太瘋狂了！注射細菌，竟然能夠「以毒攻毒」打敗癌細胞？細菌療法的前世（上）

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「醫師，我最近發現有血尿的狀況。」58 歲的陳先生說。

「會痛嗎？」醫師問。

「解尿的時候不會痛。」陳先生想了想說，「倒是經常腰痠背痛。」

進一步檢查發現，患者右側腎臟有顆拳頭大的腫瘤，腫瘤已經蔓延進入腎靜脈中，且有骨骼轉移。林口長庚醫院泌尿腫瘤科主任虞凱傑醫師指出，切片後確定診斷為轉移性腎細胞癌並出現肺部轉移。

跟患者討論後，使用免疫合併療法治療，合併免疫治療與標靶藥物，虞凱傑醫師說，大約治療半年後，患者的腎臟腫瘤與轉移病灶明顯縮小，腎靜脈裡已沒有腫瘤，於是便安排手術進行根除性腎臟切除，術後患者順利恢復，可以繼續使用免疫治療搭配標靶治療，目前狀況穩定，持續在門診穩定追蹤。

醫師分享，國際上其實有不少類似的案例，針對原本不適合手術的腎細胞癌進行免疫合併療法，待腫瘤縮小後，再安排手術切除，幫助改善預後。

依據細胞型態，腎臟的惡性腫瘤中可以分為腎細胞癌、泌尿上皮癌、腎母細胞癌、腎肉瘤等，其中腎細胞癌大概佔了八成至九成。而腎細胞癌好發於中老年人，危險因子包括抽菸、肥胖、末期腎病變、長期接觸某些化學物質或致癌物質、家族病史等，且由於腎細胞癌初期沒有明顯症狀，患者通常是藉由健康檢查發現顯微血尿，或是超音波看到腎臟有異常腫塊才確診。

醫師提醒，等到患者出現血尿、腰痛、摸到腫塊等症狀時，通常已是比較嚴重的期別，也因此提醒高風險者應定期篩檢、以免為時已晚。

免疫合併療法提升晚期腎細胞癌治療成效

早期的腎細胞癌是以手術或局部治療為主，虞凱傑醫師說，手術是將腎臟全切除或部分切除，可使用傳統手術或是腹腔鏡、達文西機械手臂等微創手術。局部治療的方法包括冷凍治療、放射治療等。

如果腎細胞癌較早期，沒有轉移至淋巴結、沒有侵犯到腎臟外面的組織，術後只要定期追蹤，多數並無大礙，不過，如果腎細胞癌已經侵犯到腎臟外面的組織、或進入腎臟的主要血管裡，手術風險就會比較高，可能需要先接受一些全身性治療，待腫瘤縮小，再進行手術治療。

如果腎細胞癌已經有轉移或局部侵犯非常嚴重，多數就會以全身性藥物治療為主，虞凱傑醫師解釋，全身性的藥物治療包含標靶治療、免疫治療，或是兩種合併，使用「免疫加標靶」或「免疫加免疫」等不同的免疫合併治療組合進行。

目前，免疫合併療法大多使用「免疫加標靶」，或者是「免疫加免疫」的雙免疫療法，醫師表示，這樣的組合除了能夠顯著提升患者的存活率，且治療反應率較高外。不管是美國還是歐洲的治療準則中，目前都把免疫合併治療，作為轉移性腎細胞癌的一線治療 ，運用不同的治療機轉對抗癌細胞，有機會能夠發揮更好的治療成效，

貼心小提醒

腎細胞癌初期沒有明顯症狀，大多是在做超音波檢查時意外發現，隨著腫瘤惡化，可能出現血尿、腰痛等症狀。

早期腎細胞癌的五年存活率約 90% ，虞凱傑醫師表示，當腎細胞癌蔓延進入大血管、轉移到淋巴結或遠端器官時，五年存活率便會大受影響。不過，隨著標靶治療與免疫治療的發展，晚期腎細胞癌的治療成效已有顯著的進步。

