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複製羊桃莉誕生 │ 科學史上的今天:07/05

張瑞棋_96
・2015/07/05 ・781字 ・閱讀時間約 1 分鐘 ・SR值 544 ・八年級

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1996 年的今天,一隻小羊在英國羅斯林研究所(The Roslin Institute)悄悄誕生。七個多月後,當這隻名叫桃莉(Dolly)的母羊公開亮相時,震驚全球,不但上了全世界媒體的頭條新聞,所挑起的各項針鋒相對的爭論更是久久不息,因為牠的誕生方式似乎預告了人類的未來。

桃莉沒有父親,卻有三個媽媽;第一個媽媽提供乳腺細胞核,第二個媽媽提供去掉細胞核的卵子,兩者結合分裂成胚胎後,再放入第三個媽媽的子宮裡。基本上桃莉的 DNA 與第一個媽媽一模一樣,也就是說牠是一隻複製羊。

雖然早在 1952 年,英國的生物學家葛登(John B. Gurdon)就用類似的方法成功複製了青蛙,但桃莉成為史上第一隻成功複製的哺乳動物,才令人不由得擔心人類是否也能如法炮製,原本只是科幻題材中的複製人,如今似乎可能在現實世界中出現?!

在各界的議論紛紛中,桃莉持續帶來驚奇。牠不但在羅斯林研究所內繼續順利成長,還與一隻公羊自然交配懷孕,自 1998 年起先後生下六名子女。然而桃莉其實並不像表面看起來那麼正常。正常羊的壽命是十二歲,但牠三歲起就出現衰老的現象,五歲半就得了老羊才有的關節炎,令人不禁懷疑牠是否一出生的生理年齡就已經六歲──提供 DNA 那個媽媽當時正是這年紀。

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2003 年 2 月 14 日,鑒於牠日趨嚴重的肺炎無法治癒,為了讓牠免於折磨,將牠帶來這世上的科學家決定予以安樂死。就這樣,以人工方式獲得生命的桃莉也以人工方式失去生命。

桃莉的誕生帶來許多意義深遠的大哉問,包括生命的本質、操控基因的界限、複製生命引發的倫理道德與法律問題……等等議題,值得我們反省與思索。而牠的一生更是在在展示了生命的神奇奧妙與複雜難測,告誡我們面對生命始終要謙卑以對。

 

 

本文同時收錄於《科學史上的今天:歷史的瞬間,改變世界的起點》,由究竟出版社出版。

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張瑞棋_96
423 篇文章 ・ 1028 位粉絲
1987年清華大學工業工程系畢業,1992年取得美國西北大學工業工程碩士。浮沉科技業近二十載後,退休賦閒在家,當了中年大叔才開始寫作,成為泛科學專欄作者。著有《科學史上的今天》一書;個人臉書粉絲頁《科學棋談》。

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肺癌不只是抽菸惹禍!PM2.5、油煙、腸道菌失衡全都中,TW01 益生菌提升肺部保護力!
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/05/07 ・2808字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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本文與 江欣樺營養師 合作,泛科學企劃執行。

肺癌連四冠 成為台灣十大癌症之首的背後原因

根據衛福部國民健康署於 2024 年 12 月公布的最新數據,肺癌已穩居台灣十大癌症榜首。這不只是發生人數最高,更同時擁有死亡率最高、晚期發現比例最高、醫療費用最高等三項不名譽的紀錄,可說是名副其實的「癌症四冠王」。

肺癌不只是台灣十大癌症榜首,更同時是發生人數最高、死亡率最高、晚期發現比例最高、醫療費用最高的疾病。圖 / unsplash

肺癌新確診人數在過去十年中持續上升,尤其在 2022 年 7 月政府推動肺癌篩檢政策後,越來越多過去未被發現的病例被篩檢出來。這項針對高風險族群的篩檢措施,有助於提高早期發現的比例,但也凸顯出台灣肺癌潛藏病例數量之大。

過去,大腸直腸癌曾長期穩居癌症發生率第一位,如今退居第二位,仍值得高度關注。不過,肺癌的快速上升與普及化趨勢,則反映出不僅吸菸者受影響,越來越多不吸菸卻罹患肺癌的人也在增加,使得肺癌防治策略面臨新的挑戰。

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基因變異遇上空污 PM2.5:台灣肺癌高發生率的雙重危機

