高效率的主機,以及把室內循環做到最好以外,降低周遭環境溫度才能減低冷氣的負擔。要降低水泥叢林的熱島效應,需要植被與水體來做溫度調適。

在太陽照射下,水泥屋頂表面最高可以達到攝氏 70 度,如果屋頂有種植植栽,室內頂層樓板的表面溫度就可以維持在攝氏32 度以下。不用開電就先幫室內降溫。

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水也是關鍵的一環。一是水的比熱高,想打破水分子之間的氫鍵,需要大量的熱量,要讓一千克水的溫度升高一攝氏度,需要 4,200 焦耳的熱量,這可以避免溫度因為烈陽就快速上升。二是當溫度真的過高,水也會透過蒸發帶走熱量,讓溫度不至於向上飆。

魔法學校的屋頂花園使用水庫淤泥,研磨後燒製成的再生陶粒,裡頭混合了稻穀,結構極細,不會像有機土一樣分解消失,可以涵養水源,還不用動不動補土壤,不只降低屋頂植被的澆水次數,還能達到降溫效果。地面也採用透水鋪面,讓每一滴水都不浪費。

綠色魔法學校本名是成功大學的「孫運璿綠建築研究大樓」

2013 年被英國知名出版社羅德里其評為「世界最綠的建築」,並獲選為聯合國全球七棟零碳建築之一。

除了表彰之外,在認證上也確實取得了臺灣最高等級的「鑽石級綠建築」認證,以及美國最高級的「白金級綠建築」兩個綠建築認證。

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為了讓相同的成效可以陸續在全臺的所有建築上實現,臺灣在既有的綠建築標章體系上,擬定出了「建築能效評估系統 BERS」,針對關鍵的空調、照明、插座電器的用電狀況訂出明確的耗電密度指標得分。簡單來說,就是每平方公尺的面積上,每年平均的用電量。

建築能效標示。圖 / 內政部建築研究所

要打造一棟淨零建築,需要設計與材料硬體的相互配合。在日常用電這最大耗能項目上,能透過前面的淨零設計與智慧能源管理來減低能耗。而我們還沒提到的最後一塊拼圖,則是回到建築的建材本身。這部分減碳的方法有很多種,例如將傳統施作工法改為在工廠就完成模組化建材製造的「預鑄工法」,減少現場搭建鷹架、施工的步驟,達成減碳。又或是將部分建材更換為木、竹等負碳建材,甚至使用零廢棄物、能「循環使用」的建材。例如 2018 年亮相的臺中花博荷蘭館、或是 2021 年台糖在沙崙啟用的循環聚落。

建築物能夠完全不用電嗎?……電從哪裡來?

沒錯,連全球最綠的建築——綠色魔法學校,也無法做到完全不使用電力。正如前面提到的,建築的最大能源消耗來自日常使用,而這所「魔法學校」的成就,是成功將日常能源消耗降低,讓溫室氣體排放減少超過 50%。

這就是關鍵,減少一半後,剩下的部分就靠周邊的造林、太陽能和風能等綠色能源來補足。

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2022 年 3 月,國發會公佈了 2050 淨零排放的路徑圖,參考美國、日本、歐盟等國,制定了 2050 年達成淨零建築的目標。

這條路徑包含兩個核心目標:第一,所有建築物要在建築能效評估系統(BERS)中達到 1 級節能,甚至進一步達到「1+ 級」近零碳建築的標準,減少至少 50% 的能源消耗。第二,同步發展再生能源,讓這些近零碳建築朝淨零邁進。

淨零建築路徑。圖 / 內政部建築研究所。

這個目標比你想像的要容易實現。比如,2023 年 12 月,台達電的瑞光大樓 II 就成功取得了「1+ 級」近零碳建築認證,並符合 0 級淨零建築規範。而在 2024 年 7 月,國泰人壽在臺中烏日的商辦大樓經過改造後,也達到 0 級淨零建築標準。這些案例證明了綠色魔法學校的成功經驗可以複製,不論是新建築還是舊建築,都能達成甚至超越淨零目標。

圖 / 台達電瑞光大樓 II
圖 / 國泰人壽臺中烏日商辦大樓

為了不讓每一年的夏天都是你我餘生最涼的夏天,碳排歸零是必須要實現的目標。現在你知道,這個任務的關鍵就掌握在你我手中。就像選擇能源標章電器一樣,只要選擇符合 BERS 能效標準的建築,我們不僅能降低冷氣的依賴,也能節省電費,讓地球和你的荷包都雙贏。

