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數量少卻打不倒,癌症治療的大BOSS:癌幹細胞

Chit Ying Lau
・2020/11/01 ・2958字 ・閱讀時間約 6 分鐘 ・SR值 541 ・八年級

癌症成為國人十大死因的今日,大家都有個印象,癌細胞最棘手的部分,就是像小強一樣難以全數殺光。即使病人表面康復,它們也有機會在若干年後死灰復燃,甚至出現更強的抗藥性,令人聞風喪膽。

近年來的研究發現,同樣是癌細胞,其實還是有分別。在癌細胞種群中,潛伏了「頭目」癌幹細胞(cancer stem cell, CSC)1 。跟普通的癌細胞不一樣,頑強的癌幹細胞擁有非常強大的 DNA 修復能力,不但可以逃過傳統治療,更能不斷補充癌細胞。

換句話說:沒有針對癌幹細胞的癌症治療,都是治標不治本的。

針對癌幹細胞的治療可減少癌症復發的機會。圖/ Peter Znamenskiy, Wikimedia Commons

什麼?癌細胞也有「幹細胞」?

近年的研究都逐漸趨向支持癌幹細胞的存在,顛覆了大眾長久以來對癌症的認知。

作為癌細胞的「首領」,癌幹細胞當然有過人之處啦!它們有更開放的染色質,給「急救員」足夠的空間進行 DNA 修復工程,保持遺傳物質完整,增加細胞存活率,更像一般幹細胞一樣擁有自我更新(self-renewal)註1 和分化(differentiation)註2 的能力,有效維持癌細胞種群。

癌幹細胞與其他幹細胞一樣,擁有自我更新和分化成一般癌細胞的能力。圖/ Chit Ying Lau

補習班學生具多方面的學習潛能,將來可發展成不同職業專才;同樣地,根據多倫多大學 Kreso 和 Dick 在 2014 年發表的癌幹細胞分化模型 2,癌幹細胞在癌症初期可塑性高,容易分化成更「專精」的癌細胞。癌幹細胞會分化為單純的癌細胞,但也有少數的會因基因突變而發展出更龐大的自我更新潛力,確保癌幹細胞不會滅絕,同時保持分化成癌細胞的能力。

而在某些情況下,隨著時間推移,這些具更強自我更新能力的癌幹細胞會佔種群的大多數,使癌症治療更費勁。

癌細胞種群演化模型之一2。隨時間推移,具更強自我更新能力的癌幹細胞會越來越多。圖/Chit Ying Lau

同場加映:DNA 修復與癌細胞

我們在生活上受打擊時要學會排解情緒,那你知道細胞在面對壓力時又會採取甚麼策略嗎?當遭遇壓力、遺傳物質 DNA 受損時,我們的細胞就會作出 DNA 損傷反應(DNA damage response, DDR),召集一組「急救員」蛋白把 DNA 修復,確保細胞可以好好的活下來。如果負責製成這些蛋白的基因突變,出錯的 DNA 就無法修復,甚至不斷累積變異,最後變成可怕的癌細胞

化療和放射線治療為什麼都失效?癌幹細胞的DNA修復能力

研究顯示,擁有較多癌幹細胞的胰腺癌病人普遍有更壞的病情發展3,可見傳統療法對癌幹細胞的作用不大。

究竟為什麼無情的化療和放射線治療(俗稱電療)均難以消除它們呢?

除了更有效地把藥物排除外,癌幹細胞還可依賴以下兩個機制提升 DNA 修復能力,抵抗治療:

  • 處於休眠(quiescent, G0)狀態
  • 生產更多具活性的「急救員」蛋白

在 DNA 雙鏈斷裂時,細胞主要利用同源性重組(homologous recombination)或非同源性末端接合(non-homologous end joining, NHEJ)兩種修復方法。

同源性重組修復必須依賴 DNA 拷貝作為藍本,重新製造新的DNA取代壞掉的部份。因為是照著模板做的,這種修復方式能確保不破壞 DNA 序列的完整性,卻只能在已經複製了 DNA、準備分裂的細胞中使用。

另一方面,非同源性末端接合的修復方法不依賴模板,只需要直接把壞的地方取掉,再接合前端和後端就可以了。這種修復方法雖然簡單,卻會破壞序列的完整性。如果 DNA 受的破壞太大,超越了可修復的範圍,細胞就只能仙遊去了~

癌幹細胞的細胞週期和 DNA 修復。圖/Chit Ying Lau

為了延長壽命,有些癌幹細胞長期處於休眠、不分裂的狀態,有更多時間進行 DNA 修復。由於化療大多針對快速分裂的活躍細胞,這些癌幹細胞便可逃過一劫

而電療的高能量輻射會產生的氧物質,加上細胞本身累積的有毒代謝物,足以有效殺死普通癌細胞。然而,休眠中的癌幹細胞新陳代謝慢,本來積累的代謝物就較少,因此更能抵抗電療的攻擊 4