在肺癌逐年升溫的背後,科學家持續探究其背後的成因。其中,一篇刊登於《Cell》2020 年 7 月號的研究引起了國際關注。這項研究由中央研究院團隊主導,聯合臺灣大學、臺北醫學大學及臺中榮總等單位共同完成,發現一種名為「APOBEC 變異」的基因特徵,可能與臺灣女性罹患肺癌發生率偏高有關。該變異會影響細胞內 DNA 的穩定性,使其更容易累積損傷並進一步發展為癌症,這項研究也讓人們開始重新思考肺癌與遺傳體質之間的關聯性。

除了基因之外,環境因素依然是不可忽視的關鍵。2023 年 4 月《Nature》的一篇封面故事則指出,空氣污染對肺癌的影響,可能不是直接造成新的 DNA 突變,而是透過誘發「慢性發炎」的機制,促使原本已帶有變異的細胞被「喚醒」並增殖形成腫瘤。這如同將原本處於沉睡狀態的壞細胞,因長期的空氣污染刺激而被激活。

由此可見,預防癌症的策略或許不應僅著重於防止癌細胞的「產生」,更重要的是避免讓它們「活化」。這也代表預防策略的重點,正從過去單純的「避免基因突變」,轉向同時「減少發炎反應」。而導致這些發炎與突變的因素,其實仍然是我們熟悉的環境污染源,例如 PM2.5、香菸二手煙、油煙與室內空氣品質等。

值得注意的是,這種風險機制並不只侷限於肺癌。大腸直腸癌的發生同樣與基因變異及環境因子的交互作用密切相關,顯示癌症成因不再是單一來源,而是多層次、需整合多面向來防範的健康議題。

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遠離肺部發炎:從廚房油煙到腸道保健的肺癌預防關鍵

在空氣品質頻頻亮紅燈的臺灣,要保護肺部健康,關鍵就在於避開引發發炎反應的因子。國民健康署明確指出,「吸菸」仍是肺癌最主要的危險因子,佔所有患者的七至八成。然而,非吸菸者也絕不能掉以輕心,二手菸、交通廢氣、PM2.5 等空氣污染物,同樣是導致肺部慢性發炎的重要元凶。

肺癌元凶不只有吸菸,空污也是一大原因。圖 / unsplash

此外,有一項常被忽略卻與肺癌風險高度相關的危險因子,來自我們每天的廚房——烹飪油煙。國民健康署指出,臺灣女性長期暴露於烹飪油煙中,罹患肺癌的風險不容忽視,尤其是在長時間未使用抽油煙機的情況下。國民健康署指出,未使用抽油煙機的非吸菸女性,其肺癌風險竟比有使用者高出約8.3倍。這項數據提醒我們,日常看似平常的行為,可能正是健康風險的關鍵所在。

除了遠離風險因子,江欣樺營養師也提出,從「腸道」著手是提升免疫力、降低全身發炎反應的新方向。維持腸道健康不僅能調節整體免疫系統,更與肺部的發炎反應息息相關。以益生菌株 TW01 為例,研究指出它能有效抵達腸道內的免疫關鍵區域——貝爾斑(Peyer’s patch),調節 T 細胞中 TH1 與 TH2 的平衡,有助於緩解過度的免疫反應或過敏現象。

此外,TW01 菌株也能促進B細胞分泌 IgA 免疫球蛋白,強化腸道黏膜層的保護力,減少「腸漏」的發生,進而間接保護其他器官免受炎症的侵擾。更令人關注的是,該菌株亦在研究中展現抑制大腸癌細胞的潛力,對於目前台灣排名第二的大腸直腸癌,可能提供另一層預防上的助力。

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國民健康署指出,未使用抽油煙機的非吸菸女性,其肺癌風險竟比有使用者高出約8.3倍。圖 / shutterstock

TW01 益生菌對抗肺癌:從腸-肺軸線降低空污引發的肺損傷

腸道與肺部之間存在一條重要的生理連結,稱為「腸-肺軸線」。今年初發表於《Nutrients》期刊的一項臺灣研究指出,TW01 益生菌能透過腸-肺軸線機制,從腸道出發,間接守護我們的肺部健康。研究結果顯示,TW01 益生菌有三大關鍵作用:首先,有助於減輕空污 PM2.5 所造成的肺損傷;其次,可降低肺部發炎物質(如 TNF-α、IL-6、IL-10 等);第三,降低肺纖維化,主要透過調節 TGF-β1/Smad 信號傳導來達成。