免疫合併療法採用「免疫加標靶」或「免疫加免疫」，結合不同機轉對抗癌細胞，治療反應率較高 ，且可進一步提升晚期腎細胞癌治療成效 。

虞凱傑醫師指出，晚期腎細胞癌患者，可考慮接受免疫合併療法，待腫瘤縮小後，再評估是否有機會接受手術治療 ，有需要的患者建議與主治醫師詳細討論，擬定個人化的治療計畫，一起努力達到較好的預後！

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我們先前詳細介紹過用細菌以毒攻毒對付癌細胞的新進展，另一種我們也很熟悉但是避之惟恐不及的微生物，現在居然也華麗轉身，成了抗癌新利器，那就是——病毒。

科學家已經製造出基因改造病毒，注射到癌症患者體內，讓病毒感染癌細胞，把惡性腫瘤像一坨冰淇淋般溶化。這些超微型對癌必殺兵器是怎麼打造出來的呢？而且這樣做，就像開大門放一群餓狼進來咬老虎，難道不會害死正常細胞嗎？

能殺死癌細胞的病毒是什麼？請叫我「溶瘤病毒」！

很多病毒能感染人體，造成各種不舒服和損害，舉個例子，疱疹病毒讓人長出一片又熱又痛的水泡，腺病毒害人發燒、眼睛佈滿血絲或腹瀉。更具體地說，病毒有鑽進活細胞的特殊能力，接著搶走細胞裡面製造各種生物分子的生產線，用來組裝和複製它自己，最後一窩蜂的病毒再一起打破或鑽出細胞，繼續向四面八方擄掠燒殺。經歷過 covid-19，大家應該都很清楚了。 

從另一個角度看，病毒就像是一群強行入侵人體的超微型機器人，準確鎖定攻擊目標，把細胞的物資掠奪個精光，臨走前還從內部爆破活細胞，手段可說相當的惡劣。

然而病毒這種高效率的惡劣，就如同其他危險且糟糕的事物一樣，吸引了科學家的好奇心，激發了他們的創意，有科學家就問啦：那有沒有辦法挑選出病毒煉成新藥，去爆破癌細胞呢？打一針兇惡的病毒去獵殺狡詐的癌細胞，使腫瘤崩潰溶解，以毒攻毒，豈不是一等巧招。

而且，溶瘤病毒可以引發後續一連串針對癌細胞的免疫反應，繼續擴大戰果。也因為病毒會激發免疫反應，所以溶瘤病毒也歸類為癌症免疫治療的一種。

我們在之前介紹免疫新藥的影片，有說明過癌細胞躲過免疫系統偵查的三大詭異功夫，這邊超快速回顧一下：第一招是癌細胞把身上的識別分子減少，使自己隱形；第二招是癌細胞戴上面具假裝成好細胞，矇騙過關；第三招是強行踩下免疫細胞的剎車板，中斷免疫攻擊。

溶瘤病毒的根本原理，是只要癌細胞的細胞膜表面存在著病毒的受體，病毒就能強行突破防禦、攻進細胞，無視癌細胞的第一和第二招。這就好像癌細胞耍大刀耍得虎虎生風，病毒根本不管這些，直接先給它一槍就對了。

2015 年，美國食品及藥物管理局（FDA）核准一款治療黑色素細胞瘤的 T-VEC 溶瘤病毒上市，使用的素材是第一型單純疱疹病毒（HSV-1），被視為是這個領域的里程碑。這種病毒其實我們很熟悉，它就是唇疱疹的病原體，感染後容易在嘴唇、鼻子、下巴這一帶長出一片水泡或潰瘍。

T-VEC 也是目前唯一一款世界多國普遍核可使用的溶瘤病毒。其他像是中國 2005 年核准治療鼻咽癌的 H101，或是日本 2021 年核准治療腦部惡性腫瘤的 Delytact，取得的都只有本國或少數幾個國家的許可證。

