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合成生物學:基因「混搭」掀起的新革命! ──《人類大未來》

三采文化集團_96
・2018/11/16 ・4660字 ・閱讀時間約 9 分鐘 ・SR值 569 ・九年級

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y編按:快問快答,你覺得未來是什麼樣子?我們都在前往未來的路上,前面的道路會如何開展?景色又如何呢?泛科學2018年11月選書《人類大未來:下一個五十年,科技如何讓人類更幸福?》邀請多位科學家以及研究學者,一起描述未來,探討那些關於能源、科技、太空、氣候變遷、生物醫學……的真實與想望,讓我們邊前進邊一起共譜未來吧!

從二十世紀跨入二十一世紀,遺傳學、基因工程和分子生物學也從嬰兒進入兒童期。想當初,人類基因組計畫不斷有新的發現和進展,相關領域的學者,包括我,都感到振奮不已。

但現在回頭看,我們的研究又慢又沒效率,每次做實驗前都得先想出怎麼操控 DNA;好比每次取樣音樂時,都得從頭把錄有氣笛風琴聲的帶子剪成碎片。在當年想要「混搭」基因,完全沒有慣例可循。

在當年想要「混搭」基因,完全沒有慣例可循。source:gagnonm1993

所有新技術的發明都得走過這一遭,不斷地實驗,試圖理出個頭緒,然後去蕪存菁,廣加複製與傳播,讓人人都能使用。新科技很快就會變得簡單又普遍。現在連小孩都會編曲混音,甚至用智慧手機就做得到。

我打這篇文章所使用的科技,在五十年前根本無從想像。當我敲擊鍵盤,電子便沿著電線、電路、邏輯閘、電晶體,抵達發光的二極體。這箇中奧祕我鐵定是弄不明白,但這就是將零件規格化和商品化的好處。我不必每次要用電腦就得自己發明二極體,只要買一個和別的零件組在一起就行,而這些零件也會如同我所預期的那般正常運作。也因為這樣,才促進了電子產品的蓬勃發展。

我敲擊鍵盤,電子便沿著電線、電路、邏輯閘、電晶體,抵達發光的二極體。
圖/pixabay

基因工程該如何零組件化?

現在電子零件越做越小,要設計越來越複雜的電路系統也簡單得多。人類的生活幾乎不能沒有這些電子產品,而幾乎每一個人也都習慣了這樣的生活。

創立合成生物學的先驅的確意識到了這一點。在美國史丹佛大學及麻省理工學院,電機工程師與數學家將基因視為可供編寫及覆寫的電子迴路,遺傳學者卻花了大半時間在重新發明他們的電路板。

如果基因工程的各個環節能像電子零件那樣規格化,在將生物轉變為「生物工廠」的研究就能進步飛快。

於二〇〇六年成立的生物積木基金會 (BioBricks oundation) 創立了一個開放的 DNA 標準環節資料庫。這類經細緻修改的環節能相互拼組,就像樂高方塊一樣。「拼組」可不是一種比喻:萃取出的基因及基因開關組成一條條 DNA 鏈,兩端皆經模組化,以便按正確的生物定向連接起來。當研究所需,就可以從資料庫調出各種基因環節,附著於小張試紙上運送至世界各地。要是添加溶劑,DNA 便會漂移,如積木般與下一個環節結合。就是這樣一個簡單的動作,成就了現代科學史上難以想像的基因工程。

於二〇〇六年成立的生物積木基金會 (BioBricks oundation) 創立了一個開放的 DNA 標準環節資料庫。圖/pixabay

「不好意思,我用的是DNA隨身碟。」

那些厲害的科幻小說家善於預測未來科技,卻誰也沒料見合成生物學能有如此進展。四十億年來,生物演化在錯誤中反覆摸索、嘗試,為建立生命形態提供了意想不到的資源。我指的,當然是各式各樣、無窮無盡的基因,被大環境的變遷磨練至完善,才能在生物宿主體內一代代地傳承下去。透過合成生物學,人類建立了一套系統,截取這些戰勝演化的基因重新組合,並非為了延長基因宿主的生命,而是為了達成我們自己的目的。

合成生物學有多種類型。有些研究者不僅為特定目的而重新編寫基因碼,更以這些「字母」重新編寫出自然界沒有的 DNA「語言」。其他學者則著眼於將 DNA 作資訊儲存之用,反正 DNA 對生物的作用說到底就是保存訊息。就這一點來說,基因即是資訊,DNA 則是極其穩定的數據格式。哪怕生物死了幾十年或億萬年,我們還是能取出其基因。

再說,以 DNA 作為儲存媒介,絕對不會有無法研讀其中資料的一天。

回看數位硬體的演進,數據的儲存規格每幾年就會汰舊換新,而非幾十年。誰還記得五英吋軟碟?誰還在用錄影帶?在世界各地已經展開許多研究計畫,將影像、莎翁十四行詩、書本內容,或是其他數位資料編碼進 DNA 中。DNA 是現知密度最大的數據儲存媒介,勝過藍光光碟幾千幾萬倍。但目前若把 DNA 當數位記憶體,無論讀或寫的速度都很慢,只適合長期存檔。未來電腦說不定會具備 DNA格式的硬碟,到時就方便多了。