其實,腸道與其他器官之間也存在類似的「軸線」關係,例如腸-腦軸線影響情緒與睡眠,腸-皮膚軸線與皮膚狀況密切相關。這些軸線代表著腸道菌叢的健康與代謝活動,很容易影響到其他器官。反過來,器官之間的影響同樣是雙向的——空污中的 PM2.5 不只損害肺部,也會擾亂腸道菌相,甚至引發「腸漏症」,讓體內毒素再次回到肺部,進一步惡化發炎反應。

預防肺癌、對抗 PM2.5,從 TW01 益生菌構築更健康的防線

面對癌症這個複雜的敵人,我們或許無法改變基因,但我們可以從每天的選擇中,建立更堅固的健康防線。越來越多研究顯示,身體各個器官並非獨立運作,而是彼此緊密串聯——肺與腸的關聯,正是一個明顯的例子。從腸道微生物的平衡,到肺部的免疫狀態,生活中的每一項小習慣,其實都可能悄悄影響著我們罹癌的風險。

空氣品質意識、健康飲食內容、規律運動習慣、定期健康檢查,這些看似平凡的日常行為,正是最切實且有效的預防行動。特別在台灣,肺癌與大腸癌長期高居發生率前兩名,更提醒我們——預防不能等到症狀出現才開始,而應該從日常做起。

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侏羅紀公園的場景可能真實發生?生物複製技術有哪些發展?複製人要出現了嗎?
PanSci_96
・2024/06/15 ・5062字 ・閱讀時間約 10 分鐘

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如果用我們的基因製造複製人,可以代替我們上班上課嗎?想像一下,如果世界上每個人都有一個雙胞胎分身?或者,如果我們可以克隆出已故的名人?甚至複製已故的寵物或親人?

當然,這些都是幻想,但複製生物技術的發展正在讓這個幻想漸漸變為現實⋯⋯

科幻小說的故事照進現實,在技術層面上有哪些困難?道德上又會引發哪些問題呢?

讓我們一起探索這項驚人技術的曲折歷程吧!

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今天的文章將會回答以下問題:

  1. 複製生物技術的早期實驗有哪些?又帶來什麼影響?
  2. 基因複製技術最大的困難是什麼?
  3. 複製技術面臨哪些主要挑戰和倫理道德問題呢?
  4. 複製生物技術除了複製生物還能有哪些應用?

克隆實驗早期的探索與突破?

複製生物技術的發展是一個漫長而曲折的過程,從 19 世紀末的早期實驗,到 20 世紀中葉的技術突破,再到 21 世紀的應用與挑戰。

胚胎實驗的歷史可以追溯到 19 世紀末,當時德國生物學家杜里舒(Hans Driesch,1867-1941)進行了一項開創性的實驗。他通過搖晃的方式將四個海膽胚胎細胞分離,並觀察到每個分離的細胞都能發育成完整的幼體,儘管體型較小。這一實驗證明了早期胚胎細胞具有全能性(totipotency),即早期胚胎的每個細胞都能發展成完整個體,這為後來的細胞核移植技術奠定了基礎。

圖/giphy

在 20 世紀初,植物學家發現通過嫁接和分裂植物組織可以產生與母體相同的植物。奧地利植物學家戈特利・哈伯蘭特(Gottlieb Haberlandt,1854-1945)提出了「植物細胞全能性」(totipotency)的概念,即每個植物細胞都具有發育成完整植物的潛力。哈伯蘭特的實驗主要是通過無菌技術培養植物細胞,雖然當時他並未成功培育出完整的植物,但他的理論和研究為後來的植物組織培養和克隆技術奠定了基礎。

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1914 年,德國生物學家漢斯・斯佩(Hans Speman,1869-1941)進行了另一個具有里程碑意義的實驗。他利用了一根嬰兒頭髮製作的環狀結,將其繫在受精的蠑螈卵細胞上,並將細胞核推到一側。當細胞核所在的一側開始分裂成多個細胞後,他鬆開結讓一個細胞核滑回未分裂的細胞一側,從而產生了兩個獨立的細胞群,這些細胞群最後發育成了兩個完整的胚胎。這是最早的核移植(nuclear transfer)實驗,顯示了細胞核在胚胎發育中的重要性​。