病毒連續技，打得癌細胞難以招架

病毒為什麼能溶解摧毀腫瘤？大致來說，溶瘤病毒能以三連發的連續技來攻擊癌細胞。

第一擊，經過基因改造的病毒先感染癌細胞，侵入細胞內，開始繁殖，然後破壞癌細胞。這些病毒先經過人工移除掉一些致病基因，降低危險性，同時放入能增加治療效果的基因，例如常用的一種基因是顆粒單核球群落刺激生長因子，簡稱 GM-CSF，這種因子能活化和吸引更多免疫細胞來圍攻癌細胞，這個功效就和病毒的第二擊有關係。

第二擊，癌細胞死掉後散落出大量抗原和分子訊號，會吸引免疫系統的注意，將樹突細胞、T 細胞等多種免疫細胞從身體各處召喚過來。還有，病毒一進到人體，很短時間內樹突細胞就會辨識出病毒，接著釋放第一型干擾素。第一型干擾素是一種能刺激免疫系統的細胞激素，經過一連串下游反應，可以直接造成腫瘤損傷。同時，第一型干擾素也會促使 T 細胞聚集到腫瘤所在地，一起圍剿癌細胞。

接著是第三擊，病毒殺掉癌細胞以後也有機會連帶引發遠端效應（abscopal effect）。什麼是遠端效應呢？破掉的癌細胞散出抗原，身體借由這些抗原當作教材，培育出一群擁有辨識癌細胞能力的免疫細胞。這些免疫細胞順著血液循環，跑到遠方沒有感染病毒的腫瘤位置，把這些癌細胞一併消滅掉，這就叫做遠端效應，可說是「犯我免疫者，雖遠必誅」。

看到這裡，你應該會好奇，病毒會感染癌細胞，難道健康細胞就不會一同遭殃嗎？這就要回到剛剛提到的干擾素下游反應。正常情況下，第一型干擾素能啟動人體細胞內建的清除入侵病毒的機制，但是大多數癌細胞的干擾素反應路徑有缺陷，換句話說，同樣都會被病毒感染，健康細胞有能力排除掉病毒，癌細胞卻沒辦法，到最後矜不住，傷重斃命。這種效應是溶瘤病毒能瓦解腫瘤，同時減少傷害患者身體的重要關鍵。

但是，可不是每種病毒經過基因改造以後，都能像魔法少女般華麗變身。天底下病毒那麼多，怎麼樣才能找到合適的病毒來改造成抗癌的超微型機器人呢？

哪些「人選之毒」能變身對癌細胞特攻兵器？

病毒萬萬種，要從裡面挑到合適的素材，簡直像大海撈針。不過，以目前的醫療技術，還是有一些路徑可循。

一般來說，基因體比較大的病毒相對於基因體小的病毒，有更大的空間能加入其他基因來修飾病毒，因此在製造過程上，大病毒比小病毒容易操作。

除此之外，DNA 病毒比較容易透過重組 DNA 的分子工程技術來改造，例如治療黑色素細胞瘤的 T-VEC 溶瘤病毒就是 DNA 病毒，改造 RNA 病毒所需的技術相對比較困難。

不過臨床上的真實需求比技術層面的考量複雜得多，像是基因體較大的病毒雖然容易操作，但是病毒的體積也大，很難通過血腦障壁。血腦障壁是一層包圍在腦部外面的緊密組織，就好像城牆一樣，是身體對腦的保護措施，只有小尺寸的物質才能通過牆上的孔隙。

大病毒過不去，小病毒卻有機會藉由一些特殊的生化機制潛入，因此想要治療腦部惡性腫瘤，或是其他血液或淋巴系統擴散到腦內落地生根的癌細胞，選擇小病毒就比較有利。

另一個臨床上的考量是，DNA 病毒雖然技術門檻相對低，但因為天然環境裡很多種 DNA 病毒容易感染人類，許多人的血液裡已經存在抗體，病毒注射進患者體內後很快被抗體中和，還來不及抵達腫瘤就沒力了。