DNA 是現知密度最大的數據儲存媒介。圖/pixabay

合成生物學在醫療上的應用

今時今日,合成生物學已走過第一個十年,除了種種不同凡響的構思,更具備空前的潛力,準備讓未來面貌一新。概念也好,技術也好,合成生物學所涉範疇之廣,教人驚奇。驅使這門科學不斷發展的最主要動力,則是為了製造出至今無人且無從生產的產品。

到目前為止,治療有史以來致死病因之冠,是合成生物學掀起的一波高潮。每年全球罹患瘧疾的人數介於二至五億,死亡人數高達四十萬,多半是未滿十五歲的孩子。

瘧疾彷彿人類歷史上揮之不去的鬼影,對人類性命的威脅非一般傳染病所能比。多年來,各種療法都只能紓解一時的疫情,然而未加管制、過度使用的結果,使得瘧原蟲 (Plasmodium) 對特定用藥產生了抗藥性與免疫力。青蒿素萃取自中藥黃花蒿,它是目前公認最有效的治療瘧疾藥物。但就和傳統農業一樣,黃花蒿的培植也受到景氣興衰影響,市價大起大落。

就在本世紀初,舊金山一家生技公司阿米瑞斯 (Amyris) 在研究酵母合成柴油的過程中,發現了青蒿素的前趨物青蒿酸。於是研究團隊提取出製造該物質的基因,以便在酵母細胞中大量生產,新闢製藥源頭。比爾.蓋茲伉儷基金會 (Bill and Melinda Gates Foundation) 挹注了好幾百萬美元,認定這項研究大有可為,能使青蒿素擺脫傳統產業的限制,更廣泛用於瘧疾治療。製藥公司賽諾菲 (Sanofi) 也獲得了許可,準備大量將瘧疾用藥商品化。

圖/素材公社

生物與生俱來的機制出奇地靈敏,例如人類的視網膜就有能力偵測到光線中的單一光子。從合成生物學發展之初,便有學者研究將細胞作為生物辨識元件,也就是接收訊息或刺激的感測器。如今,重新編碼過的細胞被用來檢測環境中無所不在的訊息,例如超商的包裝肉品有沒有變質,或體內是否有石化汙染物質或病原體。

我在天上飛~ 合成生物技術在太空的應用

此外,合成生物學的領地並不限於地球。

美國太空總署 (NASA) 對重新編碼的 DNA 很感興趣,投入大量人力物力發展衍生技術。因為細胞小之又小,重量趨近於無,而探索宇宙最龐大的支出就是來自重量。要讓區區一公斤的物體突破引力束縛、飛入太空,得花費三萬美元。要把人類送上別的星球,必須克服兩項難題。首先是人類並未演化到能在地球大氣層的保護之外生存,包圍太空船的宇宙射線與太陽閃焰,其輻射量比一般人一輩子接收到的量還多。根據往返火星的模擬任務,太空人返航後會罹患不孕症、白內障,而且有衍生癌症腫瘤之虞。對抗致命輻射線的最佳方法是用厚重金屬做護盾,但是造價也令人咋舌。

NASA 埃姆斯研究中心 (Ames Research Center) 的人員一直在思考如何應用合成生物技術抵禦輻射線,並且拿細菌來做實驗。當 DNA 受到輻射損害,正常的細胞會自動分泌細胞激素來修復損傷,加強免疫力。所以,要是能合成自動分泌細胞激素的細菌,就可以抵禦輻射線的傷害了。

NASA 推動合成生物技術的第二項原因是,當太空人抵達其他星球,就會需要氧氣、食物和安全的住所。在多項殖民發展計畫中,科學家運用標準化的生物元件 (BioBricks) 製造細胞迴路,來生成氧氣、食物,甚至磚塊。這些細胞迴路會分泌帶黏性的分子,植入模仿火星風化層的沙土後,將凝固成磚塊。這項技術需要一整個試管的細胞、一點水和火星上的沙子,而其中只有一種原料需要從地球帶過去。

圖/pixabay

只要想得到,合成生物學領域就沒有極限!

