在上篇中，柯立研發了「柯立毒素」，讓癌症病患藉由細菌感染來使腫瘤消退，可惜這種療法有諸多謎題未解、再加上柯立的研究方法並未系統化，因此不被當代醫界所認可，但柯立的女兒海倫卻不這麼想，並展開一系列的行動！
繼承父志，進擊的女兒！
海倫從小就看著父親行醫，看到不少重病的癌症患者，在接受父親的獨特治療並痊癒後，親自上門拜訪感謝父親。這讓她相信，父親的治療方法是確實有效的，因此她要為父親平反！
雖然海倫沒有受過專業的醫學訓練，但她花費大量的時間自學各種癌症相關知識，也積極向專業醫學人員請益，以此來了解父親的研究。
她花費三年多的時間整理父所有病患的資料，並將當時接受柯立毒素治療的 896 名癌症病患資料重新檢視。在她出版 18 本醫學專刊裡，就以專業的醫學知識認定，500 多名接受柯立毒素治療的病患，腫瘤確實完全消退，顯示柯立毒素確實有治療癌症的能力1。
雖然海倫成功替父親的研究平反，但若不找出柯立毒素的作用機制，依舊無法解決醫學界的質疑。為此海倫於 1953 年成立了癌症研究中心（Cancer Research Institute ，簡稱CRI)，邀請更多專家加入，希望能解開柯立毒素背後的作用機制。
海倫和 CRI 的專家當時都認為，柯立毒素可能改變了人體的免疫機制，讓人體產生消除腫瘤的能力。不過在那個年代，學界對免疫學只有模糊的認識，甚麼抗體、抗原這些名詞才剛出現，更不用說甚麼 T 細胞、免疫檢查點了！因此也沒甚麼人相信這種說法，但海倫將迎來一個重大契機。
預防結核病的疫苗，也可以抑制腫瘤？
1959 年時，科學家奧爾德 (Lloyd J. Old) 驚奇的發現，若在小鼠身上注射原本用以預防結核病的卡介苗，竟然可以提高小鼠對腫瘤生長的抵抗力2！而這個發現跟柯立毒素的作用有點類似。
卡介苗 (Bacillus Calmette–Guérin vaccine) 是一種用來預防「結核病」的疫苗，由死亡的結核桿菌構成。事實上，現今卡介苗也是「膀胱癌」治療的標準療法之一，若灌注卡介苗在切除腫瘤的膀胱癌患者身上，可以刺激免疫系統去攻擊腫瘤細胞，達到預防復發的效果3。
奧爾德的發現讓許多學者意識到，只要有適當的刺激，生物自身的免疫系統是有能力清除腫瘤的，而奧爾德後續的研究確立了現代腫瘤免疫學的許多原則，被世人視為現代腫瘤免疫學的創始人之一，也吸引更多年輕學者加入腫瘤免疫學的研究。
強大的隊友，奧爾德加入 CRI！
當奧爾德這種重量級人物加入CRI，可謂給海倫打上一劑強心針，奧爾德仔細研究柯立的報告後，也認為柯立毒素是藉由活化免疫系統，來讓身體產生消除腫瘤的能力。
雖然奧爾德有了突破性的研究成果，但沙利竇邁藥害事件註1讓美國 FDA 對藥物安全有更嚴格的標準，1963 年美國 FDA 依舊不承認柯立毒素為藥物，因此若要研究柯立毒素在人體上的效果，必須重新向 FDA 申請臨床研究許可。
奧爾德認為這樣不僅曠日廢時，研究難度也很高，因此奧爾德決定採取不同的策略，如果柯立毒素真的能刺激免疫系統產生抗癌能力，那先把研究重心放在「了解免疫系統的運作模式」，包括如何有效的活化免疫系統、免疫系統如何辨識腫瘤細胞、免疫系統如何對抗腫瘤細胞。
當我們對免疫系統的運作有更深入的了解，就可以更容易破解柯立毒素的作用機制。
腫瘤免疫學：從開創到諾貝爾生理醫學獎
1970 年代開始，免疫學的研究有爆炸式的成長，許多重要的科學發現，加深我們對免疫系統的運作與對抗癌症的了解。
細胞激素是免疫系統中的化學信使，以介白素2 (interleukin 2，IL-2) 為例，當介白素 2 在 1970 年代被分離出來後，就曾用於治療癌症。雖然它可治療的癌症種類有限，副作用也極大4，不過，從介白素 2 的案例可以告訴我們：人們的確可以透過活化免疫系統來消滅癌症！
接下來，到了 1990 年代初，首批腫瘤抗原 (Tumor antigen) 被發現，顯示免疫系統確實能辨識癌細胞和正常細胞的差異5 。
1990年代末，科學家也發現了病原相關分子模式 (Pathogen-associated molecular patterns，PAMP)和類鐸受體 (Toll-like receptors，TLRs)，讓我們了解當病原體入侵人體後，先天免疫系統活化與作用的機制6。
時序進入 21 世紀，免疫系統的煞車——「免疫檢查點」與其重要性逐漸為人所知，而 CTLA4 和 PD-1 兩種免疫抑制劑在臨床試驗上的成功，更讓人們見識到關閉煞車後的免疫系統，消滅腫瘤的能力竟能如此強效！