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不抽菸也會得肺癌?PM2.5 如何「叫醒」沉睡的癌細胞?
PanSci_96
・2024/06/25 ・4403字 ・閱讀時間約 9 分鐘

不好意思,你很可能會得這種癌症。其實,我也是。

它就是台灣十大癌症榜首,肺癌。

現在,根據 2023 年 11 月衛福部發布的最新統計數字,肺癌一年的新增病人數已經超越大腸直腸癌,成為台灣每年癌症發生人數之最,堪稱臺灣人的「國民病」。

可怕的是,肺癌在癌症之中有三個之最:死亡率最高、發現時已經是晚期的比例最高、醫藥費也最高。現在再加上發生人數最高,堪稱從癌症四冠王。

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你說肺癌是抽菸的人的事?錯!台灣抽菸人口比例在全球排名 30,比日本、韓國、中國和多數歐洲國家都還低!顯然抽菸並不是肺癌的唯一主因!那難道是二手菸?還是空污惹的禍?還是台灣人的基因天生脆弱?我們到底要怎麼做才能遠離肺癌?

臺灣人的肺癌特別在哪?癌症和基因有關嗎?

根據衛福部國健署的說法,肺癌人數的增加,其實與 2022 年 7 月開始推動肺癌篩檢的政策有關。

隨著篩檢量的上升,近年內肺癌的確診人數預期還會再往上。

原來是因為篩檢量啊,那就不用擔心了。但換個角度想,這才是肺癌最可怕的地方,它可能已經存在在很多人身體裡,而我們卻沒能發現它。肺癌早期幾乎沒有症狀,高達 50% 的患者發現時已經是第 4 期。屆時不只肺部遍布腫瘤,癌細胞可能還轉移到大腦、骨頭等器官,讓治療變得加倍困難。

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對付肺癌,最關鍵點是愈早發現愈好。按照國健署統計,如果第 1 期就發現,5 年存活率可達九成以上,第 2 期發現降為六成,第 3 期存活率大約三成,一旦到第 4 期,僅僅剩下一成。

當然,最好的方法,就是做好預防,打從一開始就不讓癌細胞誕生。

那麼我們就要先了解問題到底是出在環境,還是你、我身體中的基因? 過去關於肺癌的遺傳研究,多半以歐美國家為主,套用到我們身上總有些牛頭不對馬嘴。幸好,我這裡一份以臺灣人為主角的大規模研究報告,將為我們揭露答案。

這份研究是由中央研究院團隊主導,結合臺灣大學、臺北醫學大學、臺中榮總等單位的研究,還登上生物領域頂尖期刊《Cell》2020 年 7 月的封面故事。非常具有權威性,不能不看。

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同時,這也是全球第一次完整剖析東亞地區肺癌的成因。他們的主題很明確:「為什麼不吸菸也會得肺癌?」

在西方,肺癌病人裡面只有 20% 左右的人不吸菸。但是在臺灣,卻有超過一半的肺癌病人都不抽菸,顯示有其他致癌要素潛伏在基因裡作怪。另外,臺灣肺癌病人的男女比例和西方人也大不同,臺灣女性通常更容易罹患肺癌。 為了瞭解肺癌,研究團隊取得肺癌病人的腫瘤和正常組織,解讀 DNA 序列和蛋白質表現量,最後鑑定出 5 種和西方人明顯不同的變異特徵。

其中最受關注的,是一種 APOBEC 變異,因為它有可能是臺灣女性為什麼容易罹患肺癌的關鍵。

這種變異特徵屬於內生性的,也就是人體機制自然產生的 bug。

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APOBEC 不是指單一基因,它是細胞內負責編輯 mRNA 的一組酵素,包含 11 個成員。主要功用是把胞嘧啶核苷酸(C)轉變尿嘧啶核苷酸(U)。簡單來說,APOBEC 原本是細胞正常活動的一環。但因為它有改寫核酸序列的能力,在 DNA 修復過程同時活躍時,就很有可能出事。這就像是一個創意豐富的阿嬤,看到破損的古畫,就在沒和別人討論的情況下上去東湊西補,用自己的方式重新修復了這件藝術。一個與原本不同的突變細胞可能就這樣產生了。

APOBEC 變異在臺灣女性病人身上特別明顯,舉例來說,60 歲以下沒有吸菸的女性患者,就有高達四分之三有這種變異特徵。研究團隊認為,APOBEC 出錯造成的基因變異可能是導致女性肺癌的關鍵。 除了內生性變異,另外一個容易導致肺癌發生的,就是周遭環境中的致癌物。

致癌物有哪些?