合成生物學領域朝氣勃勃,只要想像力別畫地自限,誰都可以打造基因迴路。

但是長期下來,真正能落實的美好設計太少。理想中的迴路到了活生生的細胞裡,表現未必合乎預期。如同研發中的電子產品,按設計原本該出現清晰的數位輸出,卻常被系統雜訊抵銷。生物感測器也好,藥物或燃料也罷,有太多的輸出都受到阻撓。NASA 的太空人保護研究要派上用場,還得等幾十年。阿米瑞斯研究的潔淨生質柴油終究難以量產,無法滿足商業需求。至於青蒿素,早有傳聞要大規模上市,但終究只聞樓梯響。在黑市倒是可以見到不少青蒿素產品流竄,然而使用者並未遵照世界衛生組織指導原則 3,已經引起了小規模青蒿素抗藥現象。

儘管如此,合成生物技術的前景並非幻象。的確有段時期常可聽聞天花亂墜的討論與報導,一如許多新興科技產業,合成生物技術並未跟上人們的期待。但我相信,那段天花亂墜的時期已經過去了,緊接而來的是更沉著、務實的計畫。科學家致力於存取技術與生物原件的標準化,過不了多久,就能推出實際可用的產品來解決世界各地實實在在的問題。研究者將 DNA 重新設計成軟體,更確切地說是「濕體」(wetware)。

而在編碼 DNA 外,濕體工程師正在著手修理即將上市商品的毛病。蜘蛛絲領帶只是個花招,用來展示將深深影響商品製造的一項技術。在科學的領域裡,往往得積沙成塔,才能迎接翻天覆地的革新。千百年來,我們透過培植、採集、提煉等方法取得原料,建造出我們生活的這個世界。不久,這些原料將可以透過活細胞生成,而基因迴路將由人類編碼,大自然一切基因將由人類混搭。

蜘蛛絲領帶只是個花招,用來展示將深深影響商品製造的一項技術。
圖/MIT Technology Review

作者簡介:亞當.盧德弗 (Adam Rutherford)

英國倫敦大學學院 (University College London) 遺傳學博士,BBC 熱門科學節目《科學內幕》(Inside Science) 主持人。曾任《自然》雜誌編輯十餘年,並長期為《衛報》、《連線》等媒體撰稿。他熱中將科學轉化成大眾都會感興趣的知識,出版了多部關於基因和生命起源的暢銷著作,他的第一本書 Creation: The Origin of Life / The Future of Life 入圍 2014 年惠康基金會科學寫作獎。他同時參與制作並主持了
《細胞》、《基因密碼》、《扮演上帝》等多部 BBC 紀錄片,還擔任多部電影的科學顧問,包括《末日之戰》(World ar Z, 2013)、《金牌特務》(Kingsman, 2014)、奧斯卡得獎電影《人造意識》(Ex Machina, 2015)、《滅絕》(Annihilation, 2018) 等。

 

 

本文摘自《人類大未來:下一個五十年,科技如何讓人類更幸福?》,三采文化,2018  年 11 月出版。

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閱讀在生活中不曾改變, 它讓我們看見一句話的力量,足以撼動你我的人生。而產生一本書的力量,更足以改變全世界

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金魚的記憶才不只 7 秒!記憶力怎麼回事?好想要超大記憶容量
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2022/12/01 ・2720字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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本文由 美光科技 委託,泛科學企劃執行。

你是不是也有過這樣的經驗?本來想上樓到房間拿個東西,進到房間之後卻忘了上樓的原因,還完全想不起來;到超巿想著要買三四樣東西回家,最後只記得其中兩樣,結果還把重要的一樣給漏了;手機 Line 群組裡發的訊息,看過一轉身回頭做事轉眼就忘了。

發生這種情況,是不是覺得很懊惱:明明才想好要幹嘛,才不過幾秒鐘的時間就全部忘記了?吼呦!我根本是金魚腦袋嘛!記憶力到底是怎麼回事啊?要是能擁有更好的記憶力就好了!

明明才想好要幹嘛,一轉眼卻又都忘記了。 圖/GIPHY

金魚的記憶才不只 7 秒!

忘東忘西,我是金魚腦?!無辜地的金魚躺著也中槍!被網路流傳的「魚只有 7 秒記憶」的說法牽累,老是被拖下水,被貼上「記憶力不好、健忘」的標籤,金魚恐怕要大大地舉「鰭」抗議了!魚的記憶只有 7 秒嗎?

根據研究顯示,魚類的記憶可以保持一到三個月,某些洄游的魚類都還記得小時候住過的地方的氣味,甚至記憶力可以維持到好幾年,相當於他們的一輩子。

還有科學家發現斑馬魚在經過訓練之後,可以很快學會如何走迷宮,根據聲音信號尋找食物。但是當牠們壓力過大時會記不住東西,注意力分散也會降低學習效率,而且記憶力也會隨著衰老而逐漸衰退。如此看來,斑馬魚的記憶特點是不是跟人類有相似之處。

記憶力到底是怎麼回事?