此時此刻，醫學界開啟了一股腫瘤免疫療法的新浪潮，而研究 CTLA4 和 PD-1 的兩位科學家，艾利森 (James Allison) 和本庶佑也於 2018 年榮獲諾貝爾生理學獎。
艾利森和本庶佑的免疫療法不僅摘下了諾貝爾獎的桂冠， 2010 年時，更出現了第一個治癒案例！
艾蜜莉 (Emily Whitehead)是一位患有急性淋巴白血病的小女孩，接受嵌合抗原受體 T 細胞療法 (Chimeric Antigen Receptor T Cells，CAR-T) 後，成功的找回了健康。
艾蜜莉的父母甚至為此成立基金會，透過基金會來支持免疫治療研究，點燃大家對 CAR-T 細胞免疫療法的研究熱潮。
癌症治療的未來之星，柯立傳奇再現！
腫瘤免疫學的許多重大突破，讓現代醫學看到治療癌症的新曙光。雖然免疫療法仍有不少瓶頸和限制要克服，但它被視為治療癌症的明日之星。
隨著我們對腫瘤免疫學的深入認識，現代學界也因柯立在百年前的發現和大膽試驗，將柯立視為腫瘤免疫學的創始者，他研發的柯立毒素也被視為免疫療法的始祖7。
經過數十年的努力，海倫終於替父親洗刷「庸醫」的冤名，CRI 也成為腫瘤免疫學的研究重鎮。
然而，故事結束了嗎？
雖然對於免疫學的了解，讓我們推測出柯立毒素的可能作用機制，但若沒有實際試驗，仍屬於猜測。
因此，或許會有人問：「為何現在不使用柯立毒素治療呢？」，但這個問題其實忽略了，目前許多免疫療法，實際上是柯立毒素的「變型」。
目前醫界推測柯立毒素是藉由刺激免疫細胞上的 TLRs 註2來發揮作用，而現在確實有 TLRs 活化劑作為癌症治療的試驗8，前文提到可以治療膀胱癌的卡介苗，其作用機制就和柯立毒素極為相似。
另外，腫瘤免疫學這幾十年來有不少重大突破，使得現今的免疫療法（如免疫檢查點抑制劑、CAR-T 細胞療法）的成熟度都已遠遠超過柯立毒素，因此，科學家對重新使用柯立毒素興致缺缺。
不過，仍有一群瘋狂科學家，致力於「重現」柯立當年的治療方法，有的團隊使用改良的熱滅活混和菌來進行治療，也有的團隊直接使用「活細菌」來治療病患，重現當年柯立以毒攻毒的想法！
欲知這些瘋狂科學家的細菌治療法，且聽下回分曉！
註釋
- 沙利竇邁事件：在 1950 年代後期，沙利竇邁曾作為抗妊娠嘔吐反應藥物，在歐洲和日本被廣泛使用，隨後有醫生發現歐洲新生兒畸形比率異常升高。後續的毒理學研究顯示，沙利竇邁對靈長類動物有很強的致畸性，統計顯示該藥物導致萬餘名畸形胎兒出生，此即為著名的沙利竇邁藥害事件。該事件讓科學界意識到，需要建立更完善的藥物檢測和不良反應相關制度。
- 類鐸受體 (Toll-like receptors，TLRs) 是生物體內識別微生物入侵的重要受體。一但偵測到有病原體的入侵，TLRs 會活化先天免疫系統，刺激多種反應如發炎、補體、巨噬細胞與自然殺傷細胞 (Natural Killer Cell，NK Cell) 的活化等。其中 NK 細胞在活化後，具有攻擊腫瘤細胞的能力。另外隨著 TLRs 活化先天免疫系統，也會進一步活化後天免疫系統。TLRs 被認為是免疫系統中最古老的組成，其廣泛存在於生物界。從無脊椎動物到脊椎動物，甚至連植物和細菌中都有發現 TLRs。
參考資料
- CRI History – Cancer Research
- Old LJ, Clark DA, Benacerraf B. Effect of Bacillus Calmette Guerin infection on transplanted tumors in the mouse. Nature 1959; 184:291-292.
- HOPE｜財團法人癌症希望基金會 – 用卡介苗的免疫療法 讓膀胱癌不再復發！
- Prospects of IL-2 in Cancer Immunotherapy
- Vaccination against tumor cells expressing breast cancer epithelial tumor antigen.
- Recognition and signaling by toll-like receptors
- William B. Coley – American Association for Cancer Research (AACR) William B. Coley, MD | Founders | AACR History
- The Role of TLRs in Anti-cancer Immunity and Tumor Rejection
