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太瘋狂了!注射細菌,竟然能夠「以毒攻毒」打敗癌細胞?細菌療法的前世(下)

羅夏_96
・2021/03/05 ・4138字 ・閱讀時間約 8 分鐘

在上篇中,柯立研發了「柯立毒素」,讓癌症病患藉由細菌感染來使腫瘤消退,可惜這種療法有諸多謎題未解、再加上柯立的研究方法並未系統化,因此不被當代醫界所認可,但柯立的女兒海倫卻不這麼想,並展開一系列的行動!

繼承父志,進擊的女兒

海倫從小就看著父親行醫,看到不少重病的癌症患者,在接受父親的獨特治療並痊癒後,親自上門拜訪感謝父親。這讓她相信,父親的治療方法是確實有效的,因此她要為父親平反!

雖然海倫沒有受過專業的醫學訓練,但她花費大量的時間自學各種癌症相關知識,也積極向專業醫學人員請益,以此來了解父親的研究。

她花費三年多的時間整理父所有病患的資料,並將當時接受柯立毒素治療的 896 名癌症病患資料重新檢視。在她出版 18 本醫學專刊裡,就以專業的醫學知識認定,500 多名接受柯立毒素治療的病患,腫瘤確實完全消退,顯示柯立毒素確實有治療癌症的能力1

年幼的海倫與柯立。圖/What Ever Happened to Coley’s Toxins?

雖然海倫成功替父親的研究平反,但若不找出柯立毒素的作用機制,依舊無法解決醫學界的質疑。為此海倫於 1953 年成立了癌症研究中心(Cancer Research Institute ,簡稱CRI),邀請更多專家加入,希望能解開柯立毒素背後的作用機制。

海倫和 CRI 的專家當時都認為,柯立毒素可能改變了人體的免疫機制,讓人體產生消除腫瘤的能力。不過在那個年代,學界對免疫學只有模糊的認識,甚麼抗體、抗原這些名詞才剛出現,更不用說甚麼 T 細胞、免疫檢查點了!因此也沒甚麼人相信這種說法,但海倫將迎來一個重大契機。

預防結核病的疫苗,也可以抑制腫瘤?

1959 年時,科學家奧爾德 (Lloyd J. Old) 驚奇的發現,若在小鼠身上注射原本用以預防結核病的卡介苗,竟然可以提高小鼠對腫瘤生長的抵抗力2!而這個發現跟柯立毒素的作用有點類似。

卡介苗 (Bacillus Calmette–Guérin vaccine) 是一種用來預防「結核病」的疫苗,由死亡的結核桿菌構成。事實上,現今卡介苗也是「膀胱癌」治療的標準療法之一,若灌注卡介苗在切除腫瘤的膀胱癌患者身上,可以刺激免疫系統去攻擊腫瘤細胞,達到預防復發的效果3

你的手臂上,是不是也有著注射卡介苗留下來的痕跡呢?圖/Wikipedia

奧爾德的發現讓許多學者意識到,只要有適當的刺激,生物自身的免疫系統是有能力清除腫瘤的,而奧爾德後續的研究確立了現代腫瘤免疫學的許多原則,被世人視為現代腫瘤免疫學的創始人之一,也吸引更多年輕學者加入腫瘤免疫學的研究。

強大的隊友,奧爾德加入 CRI!

當奧爾德這種重量級人物加入CRI,可謂給海倫打上一劑強心針,奧爾德仔細研究柯立的報告後,也認為柯立毒素是藉由活化免疫系統,來讓身體產生消除腫瘤的能力。

雖然奧爾德有了突破性的研究成果,但沙利竇邁藥害事件註1讓美國 FDA 對藥物安全有更嚴格的標準,1963 年美國 FDA 依舊不承認柯立毒素為藥物,因此若要研究柯立毒素在人體上的效果,必須重新向 FDA 申請臨床研究許可。

沙利竇邁是一種用於舒緩產婦孕吐症狀的藥物,廣泛用於歐洲,後續卻發現該藥物會造成的新生兒發育不良,甚至讓新生兒的肢體畸形。圖/Wikipedia

奧爾德認為這樣不僅曠日廢時,研究難度也很高,因此奧爾德決定採取不同的策略,如果柯立毒素真的能刺激免疫系統產生抗癌能力,那先把研究重心放在「了解免疫系統的運作模式」,包括如何有效的活化免疫系統、免疫系統如何辨識腫瘤細胞、免疫系統如何對抗腫瘤細胞。