20 世紀中葉,科學家們進一步推動了克隆技術的發展。1952 年,美國科學家羅伯特・布里格斯(Robert Briggs,1911-1983)和湯瑪斯・金恩(Thomas Joseph King,1921-2000)首次成功地將青蛙胚胎細胞的細胞核移植到去核的卵細胞中,並培育出蝌蚪,雖然這些克隆青蛙無法存活至成年,但這實驗證明了細胞核可以在去核卵母細胞中重新編程,進而發育成新個體。

圖/giphy

桃莉羊的誕生:克隆技術的重要里程碑

克隆技術的重大突破出現在 1996 年,當時英國羅斯林研究所的伊恩・威爾穆特(Ian Wilmut,1944-2023)和基思·坎貝爾(Keith Campbell,1954-2012)成功地克隆了第一個成年哺乳動物,也就是廣為人知的——桃莉羊(Dolly)。他們使用的是一隻成年綿羊的乳腺細胞核,將其移植到一個去核的卵細胞中,最終培育出桃莉。這一成就震驚了全世界,因為它證明了成體細胞的基因信息可以被重置為胚胎狀態,並成功發育成為一個完整的生物體,標誌著克隆技術的一個重要里程碑​。

1996 年,成功地克隆了第一個成年哺乳動物,也就是廣為人知的——桃莉羊(Dolly)。圖/wikipedia

桃莉羊的誕生引發了廣泛的科學和倫理討論。一方面,科學家看到了複製技術在醫學研究、保護瀕危物種以及農業中的潛力。另一方面,社會各界對複製技術的倫理問題表示擔憂,特別是人類複製的可能性。

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桃莉羊的成功開啟了克隆技術的新篇章,此後,小鼠、牛、山羊等多種哺乳動物相繼被成功複製,展示了這一技術的廣泛應用潛力。同時,科學家們將目光投向了更為複雜的靈長類動物。

靈長類動物的複製技術在 21 世紀取得了進一步的突破。2018年,中國科學家成功利用與桃莉羊相同的「體細胞核轉植」技術複製出兩隻有相同基因的長尾彌猴「中中」和「華華」,標誌著克隆技術的又一個突破​。2020年中國又成功複製了恆河猴,並取名為「ReTro」,不同於印象中印象中複製動物壽命都很短或是飽受疾病之苦,ReTro 在今年(2024年)已經要滿四歲了,是首隻平安長大成年的複製恆河猴。

複製技術的挑戰?

儘管克隆技術在基因層面上已經相對成熟,但要複製出健康的個體仍然面臨巨大挑戰。許多克隆動物都表現出健康問題,如免疫系統缺陷、心血管問題、早衰、壽命縮短或在在肝、腎、肺、大腦、關節等地方產生發育上的缺陷,也有部分出現體型異常巨大的問題​​。例如綿羊的正常壽命約在 12 年左右,但桃莉羊在 6 歲時,就因關節炎與肺部感染而去世。

這主要是因為,細胞核在卵細胞中的重新啟動過程容易出現問題,導致克隆個體可能存在基因表達異常。即便是中國科學院成功複製的 ReTro 也只是難得成功的個案。

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基因複製出的人類會和本人完全一模一樣嗎?

克隆技術,特別是克隆人類,涉及複雜的倫理和道德問題。一方面,克隆技術可能會被用來治療某些疾病,或是用於治療遺傳疾病和器官移植,甚至延長壽命;但另一方面,它也可能被濫用,導致倫理危機。例如,克隆人類可能引發身份認同問題,並挑戰現有的社會和家庭結構​,反對者擔心擔心這樣的技術會對社會和人類本質造成不可預見的影響。

如果突破細胞核重新啟動的困境,複製出來的克隆人會和本人完全一樣嗎?

答案是:「不會」。

圖/imdb

美國演化生物學家阿亞拉(Francisco J. Ayala,1934-2023)在《美國國家科學院院刊》上提出,我們目前進行的生物複製實驗複製的只是「基因型」而非「表現型」。基因型指的是基因組成;而表現型指的是包含個體外表、解剖結構、生理機能以及智力、道德觀、審美、宗教價值觀等行為傾向和屬性,還有透過經驗、模仿、學習所獲得的特徵。表現型是基因與環境間複雜作用下的產物。基因型的複製就像是同卵雙胞胎,就算長得再像,他們怎麼樣都不會是「同一個人」。透過生物複製技術基因複製出的克隆人,其實也只不過是跟你擁有相同基因的雙胞胎而已。

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不過目前世界上也存在一種能複製表現型的技術,那就是——「AI」。

隨著人工智能技術的進步,模擬人類個性和行為變得越來越現實。例如,AI 可以通過學習大量數據來模擬特定個體的行為模式,甚至在某些情況下,AI 克隆可能會比生物克隆更具實用性。然而,這也帶來了新的風險,包括隱私泄露、數據濫用等​​。

複製技術在生物醫學領域來能有哪些應用?