為什麼魚會有記憶?為什麼人會有記憶?記憶力跟腦袋好不好、聰不聰明有關係嗎?這個就要探究記憶歷程的形成源頭了。

依照訊息處理的過程,外界的訊息經由我們的感覺受器(個體感官)接收到此訊息刺激形成神經電位後,被大腦轉譯成可以被前額葉解讀的資訊,最終會在我們的前額葉進行處理,如果前額處理後認為是有意義的內容就有可能被記住。

在問記憶好不好之前,先了解記憶形成的過程。圖/GIPHY

根據英國神經心理學家巴德利 Alan Baddeley 提出的工作記憶模式,前額葉處理資訊的能力稱為「短期工作記憶」,而處理完有意義、能被記住的內容則是「長期記憶」。

你可能會好奇「那記憶能被延長嗎」?只要透過反覆背誦、重覆操作等練習,我們就有機會將短期記憶轉化為長期記憶了。

要是能有超大記憶容量就好了!

比如當我們在接聽客戶電話時,對方報出電話號碼、交辦待辦事項,從接收訊息、形成短暫記憶到資訊篩選方便後續處理,整個大腦記憶組織海馬迴區的運作,如果用電腦儲存區來類比,「短期記憶」就像隨機存取記憶體 RAM,能有效且短暫的儲存資訊,而「長期記憶」就是硬碟等儲存裝置。

從上一段記憶的形成過程,可以得出記憶與認知、注意力有關,甚至可以透過刻意練習、習慣養成和一些利用大腦特性的記憶法來輔助學習,並強化和延長記憶力。

雖然人的記憶可以被延長、認知可以被提高,但當日常生活和工作上,需要被運算處理以及被記憶理解的事物越來越多、越來越複雜,並且需要被快速、大量地提取使用時,那就不只是記憶力的問題,而是與資訊取用速度、條理梳理、記憶容量有關了!

日常生活中需要處理的事務越來越多,那就不只是記憶力的問題,而是有關記憶力容量的問題了……。圖/GIPHY

再加上短期記憶會隨著年齡增加明顯衰減,這時我們更需要借助一些外部「儲存裝置」來幫我們記住、保存更多更複雜的資訊!

美光推出高規格新一代快閃記憶體,滿足以數據為中心的工作負載

4K 影片、高清晰品質照片、大量數據、程式代碼、工作報告……在這個數據量大爆炸的時代,誰能解決消費者最大的儲存困擾,並滿足最快的資料存取速度,就能佔有這塊前景看好的市場!

全球第四大半導體公司—美光科技又領先群雄一步!除了推出 232 層 3D NAND 外,業界先進的 1α DRAM 製程節點可是正港 MIT,在台灣一條龍進行研發、製造、封裝。日前更宣布推出業界最先進的 1β DRAM,並預計明年於台灣量產喔! 

美光不久前宣布量產具備業界多層數、高儲存密度、高性能且小尺寸的 232 層 3D NAND Flash,能提供從終端使用者到雲端間大部分數據密集型應用最佳支援。 

美光技術與產品執行副總裁 Scott DeBoer 表示,美光 232 層 3D NAND Flash 快閃記憶體為儲存裝置創新的分水嶺,涵蓋諸多層面創新,像是使用最新六平面技術,讓高達 232 層的 3D NAND 就像立體停車場,能多層垂直堆疊記憶體顆粒,解決 2D NAND 快閃記憶體帶來的限制;如同一個收納達人,能在最小的空間裡,收納最多的東西。

藉由提高密度,縮小封裝尺寸,美光 232 層 3D NAND 只要 1.1 x 1.3 的大小,就能把資料盡收其中。此外,美光 232 層 NAND 存取速度達業界最快的 2.4GB/s,搭配每個平面數條獨立字元線,好比六層樓高的高速公路又擁有多條獨立運行的車道,能緩解雍塞,減少讀寫壽命間的衝突,提高系統服務品質。

結語

等真正能在大腦植入像伊隆‧馬斯克提出的「Neuralink」腦機介面晶片,讓大腦與虛擬世界溝通,屆時世界對資訊讀取、儲存方式可能又會有所不同了。

但在這之前,我們可以更靈活地的運用現有的電腦設備,搭配高密度、高性能、小尺寸的美光 232 層 NAND 來協助、應付日常生活上多功需求和高效能作業。

快搜尋美光官方網站,了解業界最先進的技術,並追蹤美光Facebook粉絲專頁獲取最新消息吧!

參考資料

  1. https://pansci.asia/archives/101764
  2. 短期記憶與機制
  3. 感覺記憶、短期記憶、長期記憶  
  4. 注意力不集中?「利他能」真能提神變聰明嗎?