在這種情況下，通常會考慮不把病毒輸注進靜脈血管，而是直接注射到病灶位置，避免病毒在血液循環過程中被清除。或者是，不使用 DNA 病毒，改用更容易在體內自行複製的 RNA 病毒，而且一般來說，人體帶著有效的 RNA 病毒抗體的機率比較低，就有機會減少這一類問題。

還有最關鍵的一點，就是癌細胞表面一定要有病毒的受體，病毒才能鑽進癌細胞，否則就算病毒的殺傷力再厲害，也無用武之地，所以癌細胞的種類和性質會直接決定能選擇哪些病毒來製成藥物。

最後還有一些實務上的環節要克服，像是製作、儲存、搬運到醫院和注射的過程中，病毒必須能保持穩定，不因為熱、光線、酸鹼度等因素而分解。這難度可不低啊。

這樣一關一關篩選下來，目前只有少數的病毒能滿足這些需求。根據 2023 年 1 月《Nature Reviews Clinical Oncology》和 4 月《Nature》旗下子刊《訊息傳遞與標靶治療》的回顧性文章，現在用來開發溶瘤療法的病毒有疱疹病毒、腺病毒、麻疹病毒、克沙奇病毒和水疱性口炎病毒等等。

溶瘤病毒還要突破哪些關卡？

溶瘤病毒雖然吸引全球許多的關注，一批批科學家和企業投入大筆時間金錢往這個方向衝刺，不過，擋在前面等待突破的難關一點也不比其他癌症新療法少。

一個很骨感的現實是，雖然溶瘤病毒已經發展超過 20 年，截至 2023 年 6 月為止，各國核准的溶瘤病毒只有四款而已，可見得把病毒煉成抗癌藥這條路並不好走。

大致來說，溶瘤病毒療法需要通過三關的考驗。第一個關卡是腫瘤異質性。腫瘤來自身體細胞突變誕生的壞細胞，腫瘤在長大過程中，內部各處的細胞也會繼續發生突變和複製，因此會演變成一顆腫瘤是由一小群一小群帶有不同基因突變的癌細胞聚集起來的情況，這種現象叫做異質性。

打一針病毒瓦解了一部分腫瘤，但其他帶有不同突變的癌細胞因此訓練出抗藥性，下一針再打同樣的病毒可能效果就變差了，這是臨床治療的一個難題。

可能的解套辦法之一，是注射了幾次病毒以後，換成其他病毒，就好比替換抗生素使感染身體的細菌來不及適應，因而遭到殲滅。

第二個關卡是腫瘤微環境，腫瘤內部這個狹窄空間是一個大魔境，免疫細胞攻進來以後，面對的是一個會壓抑免疫活性的嚴苛環境。打個比方，就像是特種部隊好不容易攻進恐怖分子大本營，結果發現房間裡布滿催眠瓦斯和詭雷。病毒雖然能滲透進腫瘤內部進行破壞，但是接到消息趕來增援的免疫細胞很快變得疲軟無力，因此能獲得的戰果就少了。

結合不同免疫療法，多拳出擊！

現在科學家認為，結合溶瘤病毒和免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor），是一種有希望的做法。我們先前詳細介紹過免疫檢查點抑制劑，這一群新藥能活化免疫系統，用病毒先打頭陣，摧毀一部分癌細胞，吸引免疫細胞參戰，接著藥物強化免疫細胞戰力，好像補師給戰士上 BUFF，一擁而上擊垮癌細胞。有興趣可以點這支影片來看。

像是 2023 年 5 月，一款使用腺病毒搭配免疫檢查點抑制劑 Pembrolizumab 的新療法，用來治療腦部膠質母細胞瘤，初步臨床試驗結果刊登在《Nature Medicine》，成功延長部分患者的存活時間。