即使癌幹細胞對外在壓力有很高的抗性,它們在休眠狀態下無法複製 DNA,只能運用容易出錯的非同源性末端接合修復損傷,有可能引發有利於細胞存活的變異,反而增加癌細胞種群的整體適應力。

那如果癌幹細胞處於準備分裂的狀態,是不是就能跟普通癌細胞一樣被化療藥物殺光光呢?其實也不一定。

比起普通癌細胞,癌幹細胞生產更多「急救員」蛋白,採取更嚴謹的細胞週期檢查點,監控 DNA 損傷。一經發現,ATM-Chk2 和 ATR-Chk1 通路就會被激活,讓細胞運用同源性重組作出快捷而精準的 DNA 損傷反應,逃過死亡的命運 5

更糟的是,化療有機會誘發普通癌細胞變回癌幹細胞的狀態,形成令頑症更「頑」的惡性循環。

電療跟化療都無效,對付癌幹細胞該怎麼做?

要徹底把癌細胞連根拔起,現時的治療方向是使用 DNA 修復抑制劑

之前的研究中,研究人員把 Chk1 抑制劑用於腦癌幹細胞後,能有效破壞敵軍領袖的 DNA 急救站,使腫瘤更容易被電離輻射破壞,或可用於降低癌症對電療的抗性 6

科學家亦開始發展新穎的「分化治療」(differentiation therapy),誘發菁英癌幹細胞分化成容易對付的普通癌細胞,從而加強傳統療法的效用7

然而,癌幹細胞研究在近十多年才發達起來,我們對其認識仍然非常皮毛。這些細胞具基因差異,可各自演化,而普通癌細胞亦有機會因基因突變或環境改變而重返穩定的癌幹細胞狀態,可見癌細胞群體的組成是極為複雜的。

儘管癌幹細胞的特性眾說紛紜,只要持續研究它們的 DNA 修復機制,並找出其與一般幹細胞和普通癌細胞的相異之處,我們或能在不久的將來發展出更具針對性的治療方案,真正剿滅癌細胞!

小總結:現時的癌症治療無法有效地擊敗癌幹細胞,導致癌細胞再生,癌症復發。有些癌幹細胞處於休眠狀態,又擁有高度的 DNA 修復能力,對傳統療法產生更大抗性,是維持癌細胞種群的罪魁禍首。

  • 註1:幹細胞分裂成幹細胞的現象
  • 註2:幹細胞發展成具特化功能的細胞的現象

參考資料

  1. Bao, B., Ahmad, A., Azmi, A. S., Ali, S., & Sarkar, F. H. (2013). Overview of Cancer Stem Cells (CSCs) and Mechanisms of Their Regulation: Implications for Cancer Therapy. Current Protocols in Pharmacology, 61(1), 14.25.1–14.25.14. doi:10.1002/0471141755.ph1425s61
  2. Kreso, A., & Dick, J. E. (2014). Evolution of the Cancer Stem Cell Model. Cell Stem Cell, 14(3), 275–291. doi:10.1016/j.stem.2014.02.006
  3. Rasheed, Z. A., Yang, J., Wang, Q., Kowalski, J., Freed, I., Murter, C., … Matsui, W. (2010). Prognostic Significance of Tumorigenic Cells With Mesenchymal Features in Pancreatic Adenocarcinoma. JNCI: Journal of the National Cancer Institute, 102(5), 340–351. doi:10.1093/jnci/djp535
  4. Schulz, A., Meyer, F., Dubrovska, A., & Borgmann, K. (2019). Cancer Stem Cells and Radioresistance: DNA Repair and Beyond. Cancers, 11(6), 862. doi:10.3390/cancers11060862
  5. Maugeri-Sacca, M., Bartucci, M., & De Maria, R. (2012). DNA Damage Repair Pathways in Cancer Stem Cells. Molecular Cancer Therapeutics, 11(8), 1627–1636. doi:10.1158/1535-7163.mct-11-1040
  6. Ahmed, S. U., Carruthers, R., Gilmour, L., Yildirim, S., Watts, C., & Chalmers, A. J. (2015). Selective Inhibition of Parallel DNA Damage Response Pathways Optimizes Radiosensitization of Glioblastoma Stem-like Cells. Cancer Research, 75(20), 4416–4428. doi:10.1158/0008-5472.can-14-3790
  7. Jin, X., Jin, X., & Kim, H. (2017). Cancer stem cells and differentiation therapy. Tumor Biology, 39(10), 101042831772993. doi:10.1177/1010428317729933

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Chit Ying Lau
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揭開人體的基因密碼!——「基因定序」是實現精準醫療的關鍵工具

科技魅癮_96
・2021/11/16 ・1998字 ・閱讀時間約 4 分鐘

為什麼有些人吃不胖,有些人沒抽菸卻得肺癌,有些人只是吃個感冒藥就全身皮膚紅腫發癢?這一切都跟我們的基因有關!無論是想探究生命的起源、物種間的差異,乃至於罹患疾病、用藥的風險,都必須從了解基因密碼著手,而揭開基因密碼的關鍵工具就是「基因定序」技術。