研究團隊總結出 5 種肺癌危險物質:烷化劑、輻射線、亞硝胺(Nitrosamine)、多環芳香烴(PAHs),還有硝基多環芳香烴(Nitro-PAHs)。

其中,亞硝胺類化合物主要來自食品添加物和防腐劑,多環芳香烴大多來自抽菸和二手菸,硝基多環芳香烴則是透過汽機車廢氣和 PM2.5 等毒害肺部。

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圖/unsplash

他們進一步分析,大略來說,女性在不同年紀,致癌因素也有差異。60 歲以下的女性肺癌病人,APOBEC 特徵的影響比較明顯;70 歲以上的女性患者,和環境致癌物的相關度比較高。 既然找到致癌原因,我們該如何著手預防呢?你知道肺癌,其實有疫苗可打!?

空氣污染和肺癌有關嗎?有沒有癌症疫苗?

想預防肺癌,有 2 種對策,一種是「打疫苗」,一種是「抗發炎」。

是的,你沒聽錯,英國牛津大學、跟佛朗西斯.克里克研究所,還有倫敦大學學院在 2024 年 3 月下旬公布,他們正在研發一款預防性的肺癌疫苗,就叫 LungVax。它所使用的技術,和過往牛津大學協同阿斯特捷利康藥廠製造 COVID-19 AZ 疫苗時的方法相似。

他們已經募到一筆 170 萬英鎊的經費,預計未來兩年資金陸續全數到位,第一批打算先試生產 3000 劑。不過,關於這款肺癌疫苗,目前透露的消息還不多,我們挺健康會持續追蹤這方面研究的進展。

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在疫苗出來之前,我們還有第二個對策:抗發炎。發炎和肺癌有什麼關係呢?這就要先回到一個問題:為什麼空污會提高得肺癌的機率呢?

一個很直觀又有力的推測是,空污會導致肺部細胞 DNA 突變,因此而催生出腫瘤。

圖/unsplash

但是修但幾勒,科學要嚴謹,不能只看結果。科學史上發生過很多次表象和真實截然不同的事件,空污和肺癌會不會也是這樣?

2023 年 4 月《Nature》的一篇封面故事,明確地說:Yes!肺癌真的和我們想的不一樣。

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其實早在 1947 年,就有以色列生化學家貝倫布魯姆(Isaac Berenblum)質疑主流觀點,他提出的新假設是:除了 DNA 突變以外,癌細胞還需要其他條件才能坐大。用白話說,就是肺癌是個會兩段變身的遊戲副本頭目,正常細胞先發生變異,接著再由某個條件「扣下扳機」,突變細胞才會壯大成腫瘤。

也就是説,只要攔住任一個階段,就有機會能防範肺癌。假如這論點正確,全球肺癌防治的方向將會直角轉彎。

《Nature》的研究支持這個假說,扭轉了過去 70 多年來的看法。在這項里程碑研究中,臺灣也是要角。

時間回到 2020 年,《Nature Genetics》上發表了一份針對 20 種致癌物質的研究報告,包括鈷、三氯丙烷和異丙苯等,但注意,這研究指出這些致癌物大多沒有增加實驗鼠的 DNA 變異量。

這個現象實在太違反直覺,過了 3 年,疑團還是懸而未決。直到《Nature》的跨國研究出爐,才解開部分謎底。

英國倫敦佛朗西斯.克利克研究所主導 2023 年的一項研究,他們鎖定對象為肺腺癌。肺腺癌是典型「不吸菸的肺癌」,台灣每 4 個肺癌病人就有 3 人是肺腺癌,尤其是女性肺腺癌患者有高達九成不抽菸。 為了抽絲剝繭探明空污和肺癌的關係,研究團隊聚焦在肺腺癌患者常發生的表皮生長因子受體基因變異,縮寫 EGFR。他們收集英國、加拿大、韓國和臺灣四國大約 3 萬 3 千名帶有 EGFR 突變的病人資料,進行深入分析,並且發現 PM2.5 和肺腺癌發生率有顯著關聯。研究團隊進一步用小鼠做試驗,把小鼠分成吸入和未吸入 PM2.5 兩組,結果發現吸入組更容易長出惡性腫瘤。

