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不要等到貓消失了再來後悔!就從專注、感受當下開始

貓心
・2016/09/29 ・7326字 ・閱讀時間約 15 分鐘 ・SR值 500 ・六年級

我每天過著平凡的生活,早上起來刷牙、餵貓、騎腳踏車出門送信。這樣看似重複的日子,似乎會這樣一直持續下去,直到有一天,我被醫生宣告罹患了絕症,將不久於人世……

「如果讓摯愛消失,就能多活一天,你願意嗎?」惡魔向我開出了這樣的條件。

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「如果讓摯愛消失,就能多活一天,你願意嗎?」惡魔向我開出了這樣的條件。 圖/《如果這世界貓消失了》官方網站

隨著身邊這些看似平凡而不重要的存在,一件件地消失了之後,我才突然發現,原來這些看似必然的存在,原來是這麼地重要而珍貴。

這是電影《如果這世界貓消失了》的劇情,但你的生活,也是如此嗎?

你也和我一樣總是忙著計劃未來,匆匆忙忙、忡忡茫茫地朝著心中的目標走著,卻在某個空虛而慌亂的夜裡,突然懷疑起自己所追求的目標,真的是自己想要的嗎?這樣沒日沒夜的工作下去,真的是我想做的嗎?這個繁重而惱人的科系,真的是我想讀的嗎?這樣的人生,我真的、真的,有好好地品味過嗎?

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又或者,妳也和我一樣呢?總是悼念著過去,看著那些物是人非的景色,懷念那年寒冬中,他輕輕地在妳的肩上,披上了他那渾厚而帶著一絲香氣的大衣;又或是在那一個回不去的夏夜裡,妳們一起在大稻埕河畔,看著轉瞬即逝的煙花呢?

對於我們身旁重要的人們,妳是不是也早已習慣於他們的存在?每天睡前的一句晚安,每天早上的一聲早,好像是永遠不會消失的例行公事一般;總是要到了那一天,妳突然發現,妳習以為常的他,早已與妳漸行漸遠,留下妳孤獨一人,在原地,望著那飄落的楓,徒然錯愕呢?

我到底是誰?我現在所追求的,真的是我想要的嗎?

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我們,總得錯過了幾場大雨,錯過了幾回青春之後,才會驀然發現,原來那些身旁的人們,是那麼的重要。圖/《如果這世界貓消失了》電影預告截圖

「我是誰?」──兩套了解自我的系統

事實上,在我們的大腦之中,原本應該有兩套不同的系統(dual-modes),可以讓我們了解自己(self-reference),其中一套系統,連結了我們的過去與未來,心理學家稱之為敘事聚焦系統(narrative focus),另一套系統,則幫助我們專注於此時此刻的感受,心理學家則稱之為經驗聚焦系統(experiential focus)[1]。但是,在大多數的時候,我們都只用到了敘事聚焦系統。

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敘事聚焦系統:腦中揮之不去的昨天

敘事聚焦系統,主要由一套稱為默認模式網絡(default mode network, DMN)的腦神經系統所構成。這一套網絡,主要包含兩個腦區,一個是內側前額葉皮質(medial Prefrontal Cortex, mPFC),另一個則是後扣帶回皮質(posterior cingulate cortex, PCC),這兩個腦區之間有著強烈的連結,並且獨立於大腦當中的其他網絡[2]。

這個系統,讓我們成了白日夢冒險王,不斷在大腦中翻騰著許多的畫面與話語[4][5],讓我們難以專注在眼前的事情上,不斷地想著許多關於自己、他人的事情[2][3]。每當你想要好好地讀書時,大腦卻一直翻騰著昨天在同學面前出醜的畫面,或是和伴侶吵架時的那些對話,就是因為這一套系統的關係。

默認系統
默認模式網絡:靠近大腦前側的部分為內側前額葉皮質,靠近大腦後側的部分則是後扣帶迴皮質。圖/維基百科

接著,我就來介紹一下默認模式網絡當中的這兩大腦區吧。

內側前額葉皮質:負面思考

先來介紹內側前額葉皮質。這個腦區最主要的功能之一,便是將不同時間的自我連結在一起[6],其中包含了自我相關的特質及知識[7-12]、對自我的未來期許[13],以及關於他人的相關知識[14]。