揭開基因密碼的關鍵工具就是「基因定序」技術。圖/科技魅癮提供

基因定序對人類生命健康的意義

在歷史上,DNA 解碼從 1953 年的華生(James Watson)與克里克(Francis Crick)兩位科學家確立 DNA 的雙螺旋結構,闡述 DNA 是以 4 個鹼基(A、T、C、G)的配對方式來傳遞遺傳訊息,並逐步發展出許多新的研究工具;1990 年,美國政府推動人類基因體計畫,接著英國、日本、法國、德國、中國、印度等陸續加入,到了 2003 年,人體基因體密碼全數解碼完成,不僅是人類探索生命的重大里程碑,也成為推動醫學、生命科學領域大躍進的關鍵。原本這項計畫預計在 2005 年才能完成,卻因為基因定序技術的突飛猛進,使得科學家得以提前完成這項壯舉。

提到基因定序技術的發展,早期科學家只能測量 DNA 跟 RNA 的結構單位,但無法排序;直到 1977 年,科學家桑格(Frederick Sanger)發明了第一代的基因定序技術,以生物化學的方式,讓 DNA 形成不同長度的片段,以判讀測量物的基因序列,成為日後定序技術的基礎。為了因應更快速、資料量更大的基因定序需求,出現了次世代定序技術(NGS),將 DNA 打成碎片,並擴增碎片到可偵測的濃度,再透過電腦大量讀取資料並拼裝序列。不僅更快速,且成本更低,讓科學家得以在短時間內讀取數百萬個鹼基對,解碼許多物種的基因序列、追蹤病毒的變化行蹤,也能用於疾病的檢測、預防及個人化醫療等等。

在疾病檢測方面,儘管目前 NGS 並不能找出全部遺傳性疾病的原因,但對於改善個體健康仍有積極的意義,例如:若透過基因檢測,得知將來罹患糖尿病機率比別人高,就可以透過健康諮詢,改變飲食習慣、生活型態等,降低發病機率。又如癌症基因檢測,可分為遺傳性的癌症檢測及癌症組織檢測:前者可偵測是否有單一基因的變異,導致罹癌風險增加;後者則針對是否有藥物易感性的基因變異,做為臨床用藥的參考,也是目前精準醫療的重要應用項目之一。再者,基因檢測後續的生物資訊分析,包含基因序列的註解、變異位點的篩選及人工智慧評估變異點與疾病之間的關聯性等,對臨床醫療工作都有極大的助益。

基因定序有助於精準醫療的實現。圖/科技魅癮提供

建立屬於臺灣華人的基因庫

每個人的基因背景都不同,而不同族群之間更存在著基因差異,使得歐美國家基因庫的資料,幾乎不能直接應用於亞洲人身上,這也是我國自 2012 年發起「臺灣人體生物資料庫」(Taiwan biobank),希望建立臺灣人乃至亞洲人的基因資料庫的主因。而 2018 年起,中央研究院與全臺各大醫院共同發起的「臺灣精準醫療計畫」(TPMI),希望建立臺灣華人專屬的基因數據庫,促進臺灣民眾常見疾病的研究,並開發專屬華人的基因型鑑定晶片,促進我國精準醫療及生醫產業的發展。

目前招募了 20 萬名臺灣人,這些民眾在入組時沒有被診斷為癌症患者,超過 99% 是來自中國不同省分的漢族移民人口,其中少數是臺灣原住民。這是東亞血統個體最大且可公開獲得的遺傳數據庫,其中,漢族的全部遺傳變異中,有 21.2% 的人攜帶遺傳疾病的隱性基因;3.1% 的人有癌症易感基因,比一般人罹癌風險更高;87.3% 的人有藥物過敏的基因標誌。這些訊息對臨床診斷與治療都相當具實用性,例如:若患者具有某些藥物不良反應的特殊基因型,醫生在開藥時就能使用替代藥物,避免病人服藥後產生嚴重的不良反應。

基因時代大挑戰:個資保護與遺傳諮詢

雖然高科技與大數據分析的應用在生醫領域相當熱門,但有醫師對於研究結果能否運用在臨床上,存在著道德倫理的考量,例如:研究用途的資料是否能放在病歷中?個人資料是否受到法規保護?而且技術上各醫院之間的資料如何串流?這些都需要資通訊科技(ICT)產業的協助,而醫師本身相關知識的訓練也需與時俱進。對醫院端而言,建議患者做基因檢測是因為出現症狀,希望找到原因,但是如何解釋以及病歷上如何註解,則是另一項重要議題。

從人性觀點來看,在技術更迭演進的同時,對於受測者及其家人的心理支持及社會資源是否相應產生?回到了解病因的初衷,在知道自己體內可能有遺傳疾病的基因變異時,家庭成員之間的情感衝擊如何解決、是否有對應的治療方式等,都是值得深思的議題,也是目前遺傳諮詢門診中會詳細解說的部分。科技的初衷是為了讓人類的生活變得更好,因此,基因檢測如何搭配專業的遺傳諮詢系統,以及法規如何在科學發展與個資保護之間取得平衡,將是下一個基因時代的挑戰。

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