複製技術的應用範圍廣泛,涵蓋了醫學研究、農業、生態保護等多個領域。

複製技術在生物醫學領域具有巨大的潛力。幹細胞治療可以利用克隆技術培育出患者自身的幹細胞,從而避免免疫排斥反應。製藥公司可以利用克隆動物來進行藥物測試,提高藥物研發的效率和準確性​。科學家也可以生產出大量具有相同基因組的細胞,用於研究疾病機制和開發新藥。克隆技術被用於創建動物模型,這些模型有助於研究人類疾病的機制和治療方法。例如,科學家利用克隆技術創建了患有阿爾茨海默症和帕金森症的動物模型,這些模型為藥物開發和治療策略的研究提供了重要的工具。

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在農業領域,複製技術被用於繁殖優良品種,增加牲畜的生產力和抗病能力。通過克隆優秀的畜禽個體,農民可以提高產量,降低疾病風險,從而提高農業生產的效益。

此外,複製技術在生態保護方面也有重要的應用。許多瀕危物種由於種群數量減少,面臨滅絕的危險。科學家們利用複製技術試圖保護這些物種,例如,已經有研究成功克隆了瀕危的野生動物,為保護生物多樣性提供了新的方法。

圖/imdb

結論

總結而言,複製生物技術的發展歷程充滿了挑戰和機遇。從早期的胚胎細胞分離實驗,到 20 世紀中葉的核移植技術,再到 1996 年桃莉羊的成功,科學家們在不斷探索和突破。儘管技術上取得了許多進展,但複製健康個體的挑戰仍然存在。此外,倫理和道德問題也不容忽視。未來,隨著技術的不斷進步,克隆技術在生物醫學領域的應用將更加廣泛,但我們也必須謹慎對待其可能帶來的社會和倫理影響,我們需要謹慎管理這項強大的技術,在發揮其潛力的同時,避免可能帶來的社會和倫理風險。

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參考資料

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我們可以怎麼運用幹細胞?克隆技術可以解決同性生殖問題嗎?
賴昭正_96
・2023/12/27 ・5121字 ・閱讀時間約 10 分鐘

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  • 作者/賴昭正|前清大化學系教授、系主任、所長;合創科學月刊

因被極有彈性的膜和果凍層包圍著,非洲爪蟾的卵與其它兩棲動物的卵不同,使得微量移液器無法穿透,所以我第一次嘗試在非洲爪蟾中移植細胞核完全不成功。⋯⋯如果實驗——或其他事情——沒有立即成功,請不要放棄!

——格登(John Gurdon)2012 年諾貝爾醫學獎

在「認識病毒全攻略!病毒的發現、與細菌的不同、科赫假說和致病機制」一文裡,筆者提到細胞是生命的基本單位,它主要由基因組(genome)、細胞膜(cell membrane)、細胞質(cytoplasm)、和核醣體 (ribosome)組成。細胞質為執行細胞生長、代謝、和複製功能的地方,為細胞中的微觀工廠;核醣體將遺傳密碼從核酸的分子語言翻譯為氨基酸的分子。細胞本身含有代謝酶,因此有營養系統;不需宿主活細胞,即可自行繁殖。

高等動植物的細胞不像細菌,具有真正的細胞核(nucleus),故稱為真核細胞(eukaryotic cell)。它們沒有細菌的「質粒」(plasmid),但卻有像消化系統一樣的「線粒體」(mitochondria)來吸收營養,分解營養,並為細胞創造能量豐富的分子。

幹細胞

在大多數物種中,只有兩種完全不同類型稱為「配子(gamete)」的生殖細胞:卵子與精子。卵子是生物體中最大的細胞,而精子則是最小的;它們可以說是「發育不完全」的精簡細胞:卵子只具有細胞核及細胞質,精子則只具有細胞核及粒線體;它們的細胞核內均只有一半的染色體(稱為「單倍體基因組」)。儘管如此,卵子還是是最引人注目的動物細胞:因為一旦被精子活化(精子與卵子融合,稱為「受精」1),它可以在幾週內產生一個全新的個體。