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原來這裡也有數學?病毒的形狀、DNA 的結構都與數學有關!——《生物世界的數學遊戲》
天下文化_96
・2022/10/25 ・2015字 ・閱讀時間約 4 分鐘

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二十面體與小兒麻痺病毒

菸草嵌紋病毒是螺旋柱狀體,還有一種常見的病毒形狀則是二十面體。有些科學家稱二十面體為「自然界偏好的形狀」,因為這種形狀在病毒上很是普遍,譬如天花病毒、小兒麻痺病毒、疱疹病毒,以及蕪菁黃嵌紋病毒(turnip yellow mosaic virus)。

一九八六年,荷格爾、周瑪麗及菲爾曼三人發現了小兒麻痺病毒的結構。這種病毒是由四種蛋白質單元(每一單元有六十個複本)所組成,排列出來的形狀帶有二十面體所具有的對稱性。要描述小兒麻痺病毒的結構,最簡單的方法是由一個十二面體和一個二十面體的合併來開始討論。組合成的立體看起來像一個每面都有微凹的五面體的十二面體(圖三二)。湯普生若知道這種結構,一定會很喜歡:這比放射蟲的主觀想像繪製圖還要使人信服。

足球的外型為截角二十面體。圖/維基百科

另外,這種結構是基於某種原因、某種病毒結晶學原理而存在的:正如晶格是由大量原子所形成的最小能量結構,近似球形的多面體則是由少量的相同單元所形成的最小能量結構。在規則的正立體當中,二十面體與球最為近似,但是你仍然可以利用五邊多面體和六邊多面體的混合體,來更逼近一個球。現在使用的足球就是一個例子:足球的外形基本上是二十面體,不過卻是截去了每一個角的二十面體。

在這樣一個多面體中,一定有剛好十二個面是五邊形;六邊形的面的數目,則取決於一系列特殊的代數形式,也就是所謂的「幻數」(magic number);大部分的數字都不是幻數。小於三百的幻數為 12、32、42、72、92、122、132、162 、192、212、252 及 272。這些數字在病毒的結構中扮演了特殊角色,正如費布納西數在植物結構中扮演的特殊角色。

(圖三二)小兒麻痺病毒的結構示意圖:把十二個五角錐(b 圖折疊後就是五角錐)黏在一個十二面體(a 圖是把十二個面攤開),做成一個三維的模型(如 c 圖)圖/
《生物世界的數學遊戲》。

事實上,能夠以大致規則的方式幾乎併成球面的同一蛋白質單元的數目,就是幻數。

下面這些證據,顯示病毒知道這種限制。蕪菁黃嵌紋病毒有三十二個單元,而人類多瘤性病毒、BK 病毒及兔子乳頭瘤病毒有七十二個單元。(人類多瘤性病毒與兔子乳頭瘤病毒幾乎相同,只不過互為鏡像。)

REO 病毒有九十二個單元,單純疱疹(由於第一型的感染部位大多為口腔周圍,所以也稱為口唇疱疹)病毒有一百六十二個單元,雞腺病毒有兩百五十二個單元,犬類傳染性肝炎病毒則有三百六十二(這也是幻數)個單元。

還是要靠數學

要證明數學模式對於形成地球生命(我們知道的唯一一種生命)的重要性,再沒有比 DNA 更令人信服的證據。DNA 之所以扮演這種角色,是因為本身的簡單幾何模式——雙螺旋。就某種意義而言,由於關鍵特徵不在螺旋,而是互補的鹼基配對,因此這不只是一種「合乎邏輯」的模式。

DNA 的關鍵特徵是互補的鹼基配對。圖/維基百科

演化在創造地球上的生命時所用的基礎,正是這個並存於觀念與物理定律中的模式,在這層基礎之上,其他的模式也建造了起來,特別是遺傳密碼——這種「準數學」之謎。為什麼是這種特殊的密碼? 基本上,任何密碼都可以,但捷足者先登,哪一種先被建造了,就有可能壓倒群雄,因為生命可以生生不息地繁衍。或許克里克是對的,遺傳密碼是一種「凍結的偶發事件」;或許何諾斯夫婦是對的,遺傳密碼亦來自深藏於物理定律中的深奧模式。

DNA 對於更廣義的生命(不再是這裡所談的生命)所扮演的角色有多重要?假定還有很多其他種類的分子可以複製,也可以把大量資訊編成密碼,那為什麼我們得到的是 DNA,而不是其他分子?

也許 DNA 是在宇宙各處都可運作的唯一一種,也許 DNA 是唯一能夠輕易從原始地球化學混合物質中演化出來的東西,也許 DNA 本身就是一次凍結的偶發事件——第一種脫穎而出的「可複製與編碼」的分子系統,開始時由於還沒有多少競爭,而使自己趁機占據地球,接下來又因為自己已經占據要津,使其他競爭者更加沒機會進行競爭,因而成為主宰者。

我不清楚。但我知道,如果沒有數學,我們就永遠無法探知。

——本文摘自《生物世界的數學遊戲》,2022 年 9 月,天下文化,未經同意請勿轉載。

天下文化_96
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天下文化成立於1982年。一直堅持「傳播進步觀念,豐富閱讀世界」,已出版超過2,500種書籍,涵括財經企管、心理勵志、社會人文、科學文化、文學人生、健康生活、親子教養等領域。每一本書都帶給讀者知識、啟發、創意、以及實用的多重收穫,也持續引領台灣社會與國際重要管理潮流同步接軌。