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除了判斷和自我相關的事物之外[16],這個部位和憂鬱症可能也有關係:當內側前額葉皮質的下半部,也就是腹內側前額葉皮質(Ventromedial Prefrontal Cortex, vmPFC)過度活化時,便可能和重度憂鬱症有關[17]。

為什麼會這樣呢?因為這個腦區在整合、處理、評價我們的內外在感受時[18-24],多半會傾向去思考負面的可能性。在一個研究中發現,這塊腦區受損的病患,會無法評估勝率極低的賭局可能帶來的負面後果,因而胡亂地下注[25]。而重度憂鬱症患者的這個腦區過度活化,則可能代表著他們過度反芻負面後果,因而不敢輕易做出嘗試(註1)。

除此之外,腹內側前額葉皮質當中的「眼窩扇面(orbital sectors of the ventromedial prefrontal cortex)」這個區域,和我們的右側島腦(right insula)之間,也有緊密的連結:右側島腦負責接收所有的軀體內訊號[26-29],並將這些訊號傳遞至腹內側前額葉皮質眼窩扇面。

腹內側前額葉皮質眼窩扇面是一個靠近我們眼球部位的腦區,負責整合、回應、評價右側島腦傳遞來的軀體感受訊息。當我們覺得肌肉緊繃、心跳加快、頭昏腦脹、惴慄不安之時,我們常常會覺得自己是不是哪裡不對勁了?是不是發生什麼事情了?於是我們便開始擔憂著,擔心自己等等上台報告時會語無倫次,擔心自己等等和心儀的異性見面時會表現得不自然,擔心明天的比賽會不會失常……

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這樣的網絡,使得我們太容易自動化(註2)地去評價自身的感受、經驗、自我價值,使得我們很難專注在當下。

中縣皮質結構
構成本圖的腦區,是解剖學上所稱的「皮質中縣結構(cortical midline structures)」,而圖中的 VMPFC(腹內側前額葉皮質)、DMPFC(背內側前額葉皮質)合稱 MPFC,也就是上文中所提到的內側前額葉皮質,而 PCC 則是上文所提到的後扣帶迴皮質,默認模式網絡便是由這三個腦區所構成。 圖片取自此篇腦科學論文

後扣帶回皮質:情節記憶提取

而這一套系統的另一個主要腦區──後扣帶回皮質,則是提取情節記憶(episodic memory)的腦區[17]。所謂的情節記憶,簡而言之,就是關於我們的生命故事相關的記憶,譬如說「上次我和朋友到花蓮玩是在四月的時候,那一次,我們騎機車上了太魯閣」,就是一個情節記憶。

而由內側前額葉皮質與後扣帶迴皮質所構成的默認模式網絡,可想而知地,就是不斷地提取關於過去的記憶,並且不斷地解讀這些記憶,回憶著我們的過去、建構著自身的未來。自然而然,我們的心思,就很難安靜下來。

然而,讀到了這裡,你或許會覺得這是一個不好的系統。但是,若少了這個系統,我們便難以從過去的經驗學習,並且建構我們的未來。只有在這個系統不斷反芻過去、擔憂未來時,才會造成我們的困擾。

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圖/Psyphotographer(作者攝影粉專

回到當下──經驗聚焦系統

接下來,我要來談談經驗聚焦系統。

第一篇將我們了解自己的方式區分成兩套系統的論文,是由多倫多大學的一批研究團隊發表的,他們透過正念冥想(meditation)訓練的方式,發現我們的大腦中,本來有兩套自我指涉的系統,但是我們大多都只用到了敘事聚焦系統,很少使用經驗聚焦系統[1]。

那麼,經驗聚焦系統在什麼時候會被開啟呢?

透過功能性磁振照影(functional magnetic resonance imaging, fMRI),這一批研究者發現,當受試者專注在當下感官經驗時,和使用敘事聚焦系統時相比,他們腦中的背內側前額葉皮質和後扣帶迴皮質活動量會顯著地減少,而這兩個腦區,都屬於默認模式網絡的一部份;相對的,他們腦中的外側前額葉皮質(lateral prefrontal cortex, lPFC)與後頂葉皮質(posterior parietal cortex, PP)的活動量則顯著地增加了[1](見下圖)。

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DMPFC:背內側前額葉皮質、PCC:後扣帶迴皮質、LPFC:外側前額葉皮質、PP:後頂葉皮質。