圖/作者提供

人類的卵子受精後約五到六天,就會分裂形成大約一百個細胞的囊胚(blastocyst),見上圖右半。囊胚由內部細胞群(inner cell mass)及囊胚外層(trophectoderm)組成:前者將繼續分裂發展成胚胎(embryo 2),後者則將附著在子宮內膜成為胎盤 (placenta),保護和滋養發育中的胚胎。因為受精卵(zygote)可以分裂產生所有的細胞(包括胎盤),故稱為「全能幹細胞(totipotent stem cell)」。內部細胞群的細胞則因能繼續分裂發展成生殖細胞及體細胞(somatic cell)的人體各部位器官,故稱為「多能幹細胞 (pluripotent stem cell)」,又稱為「胚胎幹細胞(embryo stem cell)」,簡寫為 ES。

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生殖細胞及體細胞一旦形成後,就有其特定「專業化」的功能,不能再如幹細胞一樣轉換成其它細胞。因此自 20 世紀初以來,一直困擾細胞生物學家的問題是:體細胞在基因上與它們所源自的受精卵相同嗎?一個受精卵如何會在胚胎分化中形成許多功能完全不同的體細胞呢?這些體細胞又如何記得繼續分裂成同樣的體細胞呢?

布里格斯(Robert Briggs)和金 (Thomas King)於 1952 年在活體生物體中進行了首次青蛙核移植 (nuclear transfer)實驗:將一個早期胚胎細胞核移植到去核的卵細胞中。他們發現不同發展階段的胚胎核可以造成非常不同的結果:早一天的可以繼續發展成青蛙,晚一天的則胎死腹中。此結果顯然回答了第一個問題:細胞核的遺傳物質在開始分化時會發生不可逆轉的改變,如重新排列遺傳物質使其變得更加專業化、永遠有效地關閉不使用的基因、甚或拋棄數百個不再需要的基因等等。

克隆教父——約翰.格登爵士

格登(John Gurdon)1933 年出生於英國漢普郡(Hampshire)迪彭霍爾(Dippenhall)。就讀於伊頓公學 (Eton College)寄宿學校時,成績不是特別好。在上了一學期的生物學後,老師寫了一份報告說:「我相信格登想成為科學家,但從目前的情況來看,這是相當可笑的。如果他不能學習簡單的生物學事實,他就沒有機會從事專家的工作,這對他和那些必須教他的人來說都純粹是浪費時間。」所以格登畢業後申請了牛津大學的古典學課程,但招生導師因為缺少理科生,告訴他說:「我很高興地告訴你,我們可以接受你,但有兩個條件:一是你得立即開始,第二是你不要學習你參加入學考試的科目。」就這樣,格登終於追求到他的夢想,最後在牛津大學取得發育生物學博士學位。你說人生不是一連串的巧合與意外麼?

約翰.伯特蘭.格登爵士(Sir John Bertrand Gurdon) 圖/wikimedia

1956 年格登開始了核移植的博士研究:但不是移植正在發展中的胚胎細胞核,而是移植已經發展完全的體細胞核到去核的未受精卵內——稱為「體細胞核移植 (somatic cell nuclear transfer,SCNT,見上圖左半 )」。格登早期得到的結論因與布里格斯和金的結論相左,因此受到了強烈的批評。1962 年,格登將西部矮爪蛙(學名 Hymenochirus curtipes)的腸細胞核移植到未受精、去核的非洲爪蟾卵中,竟然發現這種經過改造的卵細胞可以長成一隻新的西部矮爪蛙!這毫無疑問地證明了:(1) 成熟的細胞核仍含有形成所有類型細胞所需的遺傳訊息(即與受精卵具有同樣的基因),(2) 幹細胞在發展中專業化成體細胞是可逆的。

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克隆哺乳動物

格登成功地從體細胞核複製/克隆 (clone) 了兩棲類動物青蛙,當然立刻有科學家想到是否可以用同樣的方法來複製哺乳動物。可是為什麼要等到 30 多年才出現克隆的多莉羊 (Dolly the sheep 3 ) 呢?原來格登選青蛙是有其理由的:兩棲類動物的卵子都是透明、且非常大,一產就大量排出體外。即使這樣,他的成功率還是低的;還好正如筆者在「愛因斯坦所相信的上帝,是你以為的那位上帝嗎?」一文裡所說的「要證明上帝存在比證明祂不存在簡單多」,格登只要在幾百個實驗中不被合理質疑地克隆出一隻青蛙就夠了。