當我們對免疫系統的運作有更深入的了解,就可以更容易破解柯立毒素的作用機制。

奧爾德與海倫的合影。圖/Wikipedia

腫瘤免疫學:從開創到諾貝爾生理醫學獎

1970 年代開始,免疫學的研究有爆炸式的成長,許多重要的科學發現,加深我們對免疫系統的運作與對抗癌症的了解。

細胞激素是免疫系統中的化學信使,以介白素2 (interleukin 2,IL-2) 為例,當介白素 2 在  1970 年代被分離出來後,就曾用於治療癌症。雖然它可治療的癌症種類有限,副作用也極大4,不過,從介白素 2 的案例可以告訴我們:人們的確可以透過活化免疫系統來消滅癌症!

接下來,到了 1990 年代初,首批腫瘤抗原 (Tumor antigen) 被發現,顯示免疫系統確實能辨識癌細胞和正常細胞的差異5

1990年代末,科學家也發現了病原相關分子模式 (Pathogen-associated molecular patterns,PAMP)和類鐸受體 (Toll-like receptors,TLRs),讓我們了解當病原體入侵人體後,先天免疫系統活化與作用的機制6

時序進入 21 世紀,免疫系統的煞車——「免疫檢查點」與其重要性逐漸為人所知,而 CTLA4 和 PD-1 兩種免疫抑制劑在臨床試驗上的成功,更讓人們見識到關閉煞車後的免疫系統,消滅腫瘤的能力竟能如此強效!

此時此刻,醫學界開啟了一股腫瘤免疫療法的新浪潮,而研究 CTLA4 和 PD-1 的兩位科學家,艾利森 (James Allison) 和本庶佑也於 2018 年榮獲諾貝爾生理學獎。

艾利森和本庶佑的免疫療法不僅摘下了諾貝爾獎的桂冠, 2010 年時,更出現了第一個治癒案例!

艾蜜莉 (Emily Whitehead)是一位患有急性淋巴白血病的小女孩,接受嵌合抗原受體 T 細胞療法 (Chimeric Antigen Receptor T Cells,CAR-T) 後,成功的找回了健康。

艾蜜莉的父母甚至為此成立基金會,透過基金會來支持免疫治療研究,點燃大家對 CAR-T 細胞免疫療法的研究熱潮。

癌症治療的未來之星,柯立傳奇再現!

腫瘤免疫學的許多重大突破,讓現代醫學看到治療癌症的新曙光。雖然免疫療法仍有不少瓶頸和限制要克服,但它被視為治療癌症的明日之星。

隨著我們對腫瘤免疫學的深入認識,現代學界也因柯立在百年前的發現和大膽試驗,將柯立視為腫瘤免疫學的創始者,他研發的柯立毒素也被視為免疫療法的始祖7

經過數十年的努力,海倫終於替父親洗刷「庸醫」的冤名,CRI 也成為腫瘤免疫學的研究重鎮。

然而,故事結束了嗎?

雖然對於免疫學的了解,讓我們推測出柯立毒素的可能作用機制,但若沒有實際試驗,仍屬於猜測。

因此,或許會有人問:「為何現在不使用柯立毒素治療呢?」,但這個問題其實忽略了,目前許多免疫療法,實際上是柯立毒素的「變型」。

目前醫界推測柯立毒素是藉由刺激免疫細胞上的 TLRs 註2來發揮作用,而現在確實有 TLRs 活化劑作為癌症治療的試驗8,前文提到可以治療膀胱癌的卡介苗,其作用機制就和柯立毒素極為相似。

另外,腫瘤免疫學這幾十年來有不少重大突破,使得現今的免疫療法(如免疫檢查點抑制劑、CAR-T 細胞療法)的成熟度都已遠遠超過柯立毒素,因此,科學家對重新使用柯立毒素興致缺缺。

接受 CAR-T 療法後痊癒的艾蜜莉。圖/Home | Emily Whitehead Foundation

不過,仍有一群瘋狂科學家,致力於「重現」柯立當年的治療方法,有的團隊使用改良的熱滅活混和菌來進行治療,也有的團隊直接使用「活細菌」來治療病患,重現當年柯立以毒攻毒的想法!