這代表什麼呢?這樣的改變之中,最關鍵的部位在於外側前額葉皮質。這個腦區又可以細分成靠近上半部的背外側前額葉皮質(dorsolateral prefrontal cortex,dlPFC)與靠近下半部的腹外側前額葉皮質(ventrolateral prefrontal cortex) ,其中,背外側前額葉皮質和監控、覺察當下自我的狀態(self-monitoring、cognitive control)有關[30],可能有助於我們使用非語言(nonlinguistic-based)的方式來覺察當下[31][32],也就是說,這個腦區的活化,和我們可以單純地、不帶描述與批判的去感受當下是有關的。而腹外側前額葉皮質則可能有助於我們增強抑制性控制的能力( augment inhibitory control )[33][34],讓我們不再陷入默認模式網絡之中。

正念冥想與經驗聚焦系統

這一批研究團隊,更進一步地讓受試者接受正念冥想訓練,藉此觀察他們腦部的變化。聽到正念冥想,也許你會想到「阿彌陀佛阿彌陀佛」或是「業力引爆」,但是,正念冥想可以是一種完全非宗教性的注意力訓練方式[35],而這樣的注意力訓練,有助於我們專注在當下的自我狀態之上[36][37]。

在這個實驗當中,實驗者採用正念減壓(Mindfulness-based stress reduction, MBSR)療法創始人喬.卡巴金(Jon Kabat-Zinn)所設計的八周課程,訓練受試者專注在當下的自我狀態之上。這八周的課程包含了「將注意力聚焦於呼吸上」、「將注意力聚焦於身體感官之上」、「專注的身體掃描(attentional body scans)」以及一些基礎的「哈達瑜珈(hatha yoga postures)」課程[36]。

卡巴金
本文作者與喬.卡巴金合照。2014年冬,攝於台大心理系北館。

在經過八周的訓練之後,這些受過正念減壓訓練的人,比起那些未受過訓練的人,他們的內側前額葉皮層活動量大大的減少了;除此之外,他們在右側的外側前額葉皮質、右側島腦、右側次級軀體感覺皮質(secondary somatosensory cortexSII)以及右側下頂葉(inferior parietal lobule)的活動量則大大的增加了(見下圖);有另一篇相似的研究也指出了,正念練習和右側島腦、右側體感覺區、右側下頂葉皮質的皮質增厚有關[38]。

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而這些區域活動量的增加,可能代表著這些受試者能將意識聚焦在當下(present-focused awareness)的能力顯著地增加了,因為這些區域和外在感官感受、內在臟器感受,以及全身肢體覺察(overall corporeal awareness)有所關聯。過去的研究也指出了,右側島腦體積與活動量的增加,和覺察內在臟器感受的能力有關[29];而次級軀體感覺皮質則被認為是表徵身體狀態的皮質區域[26][38],反映了身體的感覺[26][27]。這樣的結果,可能代表著我們更能夠用不評價的方式,去看待我們的感受[31][32]。

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DMPFC:背內側前額葉皮質、VMPFC:腹內側前額葉皮質、LPFC:外側前額葉皮質、Insula:島腦、IPL:下頂葉、SII:次級軀體感覺皮質。

除此之外,這篇研究也發現[1],在經過了八周的正念冥想訓練之後,這些受試者的腹外側前額葉皮質活動量也增加了,這可能代表著這些人更有能力去抑制大腦朝向默認模式網絡漫遊的趨勢[33][34];另一篇更近期的研究,也指出類似的研究結果[39]:

在長期進行冥想訓練的人身上,無論是在日常生活中,或是在他們冥想時,他們的後扣帶回皮質、背側前扣帶迴皮質(dorsal anterior cingulate cortex, DACC)以及背外側前額葉皮質之間,出現了緊密的連結;而過去研究指出,背側前扣帶迴皮質與背外側前額葉皮質,都和自我監控與認知控制有關[30][40],而關於後扣帶回皮質的功能,前面已經提過,它和情節記憶的提取有關[15]。因此,我們可以很清楚地了解到,這樣的緊密連結,將使他們更能夠駕馭心中不斷湧出的那些回憶,而不被它們帶著走,從而回到當前的工作上。

另外,這篇研究還有一個很重要的發現[1]:前面提到了,我們的腹內側前額葉皮質,會對右側島腦傳來的軀體感覺訊號,做出快速而自動化地回應;但在經過八周的訓練之後,右側島腦和腹內側前額葉皮質之間的連結被切斷了,取而代之的是右側島腦與背外側前額葉皮質之間的連結。也就是說,面對身體內的感受,他們不會急著去評價與回應,而是能夠單純地去覺察它、感受它,讓它自然地過去。