多莉的生命始於試管中的一個單細胞(取自芬蘭多塞特羊的乳腺細胞核和蘇格蘭黑臉羊的去核卵細胞),六天後在實驗室確認正常發育後,胚胎就被轉移到代孕母親體內,於 1996 年 7 月 5 日出生。但在英國羅斯林研究所 (Roslin Institute) 發表論文前,白臉多莉的出生一直被保密。1997 年 2 月 22 日宣布她的誕生後,全世界的媒體紛紛湧向羅斯林去一睹這只如今聞名的綿羊風采,也引發了媒體關於克隆倫理的爭論。

現在大部分先進國家都已經禁止克隆人的實驗,因此各地的實驗室大都只克隆人類胚胎細胞,作為研究及治療用。2018 年,中國科學院上海神經科學研究所首次利用 SCNT 成功克隆靈長類動物,誕生了兩隻名為「中中」和「華華」的食蟹雌獼猴。

誘導多能幹細胞

到了 21 世紀初,研究胚胎幹細胞的科學家已經鑑定出二十多個似乎對胚胎幹細胞至關重要的基因。這些基因的功能不一定相同:有些對於自我更新很重要(即一個 ES 細胞分裂形成兩個 ES 細胞),而另一些則用來阻止幹細胞分化。科學家也找到如何在培養皿中維持多能胚胎幹細胞的方法,及如何改變培養條件使其分化成各種細胞類型,如肝細胞、心臟細胞、和神經元等。但他們能否利用這些資訊將完全分化成熟的體細胞變成像胚胎一樣的幹細胞嗎?

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2006 年,日本京都大學的山中伸彌(Shinya Yamanaka)和博士後研究員高橋(Kazutoshi Takahashi)終於宣稱只要透過其中四個基因,即可將小鼠纖維母細胞(只能產生其它纖維母細胞)重新編程 (reprogramming),成為能產生多種不同類型細胞的多能幹細胞。他們將這樣製造出來的幹細胞稱為「誘導多能幹細胞(induced pluripotent stem cell, iPSC)」。山中伸彌與格登兩人因研究出如何將專業化的成熟細胞重新編程使其具有多能性,而一起榮獲 2012 年諾貝爾醫學獎。

重新編程

精子和卵子像體細胞一樣,也是由受精卵分化出來了,所以應該是一個高度專業化的細胞,但它們融合成受精卵後又變成全能幹細胞,因此顯然融合後的細胞核被卵子微觀工廠的細胞質重新編程,失去大部分分化時的分子記憶(尤其是精子核,變成一張幾乎完全空白的畫布)。格登與複製綿羊的維爾穆特(Ian Wilmut)和坎貝爾(Keith Campbell)就是利用了這種重新編程現象,將體細胞核插入卵細胞質中創造出了新的克隆。

卵子的細胞質顯然就像一個巨大的分子橡皮擦,它能非常迅速地在 36 小時內完成這個重新編程過程,擦掉了細胞分裂過程中專業化的修飾痕跡(imprinting)。在提高山中伸彌之體細胞重新編程為 iPSC 細胞的效率(遠低於1%)和速度(需要數週)上,分子生物學家雖然已經取得了很大進展,但與自然界一比,仍相差甚遠。

筆者寫這篇文章的動機事實上是出於想解救同性戀的傳宗接代問題。研究顯示雖然不存在單一的同性戀基因,但來自數十萬人的 DNA 也揭示了一些與同性性行為有關的基因變異。在「同性戀、熊貓、與適者生存」(科學月刊 2014 年 7 月號,見《我愛科學》)一文裡,筆者提到:傳宗接代為「種族生存」的必要條件;同性戀者不能傳宗接代,不是遲早將從地球上絕跡嗎?一個筆者想到的解救的方法是:像體細胞核移植一樣,用同性「夫妻」的配子核取代受精卵中尚未融合的雌性與雄性原核 (pronuleus),希望它們融合後能繼續發展成胚胎⋯⋯。

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筆者正在幻想如何申請專利賺大錢時,卻發早在 1980 代,肯亞裔的英國發育生物學家蘇拉尼(Azim Surani 4)就已經開始了類似的研究。他以老鼠為對象的實驗毫無疑問地證明了哺乳動物的繁殖不只是傳遞系統的問題:不僅需要兩個單倍體基因組來融合形成一個二倍體核的受精卵,事實上其中一個必須來自母親,另一個來自父親!顯然卵子之細胞質的重新編程不是 100% 地擦掉了所有分裂過程中的修飾、專業化痕跡,而是至少保留了一些必要的基因來源資訊!⋯⋯夢想破滅,只好重做馮婦執筆寫文章(保證不是人工智能代寫的),悲哉!請點個「讚」以聊慰筆者之失望吧!先謝啦!