圖/pexels

到目前為止都還不算太意外,然而,團隊切下肺部細胞、分析 DNA 以後發現,DNA 的突變量居然沒有明顯增加!但是有另一件事發生了:堆積在肺的 PM2.5 顆粒會吸引免疫細胞從身體各處聚集過來,並分泌一種叫做 IL-1β 的發炎因子,導致肺組織發炎。

這下子有趣了,根據克利克研究所團隊的檢驗結果,估計每 60 萬個肺部細胞有 1 個帶有 EGFR 突變,這些細胞在發炎環境裡會快馬加鞭生長。相反的,當他們給小鼠注射抑制 IL-1β 的抗體,肺癌發病率就跟著下降。 《Nature》一篇評論引述美國加州大學舊金山分校分子腫瘤學專家波曼(Allan Balmain)的看法。他總結說,空污致癌的主要機制,可能不是因為空污誘發了新突變,而是持續發炎會刺激原本已帶有突變的細胞生長。換句話說,本來在熟睡的壞細胞會被發炎反應「叫醒」。

這會給肺癌防治帶來巨大衝擊,這樣一來,問題就從「用公衛或醫療方法防止 DNA 變異」變成了「如何抑制發炎」。

人體的細胞每天不斷分裂,用新細胞替換老舊細胞。但是這就像工廠生產線,良率無法百分百,組裝幾十萬產品難免會做出幾件瑕疵品,也就是帶有基因突變的細胞。換句話說,從自然界角度來看,DNA 變異是一種自發現象,醫療手段實際上幾乎不可能阻止。

但是,降低發炎卻是有可能做到的,例如注射抑制 IL-1β 因子的抗體。不過,就公共衛生來說,要給幾千萬人施打抗發炎因子藥物根本不切實際,因為太花錢,而且也可能造成其他的副作用。 波曼在《Nature》評論裡建議,透過簡易可行的飲食方式來降低體內發炎,或許有機會減少某些癌症的風險。這也就是說,科學家應該重新回來審視,怎樣把每天的生活點滴點石成金變成防癌手段。

圖/unsplash

這也等於預告了肺癌的下一階段研究方向,除了內科、外科醫療科技持續精進,尋求預防惡性疾病的最佳飲食要素,也成為聚焦重點。

也想問問你,關於肺癌,你最看好的下一個突破是什麼呢?

  1. 希望有篩檢技術 2.0,不但百發百中,如果連X光都不必照,只要抽血就能順便驗出有沒有癌細胞,那該多好。
  2. 當然是癌症疫苗,最好是能一勞永逸。
  3. 科學證實有效的抗發炎防癌食物組合,我一定立刻加入菜單,不過還是希望味道要好吃啦。

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標靶藥物、免疫治療、化學治療?肺癌治療有哪些進步?
careonline_96
・2024/05/08 ・2523字 ・閱讀時間約 5 分鐘

給 每一位剛踏上抗癌路上的鬥士與戰友

確診晚期肺癌時,病友可以跟醫師討論幾個重要事項,包括轉移的部位,並評估是否需要進行一些預防性的處置。治療過程中,第一線治療可能會在某個時間點開始出現抗藥,接下來就會需要做第二次組織採樣,來進行次世代基因檢測 NGS。對於晚期肺腺癌病友而言,並非第一線治療之後就結束,在第一線治療之後,還有非常多選擇,而且在接下來三、五年,還是有新的藥物,提供更多治療選擇。病友最重要就是積極面對,與醫師配合,進行完整的治療,才會有機會把肺癌的控制做到最好!