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一切都為了快快長大!斑馬魚的「無合成分裂」,「表面」到你難以察覺
研之有物│中央研究院_96
・2022/10/08 ・5419字 ・閱讀時間約 11 分鐘

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本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位。

  • 採訪撰文/寒波
  • 責任編輯/簡克志
  • 美術設計/蔡宛潔

不用合成新 DNA 的細胞分裂——無合成分裂

細胞分裂,想來是再簡單不過的事情:一顆細胞先將遺傳物質複製為兩份,再一分為二,分配給兩顆細胞。然而,由中央研究院細胞與個體生物學研究所的陳振輝助研究員領軍,2022 年 4 月發表在《自然》(Nature)的論文,卻報告了過往未知的一種分裂方式:斑馬魚的皮膚細胞,可以直接一變二,再二變四,過程中不用合成新的 DNA!這項未來將改寫教科書的新知識,當初是如何發現、驗證,未來又有什麼衍生方向呢?中研院「研之有物」專訪陳振輝助研究員,請他和我們仔細分享斑馬魚的「表面功夫」。

陳振輝研究團隊發現斑馬魚表皮細胞有「無合成分裂」現象,研究成果於 2022 年 4 月發表在國際頂級期刊《自然》。圖為陳振輝(右)與第一作者陳潔盈(左)合影。圖/研之有物

將顏色植入斑馬魚的每一個細胞

陳振輝實驗室的研究大多著重於「再生生物學」,新研究算是「發育生物學」的領域。不過了解背後細胞行為調控的機制就會知道,這兩個領域其實是共通的。

陳振輝以斑馬魚作為實驗材料,基因改造後讓不同細胞被標記上不同顏色,使得不同細胞的動態行為,能夠被清晰地分辨和追蹤。這個研究方法可以用來探究逆境下複雜組織的再生,也能用來研究正常狀況下動物的發育進程,因為這些過程都涉及大量細胞的動態調控。

陳振輝以斑馬魚作為實驗材料,基因改造後讓不同細胞被標記上不同顏色,使得不同細胞的動態行為,能夠被清晰地分辨和追蹤。圖片這隻為斑馬魚的仔魚,年齡為受精之後第 8 天。(另開圖片可放大檢視)圖/陳潔盈、陳振輝

發育生物學是生物學研究的熱門領域,投入者眾,大部分的研究者都針對部分細胞或特定基因作探討,陳振輝團隊的技術讓他們能同時追蹤單一活體動物整個組織裡所有的細胞。這項技術除了用在皮膚組織(方法名為「palmskin」),陳振輝也用類似的方法探索肌肉、肝臟等各式器官的發育、再生過程。

創造色彩繽紛的細胞,原理其實很簡單,就是利用紅色、藍色、綠色的三原色不同比例的組合。具體作法是透過基因改造,將能製造紅、藍、綠色螢光蛋白質的基因組,植入斑馬魚的細胞,利用遺傳學的工具,讓表皮、肌肉、肝臟等目標組織的每一顆細胞,隨機表現出不同的顏色組合。

舉例來說,其中一個細胞可以表現「3 個紅色螢光蛋白 + 5 個藍色螢光蛋白 + 4 個綠色螢光蛋白」,隔壁細胞可能是「1 紅 + 2 藍 + 6 綠」,鄰近細胞間便能呈現不同顏色,讓長期追蹤所有不同細胞成為可能。

將能夠製造紅、藍、綠色螢光蛋白質的基因組,植入斑馬魚的細胞,利用遺傳學技術,讓表皮、肌肉、肝臟等目標組織的每一顆細胞,隨機表現出不同的顏色組合。圖/研之有物(資料來源/陳振輝

將調色盤植入細胞的原理看似簡單,做起來卻要耗費不少功夫,尋找適合的基因轉殖魚需要半年到一年的時間。陳振輝解釋用斑馬魚當實驗材料的優點:它們容易繁殖,生長的週期不用等太久,體積小,容易操作;更重要的是魚體扁平,容易拍攝大面積、高解析度的細胞影像,進行系統性的量化分析。搭配讓每一顆細胞,從誕生到凋逝都無所遁形的全面「監控」影像平台,才有機會觀察到前人視而不見的細胞分裂方式。

圖片為斑馬魚的仔魚(上圖)和成魚(下圖)的透視圖,仔魚年齡為受精之後第 3~21 天。斑馬魚當實驗材料的優點是:容易繁殖,生長週期不長,體積小,容易操作;更重要的是魚體扁平,容易拍攝大面積、高解析度的細胞影像。圖/研之有物(資料來源/J Clin Invest.