如果能解開幹細胞之謎,或許也能解開同性繁衍的問題。 圖/envato

結論

幹細胞具有非凡的自我更新潛力:在生命早期和生長過程中可以在體內發育成許多不同的細胞類型。幹細胞可以分成多能幹細胞和「成體幹細胞(adult stem cell)」兩類。前者就是我們討論過的胚胎幹細胞和誘導多能幹細胞;後者也稱為「體幹細胞(somatic stem cell)」,它們已在許多器官和組織中被發現(通常在特定的解剖位置5)。這些特定器官的體幹細胞雖然不是多能的,但在生物體的整個生命週期中,卻扮演著非常重要的內部修復工作:它們可能會長時間保持靜止(不分裂),直到需要替代因正常磨損或疾病而損失的細胞時才被活化。

即使法律上不准複製人,相信讀者早已看出幹細胞在醫療上的可能作用:如果我們能用與我們體內相同的新細胞來取代罹患第一型糖尿病時失去的胰島素分泌細胞、或阿茲海默症失去的腦細胞、或骨關節炎失去的軟骨生成細胞等,那就不必擔心器官移植所造成的免疫系統排斥問題,或缺乏可用來移植的器官的困擾。這種使用克隆幹細胞來作為醫學治療用的領域稱為「治療性克隆(therapeutic cloning)」。

本文只回答了 20 世紀初以來一直困擾細胞生物學家的第一個問題:體細胞在基因上與它們所源自的受精卵相同嗎?至於如何重新編程、一個受精卵如何在胚胎分化中形成許多功能完全不同的體細胞、這些體細胞又如何在分子層面上被修飾使其只能繼續分裂成同樣的體細胞等更複雜的問題,則需等待新興的「表觀遺傳學(epigenetics)」來回答。

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註解

  1. 在某些生物體中,精子並不是嚴格必需的,它們可以透過各種非特異性化學或物理處理來人工活化卵子;例如一些脊椎動物(如一些蜥蜴)的卵子通常是在沒有精子活化的情況下繁殖的,稱為「孤雌生殖(parthenogenesis)」 。
  2. 像胎兒(fetus)的生命從什麼時候開始一樣,胚胎從什麼時候開始也沒有嚴格一致的共識。因當囊胚成功地植入子宮內膜時,母體會立即開始產生荷爾蒙來支持懷孕,筆者認為這應該是很好的胚胎起始點。到受精後大約八個禮拜,大部分人體器官和系統均已成型,也可偵測到心跳。第八週後稱為胎兒。
  3. 以美國西部鄉村歌手 Dolly Parton 的名字命名。
  4. 因試管嬰兒而獲得 2010 年諾貝爾獎之愛德華茲(Robert Edwards)的博士學生。
  5. 不是所有的器官都有這些體幹細胞,例如心臟就沒有,因此一旦數以百萬計的心肌細胞因缺氧(心肌梗塞)而死亡時,人體內就沒有自然系統可以取代它們。反之,肝臟則是具有高度再生能力的內臟器官,它可以在化學損傷或手術切除後再生。

延伸閱讀

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賴昭正_96
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成功大學化學工程系學士,芝加哥大學化學物理博士。在芝大時與一群留學生合創「科學月刊」。一直想回國貢獻所學,因此畢業後不久即回清大化學系任教。自認平易近人,但教學嚴謹,因此獲有「賴大刀」之惡名!於1982年時當選爲 清大化學系新一代的年青首任系主任兼所長;但壯志難酬,兩年後即辭職到美留浪,IBM顧問研究化學家退休 。晚期曾回台蓋工廠及創業,均應「水土不服」而鎩羽而歸。正式退休後,除了開始又爲科學月刊寫文章外,全職帶小孫女(半歲起);現已成七歲之小孫女的BFF(2015)。首先接觸到泛科學是因爲科學月刊將我的一篇文章「愛因斯坦的最大的錯誤一宇宙論常數」推薦到泛科學重登。