欲知這些瘋狂科學家的細菌治療法,且聽下回分曉!

註釋

  1. 沙利竇邁事件:在 1950 年代後期,沙利竇邁曾作為抗妊娠嘔吐反應藥物,在歐洲和日本被廣泛使用,隨後有醫生發現歐洲新生兒畸形比率異常升高。後續的毒理學研究顯示,沙利竇邁對靈長類動物有很強的致畸性,統計顯示該藥物導致萬餘名畸形胎兒出生,此即為著名的沙利竇邁藥害事件。該事件讓科學界意識到,需要建立更完善的藥物檢測和不良反應相關制度。
  2. 類鐸受體 (Toll-like receptors,TLRs) 是生物體內識別微生物入侵的重要受體。一但偵測到有病原體的入侵,TLRs 會活化先天免疫系統,刺激多種反應如發炎、補體、巨噬細胞與自然殺傷細胞 (Natural Killer Cell,NK Cell) 的活化等。其中 NK 細胞在活化後,具有攻擊腫瘤細胞的能力。另外隨著 TLRs 活化先天免疫系統,也會進一步活化後天免疫系統。TLRs 被認為是免疫系統中最古老的組成,其廣泛存在於生物界。從無脊椎動物到脊椎動物,甚至連植物和細菌中都有發現 TLRs。

參考資料

  1. CRI History – Cancer Research
  2. Old LJ, Clark DA, Benacerraf B. Effect of Bacillus Calmette Guerin infection on transplanted tumors in the mouse. Nature 1959; 184:291-292.
  3. HOPE|財團法人癌症希望基金會 – 用卡介苗的免疫療法 讓膀胱癌不再復發!
  4. Prospects of IL-2 in Cancer Immunotherapy
  5. Vaccination against tumor cells expressing breast cancer epithelial tumor antigen.
  6. Recognition and signaling by toll-like receptors
  7. William B. Coley – American Association for Cancer Research (AACR) William B. Coley, MD | Founders | AACR History
  8. The Role of TLRs in Anti-cancer Immunity and Tumor Rejection

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能量看不到,那就透過介質來觀察吧!——《物理學的演進》

商周出版_96
・2021/04/17 ・2453字 ・閱讀時間約 5 分鐘
  • 作者|Albert Einstein, Leopold Infeld
  • 譯者|王文生

雖然沒有任何實際參與流言散布的人真的在兩個城市間旅行,來自倫敦的小道消息,很快地傳到了愛丁堡。這個過程,涉及兩種截然不同的動作,一種和流言本身有關,從倫敦到愛丁堡;另一種,則要歸咎散播流言的人。一陣風吹過麥田,帶起一道穿過整片田地的麥浪。這一次,我們還是要分清楚波的運動,以及個別植物的運動之間的差異。植物只是稍稍晃動而已。我們曾經看過,把石頭丟進池塘中,水波的圓越來越大,藉此傳播出去。

波的運動方式,和水粒子的運動方式相當不同。水粒子只是上下運動。我們觀察到波的運動,是物質的狀態變化,物質本身並不是波。

從水面上的一顆軟木塞就能清楚地見到這個現象。軟木塞上上下下的動作,和水實際上的運動類似,它的運動不是波造成的。

把石頭丟進池塘中,水波的圓越來越大,藉此傳播出去。圖/Pexels

為了深入了解波的機制,我們再來考慮一項思想實驗。假設在一個足夠大的空間裡,均勻地被水、空氣,或其他種「介質」填滿。空間的中央處有一個球體。實驗開始時,沒有任何運動。突然,球體開始規律地「呼吸」,體積擴張,然後縮小,在此同時維持球狀的外表。介質會發生什麼變化?我們從球體開始擴張的瞬間開始分析。緊鄰球體的粒子被推開,導致周邊一層球殼狀的水,或是空氣的密度上升,高於正常值。經由類似的過程,球體縮小時,緊鄰球體介質的密度下降了(下圖)。組成介質的粒子只是微幅振動,但是,整體的運動卻是一個行進的波。基本上,我們現在正踏入全新的領域,第一次考慮物質以外的運動,也就是經由物質傳遞的能量產生的運動。

