丘奇在一九五四年誕生於佛羅里達州麥克迪爾空軍基地(MacDill Air Force Base),從小在鄰近坦帕灣(Tampa Bay)的中產階級社區長大,生活環境不算特殊。丘奇的父親是空軍中尉,同時也是賽車手、光腳滑水運動員,比起寧靜的家庭生活,他對刺激的活動感興趣得多。丘奇的母親則是律師、心理學者與作家,她優秀又有想法,早就受夠了丈夫的行徑。她兩度再婚,第二次對象是一位名為蓋洛.丘奇(Gaylord Church)的醫師,蓋洛正式收養了當時九歲的喬治。喬治立刻對繼父包包裡的醫療器材深感興趣,蓋洛教好奇的兒子如何消毒針頭,甚至偶爾讓喬治為他注射藥物。
話雖如此,丘奇仍設法轉學到了哈佛,並下定決心讀完研究所。到了哈佛大學後的第一學期的早秋某一天,丘奇上課遲到了幾分鐘,於是他悄悄溜進教室、在最後一排找位子坐下。他取出筆記本、抬頭看向老師的投影片,赫然發現當日主題是自己的一篇論文。那堂課的教授是分子生物學界首屈一指的學者華特.吉爾伯特(Walter Gilbert),他沒發現丘奇也是這堂課的學生。(吉爾伯特在三年後因開發出 DNA 定序的早期方法之一而獲得諾貝爾獎。)
丘奇繼續做著生物化學相關的夢,提出了許多大膽的想法,其中之一是能低成本且快速解讀 DNA 的機器,還有一者是用現成分子改寫基因體、改良自然造物的方法。在他的想像中,他可以用特定的酶修改基因體當中不同的部分,還能讓神經多樣(neurodiverse)者——例如有強迫症或自閉症的人們——調控他們的特殊能力,而不是用藥物抑制這些能力。丘奇的想法被他帶進了實驗室,他致力於基因體定序與分子多工(molecular multiplexing)的研究,後者是能夠同時定序數條 DNA 的技術,不必像當時廣受使用的方法一樣,一次僅定序一條 DNA。這其實不是新技術,但大部分科學家認為這種想法太過荒謬,所以並沒有繼續順著這條路研究下去。丘奇證實了此事的可行性,一次定序多條 DNA 的方法很快便被許多人接受,大幅降低了 DNA 定序的成本。
1990 年,融合蛋白 CD4 免疫黏附素(CD4 immunoadhesin)誕生。這項設計,是為了對付令人類聞風喪膽的 HIV 病毒。
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我們知道 T 細胞是人體中一種非常重要的白血球。在這些 T 細胞中,大約有六到七成表面帶有一個叫做「CD4」的輔助受體。CD4 會和另一個受體 TCR 一起合作,幫助 T 細胞辨識其他細胞表面的抗原片段,等於是 T 細胞用來辨認壞人的「探測器」。表面擁有 CD4 受體的淋巴球,就稱為 CD4 淋巴球。
麻煩的來了。 HIV 病毒反將一軍,竟然把 T 細胞的 CD4 探測器,當成了自己辨識獵物的「標記」。沒錯,對 HIV 病毒來說,免疫細胞就是它的獵物。HIV 的表面有一種叫做 gp120 的蛋白,會主動去抓住 T 細胞上的 CD4 受體。
而另一端的 Fc 區域則有兩個重要作用:一是延長融合蛋白在體內的存活時間;二是理論上能掛上「這裡有敵人!」的標籤,這種機制稱為抗體依賴性細胞毒殺(ADCC)或免疫吞噬作用(ADCP)。當免疫細胞的 Fc 受體與 Fc 區域結合,就能促使免疫細胞清除被黏住的病毒顆粒。
不過,這裡有個關鍵細節。
在實際設計中,CD4免疫黏附素的 Fc 片段通常會關閉「吸引免疫細胞」的這個技能。原因是:HIV 專門攻擊的就是免疫細胞本身,許多病毒甚至已經藏在 CD4 細胞裡。若 Fc 區域過於活躍,反而可能引發強烈的發炎反應,甚至讓免疫系統錯把帶有病毒碎片的健康細胞也一併攻擊,這樣副作用太大。因此,CD4 免疫黏附素的 Fc 區域會加入特定突變,讓它只保留延長藥物壽命的功能,而不會與淋巴球的 Fc 受體結合,以避免誘發免疫反應。
從 DNA 藍圖到生物積木:融合蛋白的設計巧思
融合蛋白雖然潛力強大,但要製造出來可一點都不簡單。它並不是用膠水把兩段蛋白質黏在一起就好。「融合」這件事,得從最根本的設計圖,也就是 DNA 序列就開始規劃。
我們體內的大部分蛋白質,都是細胞照著 DNA 上的指令一步步合成的。所以,如果科學家想把蛋白 A 和蛋白 B 接在一起,就得先把這兩段基因找出來,然後再「拼」成一段新的 DNA。