臺灣大學醫學院附設醫院新竹臺大分院院長余忠仁教授

標靶藥物是晚期肺癌的治療非常重要的里程碑

一名晚期肺腺癌的病友,三年前確診時即有骨頭和淋巴腺的轉移,肺部也有好幾處腫瘤,在初步基因分析裡,並未找到基因突變,開始使用化學治療,中間也嘗試雙免疫治療。兩年後,出現了腦部的轉移。做了次世代基因定序 NGS,發現有基因突變,也找到相對應的標靶藥物可以使用。余忠仁教授說,經過兩個月的治療,病友腦部的腫瘤完全消失,持續治療期間也沒有明顯副作用,疾病控制達到非常理想的狀況。

2004 年,台灣開始引進標靶藥物,對晚期肺癌的治療是非常重要的里程碑。余忠仁教授指出,之前的治療都是以化學治療為主,治療過程較辛苦,成效也相當有限。在標靶治療藥物問世後,對晚期肺癌的治療就轉變為以口服藥物為主,相較於化學治療,標靶藥物的副作用是大多數病友都可以接受,也有助維持生活品質。

未來治療走向逐漸邁向合併治療 具有精準性,作用好、副作用低

後續晚期肺癌治療又進入免疫治療藥物的時代,對於那些不適合做標靶治療的病友而言,免疫治療提供了新的希望。免疫治療可以結合化學治療藥物使用,得到更好的治療效果。余忠仁教授說,近年與抗體合併的治療藥物又進入另外一個新的時代,現在有以抗體為主的標靶治療藥物,包括雙標靶藥物,以及抗體結合化學治療,這些都讓肺癌持續朝著精準治療的方向邁進。這些治療方式具有精準性,作用好、副作用低,在未來三到五年之內,都是可以真正應用到臨床治療的藥物。

晚期肺癌已逐漸慢性病化 標靶藥物接續治療延長控制時間

在標靶藥物開發之後,晚期肺腺癌便已逐漸慢性病化。余忠仁教授說,雖然第一代標靶藥物可控制大約十個月,但是隨著第二代、第三代標靶藥物的開發,已能進行接續治療,中間再穿插化學治療,很多病友可以達到四年、五年的控制時間,甚至持續十年以上的治療,讓整個晚期肺癌的治療達到非常長久,朝著慢性化的方向前進。

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他的故事 談關懷陪伴

罹癌不怨天尤人 迎來風雨後的彩虹

恐懼會傳染,希望也是!

2018 年 11 月 22 號,太太確診晚期肺腺癌。睡覺時一直乾咳,原以為是血壓藥引起,換藥幾個月後仍然乾咳;某次到診所就醫,細心的醫師幫太太照 X 光發現 7 公分腫瘤,我心懷感謝。

太太先做 4 次化療後,腫瘤從 7 公分縮小到 4.9 公分,之後手術切除,再做 4 次化療後定期追蹤。動手術前,我聽見一位醫生對家屬說「打開來是滿天星,一點一點小小,整個肺部都是,沒辦法手術,要把它縫回去」。我擔心太太也是如此,最後醫師說「恭喜,手術成功了!」我跟孩子說「媽媽手術成功了!」說完淚水就像潰堤一般,流個不停。

治療過程跌宕起伏,幸好目前已漸入佳境。發生過肺癌轉移,試過免疫療法一年,服用標靶藥物兩年。去(2023)年年底因肋膜腔積水,一天要抽 300 cc 肺積水,11 月改用乳癌藥物,使用後排除了肺積水,太太現在還能去市場買菜。

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太太剛罹癌時,心中湧出無以名狀的恐懼與害怕,就像一首歌寫的「這不是件容易的事,我們卻都沒有哭泣」,結婚 40 幾載,無法想像她離我而去;太太罹癌後幾天,即使腫瘤 7 公分,我們仍參加早己預定的南投武界旅行,擔心以後沒有機會。開始治療後,太太因為甲溝炎,不能碰水,我幫她擦澡,怕油煙不敢進廚房,我烹調食物鼓勵她吃。

疾病是生活的一部分,不該被它限制生活快樂的可能性。太太容易累,活動範圍受限,於是把去市場買菜、公園散步當成去玩;我在住家旁種菜,十幾坪的大小生機盎然,簡單的行動就能療癒情緒。

現代醫療發達,吃好、睡好很重要,我雖然無法完全了解太太正經歷的苦,但是會做到耐心陪伴,幫助她轉移負面情緒。由於醫師看診、說明時間短,提供幾個不錯的方法:多多請教個管師、重大事件做紀錄、提醒醫師做 CEA 指數、看診前將症狀先寫好。罹癌不會只有傷痛的記憶,透過細心陪伴、用心關懷,可以從雜質中萃出回甘雋永的人生滋味。

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