隱藏在「表面之中」的無合成分裂

斑馬魚的皮膚和人類的皮膚基本構造類似。唯一不同是人類的皮膚有角質層覆蓋,斑馬魚皮膚的外層是沒有角質化的活細胞,適合拍照觀察。斑馬魚的另一優點是在顯微鏡下活體觀察時不會傷害到魚體,麻醉後可以直接拍照,再放回水中喚醒;如此才能追蹤同一條魚從出生到長大,身上所有皮膚細胞的動態行為。

研究斑馬魚的學者很多,皮膚發育這回事可謂天天在人們的眼前發生,可是其它人為什麼都視而不見,沒有注意到陳振輝團隊發現的無合成分裂呢?事情其實沒有說起來那麼簡單。

斑馬魚皮膚剖面示意圖,從顯微鏡看到的斑馬魚細胞是最上層的表皮細胞。圖/研之有物(資料來源/陳振輝)

斑馬魚的皮膚分為上中下三層,下層的幹細胞,會分裂產生新的細胞,送到上層成為覆蓋身體最外側的皮膚細胞。其它研究人員如果見到表皮細胞的數目變多,直觀的想法會是下層的幹細胞又送上新的細胞,不會想到是上層既有已分化的細胞可以直接進行分裂。

陳振輝表示,一開始見到表皮細胞的數量增加時,直覺也認為是下層幹細胞產生的新細胞,可是連續追蹤後卻發現不是這麼回事。由於他的技術可以對斑馬魚身上 2,000 到 3,000 顆皮膚細胞進行同時監測,才意外察覺到上層已分化的細胞竟然會不用複製遺傳物質,就直接分裂成兩顆,甚至是四顆細胞!

陳振輝團隊觀察到斑馬魚表皮上層已分化的細胞可以不用複製遺傳物質,直接分裂成兩顆,甚至是四顆細胞。影/陳振輝

顛覆認知:不用合成 DNA 的細胞分裂

外行人聽起來好像沒什麼,上述發現其實開拓了細胞分裂研究的新領域。精子和卵子這類生殖細胞(germline cell),在複製遺傳物質以後會經過 2 次分裂,形成 4 顆細胞,也就是減數分裂(meiosis)。構成身體的體細胞(somatic cell)則會先複製內部的遺傳物質,再分裂 1 次成兩顆細胞,稱為有絲分裂(mitosis)。

還有較少見的狀況,如 DNA 複製後細胞不分裂,變成多套遺傳物質的 1 顆細胞(endoreplication);或是多個細胞融合在一起,成為 1 顆多核細胞(cell-cell fusion,例如骨骼肌細胞)。

然而不管怎麼分裂,過去研究沒有發現不用複製 DNA 就能分裂的細胞!正常細胞分裂的過程有許多監控機制,如果細胞的遺傳物質沒有完整複製,一般情況細胞應該會啟動相關的監控機制,阻止分裂過程的進行。癌症細胞不受控制的分裂,就是相關機制沒有正常運作。

斑馬魚表皮細胞竟然能在沒有複製遺傳物質的情況下,避免細胞凋亡的命運,持續分裂,是一個很特別的例外。

斑馬魚從仔魚到成魚的發育過程中,表皮細胞可以在沒有複製遺傳物質的情況下持續分裂。圖/研之有物

論文投稿到《自然》期刊後,四位同儕審查者一致給予正面評價,但是顛覆認知的新發現仍受到不少質疑,需要陳振輝團隊進行許多額外的實驗來回答。

有沒有觀察失誤的可能?

陳振輝團隊同時標記下層、上層的細胞,證實進行分裂的細胞確實位於上層。為了證明遺傳物質沒有複製,他們進一步測量細胞內 DNA 的量,包覆 DNA 的組蛋白(histone)的量,以及施加阻止 DNA 複製的藥劑。

結果顯示分裂後的細胞,遺傳物質的含量確實有等比下降,分裂過程不受阻止 DNA 複製藥劑的影響。顯然細胞沒有合成新的 DNA 就直接分開,陳振輝稱之為「無合成分裂」(asynthetic fission)。

所以,究竟是怎麼分裂的?

顯微鏡下看來似乎沒有一定的章法,有些表皮細胞會分裂 2 次成 4 顆細胞,有些分裂 1 次成 2 顆細胞,還有些不會分裂,維持 1 顆細胞;也發現有少數細胞可以逆轉分裂過程,形成雙核細胞。

陳振輝團隊現有的研究技術,尚無法辨明胞器的分配,以及每一條染色體的分配模式;團隊預計使用單細胞定序(single cell DNA sequencing),在無合成分裂後,分別定序每一顆細胞分配到的染色體組成,以釐清細胞的遺傳物質是否有特定的拆分方式。

斑馬魚表皮上的無合成分裂(影片箭頭處),還有很多細節尚待研究。陳振輝團隊預計要釐清在無合成分裂之後,細胞的遺傳物質是否有特定的拆分方式。影/陳振輝

一切都是為了節省資源!努力長大的表皮細胞

無合成分裂對斑馬魚有什麼意義呢?斑馬魚由受精卵孵化後,仔魚在前 8 天不用吃東西,成長速度緩慢;第 8 天起開始進食,體型也像吹氣球般迅速膨脹,第 14 天時成長速度達到最快。觀察發現從第 8 天 到 21 天,皮膚細胞會發生無合成分裂,團隊推測此一分裂現象與身體表面積的快速延展息息相關。