另一方面，先前在 2022 年 8 月《Cancer Cell》的一項研究也顯示，溶瘤病毒加上 CAR-T 或 TCR-T 這類免疫 T 細胞療法，有機會產生加乘效果，甚至可能突破以往 CAR-T 只用於治療血液和淋巴癌症的侷限，讓 CAR-T 也能破壞實體腫瘤。

還沒大顯身手就衰弱了？溶瘤病毒護送計劃！

第三個關卡是病毒在長途行軍到病灶的過程中減弱。這是什麼意思呢？前面有說到，如果在注射前，患者血液裡已經有自然環境中同類病毒誘發產生的抗體，病毒部隊在還沒趕到目的地之前就潰敗了。再加上血管和器官的內皮細胞會擋住病毒，還有體內的其他多種免疫反應也會快速清除病毒，因此遞送病毒的效率低落，是現階段溶瘤療法的一個關鍵瓶頸。

雖然可以嘗試把病毒直接打進腫瘤病灶，但是如果腫瘤長在內臟，會需要特別的注射技術。要是患者已經到了晚期，癌細胞轉移到遠處器官，就還是必須把病毒輸注到靜脈血管，讓血液循環把病毒送到全身。

或是假如腫瘤分布在腦室、肋膜腔、膀胱或脊髓腔等腔室，也可以用特殊技術注射進這些位置。尤其是針對腦部惡性腫瘤和腦轉移的癌細胞，因為大多數病毒通不過血腦障壁，經常需要採用這種方式。

不過這些方法還是相對屬於高侵入性，對病人傷害可能比較大，因此科學家研發了另一種聰明的方法，那就是用活細胞當做載體，等於讓病毒搭便車兼提供一層保護殼，運送病毒抵達腫瘤。

2021 年《Molecular Therapy Oncolytics》的一項動物研究使用自然殺手細胞（natural killer cell）來搭載病毒，自然殺手細胞是免疫系統的一員，可以繞過身體的阻擋機制，好像一架漆著友軍識別標誌的運輸機穿過我方領土，把空降部隊載到敵人陣地上方。同年 12 月底《Pharmaceutics》一篇回顧報告列出研發中的載體細胞，還包括了 T 細胞、巨噬細胞和樹突細胞等。

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「醫師，請問我的乳癌適合使用 TROP-2 抗體藥物複合體來治療嗎？」36 歲的王小姐進到診間便開門見山問。王小姐在兩年多前確診乳癌，開完刀後也接受輔助性化學治療，不過因為是三陰性乳癌，惡性度較高，所以後續追蹤發現有復發轉移。

因為患者已經接受過兩種化學治療，癌細胞可能已經出現抗藥性。林口長庚醫院腫瘤科楊展庚醫師指出，她很積極地找資料，查到最近有針對晚期三陰性乳癌的藥物 TROP-2 抗體藥物複合體，於是便趕緊回診詢問。當時 TROP-2 抗體藥物複合體剛通過食藥署核准，於是便安排接受治療。

不同於傳統化學治療，TROP-2 抗體藥物複合體是利用標靶抗體將抗癌藥物送至癌細胞，能夠精準打擊癌細胞，副作用較輕，且不用基因檢測，幾乎所有晚期三陰性乳癌患者都能用。楊展庚醫師說，王小姐在接受治療後，轉移的病灶明顯縮小，不僅病況穩定，還能照常上班、照顧小孩，維持原有的生活品質。

乳癌是台灣女性發生率最高的癌症，診斷乳癌後，醫師會根據 ER（雌激素受體）、PR（黃體激素受體）、HER2（人類表皮生長因子受體）等生物標記來擬定治療計畫。若 ER、PR、HER2 皆呈現陰性，稱為「三陰性乳癌」。在台灣的乳癌患者中，大概 15 至 20% 屬於三陰性乳癌。