球體縮小時,緊鄰球體介質的密度下降了。圖/《物理學的演進

以脈衝球體為例,我們可以導入定義波的性質時相當重要的兩項普通物理觀念。首先是速度,描述波的傳遞。它和介質有關,例如,波在水和空氣的傳播速度不同。其次是波長 (Wave Length)。在海上或河流傳遞的波,它的波長是從一個波到另一個波距離,或是一個波峰到另一個波峰的距離。因此,海上的波相較於河裡的波具有較大的波長。至於脈衝球體產生的波,波長是在某個固定時間點,兩個密度最大或最小的相鄰球殼之間的距離。很明顯,這個距離不會只和介質有關,脈衝球體縮放的速度顯然對波長有不小的影響。縮放的速度越快,波長越小;縮放速度越快,波長越大。

波的觀念在物理學取得巨大的成功。

波是力學的觀念,這點無庸置疑。波的現象被簡化為粒子的運動,而且根據動力學理論,粒子由物質組成。因此,所有用到波的觀念的理論,一般來說都能視為力學理論。比方說,聲學現象的解釋,基本上建立在波的觀念。物體的振動,像是聲帶和琴弦,是聲波的來源。聲波在空氣中的傳遞模式,和脈衝球體波相同。如此一來,將所有聲學現象透過波的觀念簡化為力學是可能的。

前面已經強調過,我們得清楚地分辨粒子的運動和波的運動,後者是介質的一種狀態。兩種運動差異不小,但是,在脈衝球體的例子,兩種運動顯然發生在同一條直線上。介質粒子在一條短線段上振盪,隨著振盪運動,介質密度週期性地增加和減少。波傳遞的方向,與振盪發生的直線的方向,兩者相同。這種類型的波,稱為縱波 (Longitudinal wave)。但是,波只有這一種形態嗎?為了接下來的討論,我們必須認知到另一種類型的波存在的可能性,稱為橫波 (Transverse wave)。

我們調整一下先前的例子。現在依然有一個球體,但是它浸在一種膠狀介質裡,不是空氣,也不是水。此外,球體不再是縮放,而是朝一個方向旋轉一個小角度,再轉回來。旋轉的節奏是固定的,轉軸也不變。膠狀介質附著在球體周遭,被迫以相同的方式運動(下圖)。一部分的力作用在稍微遠一點的地方,造成該處產生相同的運動,如此一來,介質中就產生一個波。如果我們留意到介質的運動與波的運動之間的差異,會發現它們並不是發生在同一條直線上。波沿著球體的直徑方向傳播,而介質的運動則和這個方向垂直。以此方式,我們造出一個橫波。

膠狀介質附著在球體周遭,被迫以相同的方式運動。圖/《物理學的演進

在水的表面傳遞的波是橫波。漂浮的軟木塞上下浮動,水波則沿著水平面傳遞。另一方面,聲波則是我們最熟悉的橫波範例。

還有一點:脈衝的球體和震動的球體,在同質的均勻介質中製造的是球形波。這是因為在任意時間點,任何圍繞著球體的球殼上的任何一點,行為都是相同的。讓我們考慮位在波源遠處,以波源為球心的球殼上的一個小塊。我們考慮的小塊越小,距離波源越遠,它就越接近一個平面。若不做太嚴謹的考慮,可以說半徑夠大的球殼上的一小部分,和平面其實沒有什麼差距。我們常常把遠離波源的球形波上的一小部分,稱為平面波。如果把下圖著色的區域再向遠離球心的方向移動,兩條半徑中間的夾角就會越來越小,更接近平面波。平面波的觀念和某些物理觀念很類似,它們是虛構的,無法以完美的精確度製造出來。然而,平面波依然是相當有用的物理觀念,不一會就能派上用場。

著色的區域再向遠離球心的方向移動,兩條半徑中間的夾角就會越來越小,更接近平面波。圖/《物理學的演進
——本文摘自《物理學的演進》,2021年2月,商周出版。

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