斑馬魚的仔魚從受精卵孵化之後的第 8 天到第 21 天,表皮細胞會發生無合成分裂,陳振輝團隊推測此一分裂現象與身體表面積的快速延展息息相關。
圖/研之有物(資料來源/Nature

僅管省略掉複製遺傳物質的階段,細胞進行無合成分裂所花費的時間,卻比一般細胞分裂稍慢,所以其優點並非單純的縮短時間,應該是節省資源。斑馬魚仔魚身體的表面積在特定時間迅速增加,體表需要皮膚細胞的完整覆蓋,團隊發現細胞進行 1 次無合成分裂,表面積能增加 26%,兩次能達到 59%,這些細胞能在斑馬魚體表存活 2 到 3 週的時間。

陳振輝團隊發現,斑馬魚表皮細胞進行 1 次無合成分裂,表面積能增加 26%,兩次則能增加到 59%,這些細胞能在斑馬魚體表存活 2 到 3 週的時間。
圖/研之有物(資料來源/陳振輝)

斑馬魚如何啟動無合成分裂呢?目前仍不太清楚,團隊發現其過程受到表面張力變化的影響。皮膚細胞有感應張力變化的特定離子通道,利用藥物影響這些離子通道的活性,無合成分裂也會受到影響,詳細作用機制仍有待更多的研究。

生活數量的密度也會影響斑馬魚長大

另一項十分有趣的發現是,無合成分裂和仔魚生活的密度有關。斑馬魚從仔魚長到成體,最終的體型都差不多,但是生長過程則有很大的差異,個體成長速度有快有慢。假如將許多仔魚養在一起,處於高密度的生活環境,個別仔魚的生長速度會較慢。

奇妙的是,一旦換到低密度的環境,仔魚的成長速度會瞬間暴增,體表面積快速增加又要維持皮膚細胞的完整覆蓋,會導致更多的無合成分裂。斑馬魚如何感知、在生理上反應周遭環境鄰居密度的變化,是另一個有趣的研究方向。

斑馬魚若處於高密度的生活環境,仔魚的生長速度會較慢。奇妙的是,一旦換到低密度的環境,仔魚的成長速度會瞬間暴增,體表面積快速增加,導致更多的無合成分裂。圖/研之有物(資料來源/陳振輝)

進行無合成分裂的細胞缺乏完整的遺傳物質,還能算是有生命的活細胞嗎?陳振輝提醒我們,多細胞生物的生理機能由各式各樣的細胞一起維持,某些特化的細胞還沒有細胞核。例如紅血球的成熟會經過脫核的過程,完全沒有細胞核的紅血球有重要的生理功能也可以存活超過 100 天。在斑馬魚體表進行無合成分裂的皮膚細胞,或許也有它們短暫卻不可或缺的使命。

有可能其它生物的細胞也會無合成分裂嗎?

無合成分裂目前只在斑馬魚表皮的發育過程中觀察到,其它細胞、其它生物、其它情境下是否也存在呢?事實上陳振輝自己也很好奇。

以人體來舉例,體表的皮膚,口腔內膜、消化道組織,時時刻刻都需要大量的表皮細胞覆蓋,而且耗損甚鉅,有不斷補充的需求。這些必須持續維持完整覆蓋表面的情境,或許無合成分裂也參與在其中。

然而,無合成分裂不容易在活體動物直接觀察。例如小鼠的模式,就算能引進三原色調色盤的細胞標誌技術,也不像斑馬魚仔魚那般透明容易拍照。話說回來,知道某個現象有可能發生,就是發現的第一步。假如其它細胞或是生物也存在無合成分裂,在陳振輝團隊邁出第一步以後,未來一定有人能克服相關的技術門檻來進行研究。

發現斑馬魚表皮細胞的無合成分裂,像是開啟一扇新的大門,可以通往過去想像不到的研究方向。會有醫學應用的可能嗎?像癌症是細胞的不正常分裂,任何細胞分裂機制的基礎研究,應該有機會對癌症的治療有所啟發。陳振輝同意這是潛在的研究方向之一,但是他也強調從基礎研究到醫學應用,是很漫長的一段路,科學家能做的就是一步一步踏實前進。

對沒預期的發現保持警覺,在探索過程中充分滿足自己的好奇心,將支持陳振輝持續前進,挑戰下一個研究課題。

對沒預期的發現保持警覺,在探索過程中充分滿足自己的好奇心,將支持陳振輝持續前進,挑戰下一個研究課題。圖/研之有物
研之有物│中央研究院_96
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研之有物,取諧音自「言之有物」,出處為《周易·家人》:「君子以言有物而行有恆」。探索具體研究案例、直擊研究員生活,成為串聯您與中研院的橋梁,通往博大精深的知識世界。 網頁:研之有物 臉書:研之有物@Facebook