三陰性乳癌容易發生在較年輕的患者，惡性度較高，容易轉移到肝臟、肺臟、腦部等遠端器官、復發機率也高。楊展庚醫師指出，三陰性乳癌患者主要治療方式為手術治療、放射治療、化學治療，少部分患者有機會接受免疫治療或標靶治療。如今 TROP-2 抗體藥物複合體的應用，可望突破晚期三陰性乳癌的治療困境，提升雙倍存活期。

抗體藥物複合物（ADC；Antibody-Drug Conjugate）是由抗體與藥物組合而成。林口長庚醫院乳房醫學中心主任郭玟伶醫師解釋，超過九成的三陰性乳癌細胞具有 TROP-2 抗原，TROP-2 抗體藥物複合體便是將 TROP-2 抗體與抗癌藥物連接在一起。由於 TROP-2 抗體會與癌細胞表面的 TROP-2 抗原結合，所以便能精準地將抗癌藥物送至癌細胞，且特有的旁觀者效應還可以毒殺鄰近的癌細胞。

傳統化學治療會對全身細胞造成影響，而產生較明顯的副作用，郭玟伶醫師解釋，TROP-2 抗體藥物複合體的專一性很強，只會跟癌細胞結合。相較於傳統化學治療，TROP-2 抗體藥物複合體的副作用較輕，且能發揮較佳的治療成效，幫助提升治療反應率。

楊展庚醫師說，大型臨床試驗發現，針對接受過兩種以上化學藥物治療的晚期三陰性乳癌患者，相較於使用其他種化學治療，使用 TROP-2 抗體藥物複合體的患者有較長的有效治療時間，且能延長整體存活期。

晚期三陰性乳癌患者若為 PD-L1 陽性，能夠接受免疫治療；若基因檢測具有 BRCA 1/2 基因突變，能夠接受標靶治療。楊展庚醫師說，「但是台灣的三陰性乳癌患者中，PD-L1 陽性的病人約只有三、四成，BRCA 基因突變的病人約不到一成。而大多數三陰性乳癌皆為 TROP-2 陽性，因此 TROP-2 抗體藥物複合體不需基因檢測，對所有三陰性乳癌患者是一項重要的治療利器。」

三陰性乳癌治療目標是延長存活期，但是因為治療工具較有限，過去大多只能採用傳統化學治療。郭玟伶醫師說，接受 TROP-2 抗體藥物複合體治療能顯著延長存活期，亦有助於維持生活品質，是近年來針對晚期三陰性乳癌治療的重大突破，也被乳癌國際治療準則列為首選藥物。

但很可惜的是，目前台灣僅能自費使用，且三陰性乳癌已很久沒有突破性的治療可供使用，加上三陰性乳癌是惡性高的疾病，對於患者來說新治療能在延長存活期上起到非常關鍵作用的選擇，非常期待未來能有健保給付方案，幫助更多癌友在延續生命的同時維持良好的生活品質。

筆記重點

「三陰性乳癌」是 ER（雌激素受體）、PR（黃體激素受體）、HER2（人類表皮生長因子受體）皆呈現陰性的乳癌。三陰性乳癌較常發生在年輕的患者，惡性度較高，較容易復發、轉移。楊展庚醫師說，晚期三陰性乳癌的治療以化學治療為主，部分患者有機會接受免疫治療、標靶治療。如今，TROP-2 抗體藥物複合體的問世帶給患者新的續命契機。

TROP-2 抗體藥物複合體是將抗體與抗癌藥物結合，抗體能夠與癌細胞表面抗原結合，精準地將抗癌藥物送至癌細胞。郭玟伶醫師說，相較於傳統化學治療，TROP-2 抗體藥物複合體可以發揮較佳的治療成效，顯著延長存活期，副作用也比較輕。因為大多數三陰性乳癌皆具有 TROP-2 抗原，TROP-2 抗體藥物複合體不用基因檢測的優勢可望讓更多的乳癌患者受惠！

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