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情緒就只是情緒,感受就只是感受,就如同暴風雨一般,它們會來,也會去,在離去了之後,又是雨過天晴。 圖/Psyphotographer(作者攝影粉專

專注,帶來心幸福

前面曾經提到,內側前額葉皮質過度活化可能和急性重度憂鬱症有關[17],當我們的敘事聚焦系統過於活化時,會增加得到情緒與焦慮障礙相關精神疾病的可能性[41]。而當我們能夠專注於當下,不再被過去和未來綁架時,我們便能夠不再焦慮未來與反芻過去,能夠看到更多、更廣的可能性,從而做出更多的選擇,而不再照著原有的生命腳本活著(註3)。

而你有多久,不曾活在當下了呢?和朋友出去玩總是滑著手機,或是想著明天要做什麼?還是你總擔憂著還沒有完成的任務,而沒能好好地專注而真誠地和朋友聊天呢?是否得等到有一天,他們從我們的生命裡消失之後,才開始後悔沒有好好珍惜他們呢?

你還記得嗎?在人生的道路上,你也曾經經歷過許多痛苦吧!總有時候想著乾脆放棄算了,總有時候希望今晚闔上眼就不要再醒來了。但是,我們的身旁,總是會有一些人,在我們痛苦的時候陪伴我們、安慰我們,在我們快樂的時候,與我們真摯地分享喜悅。你還記得嗎?在那些困境當中,是誰陪伴著你走過來的?你還記得嗎?在上一次你感受到喜悅時,你最想分享給誰聽呢?

試著好好感謝所有身旁為我們付出的人們吧。

活在當下,帶給我們幸福、快樂[42-45],而感恩,使我們喜悅、富足[46]。。

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在你出生的那一天,你父親對著你說「謝謝」,謝謝你來到了這世界上。圖/《如果這世界貓消失了》官方網站

人生啊,近看像一場悲劇,遠看到像一場喜劇。也許,用謝謝開始的人生,也能夠用謝謝結束,那麼,這也是一件很幸福的事情吧?

如果你的生命將在今天畫下句點,你,最想跟誰道別?

 

書籍推薦

關於正念冥想的書,我推薦《正念:八週靜心計畫,找回心的喜悅》,網路上亦可找到該書籍之錄音檔,幫助妳練習正念冥想。

如果妳想試試看其他專注於當下的方式,我推薦《從聽故事開始療癒》,這本書提到許多回到當下的方式,有助於妳不再被焦慮綁架。

註解

  1. 在我寫文章的早期,曾經寫過一篇關於「我們如何評價自己」的文章,而這篇文章當中所談到的自我內言,我想有可能和這個腦區有關,有興趣的可以讀讀那篇文章
  2. 自動化歷程(Automatic Processes),指的是我們大腦已經習慣於自動化地執行、回應某一些事情,因而不太需要經過思考,便能夠很快速地執行某一些事情,例如 NBA 球星在灌籃的時候,他們並不需要特別去思考自己該怎麼起跳、腳步要怎麼踏、要怎麼閃過眼前的防守者,因為這已經成為一種自動化的行為,不需要耗費太多的思考與意識即可完成。然而,當我們太自動化地去做某一些事情時,便有可能忽略掉其他的可能性,例如,當一個人被某個心儀的異性、老闆、朋友、老師等拒絕時,便覺得是自己很糟糕,而沒能去看見其他的可能性,例如「其實只是我的特質不適合這份工作」、「其實只是對方還沒有準備好要談戀愛」、「其實只是剛好對方最近很忙,沒時間和我約而已」。相對於自動化歷程的,則是控制化歷程(controlled processing):一件事情在形成自動化歷程之前,會先經歷過控制化歷程,在這個時期,我們得耗費較多的意識去思考我們該如何做,例如一個人在學習如何三步上籃時,一開始可能得先練習一些分解動作,慢慢地才能很順暢地做出三步上籃的動作。關於這兩個歷程的介紹,可以參考雙語詞彙、學術名詞暨辭書資訊網
  3. 若你喜歡相關的文章,可以看看海苔熊的這篇:《失戀的第五種可能

參考文獻

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貓心
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心理作家。台大心理系學士、國北教心理與諮商所碩士。 寫作主題為「安全感」,藉由依附理論的實際應用,讓缺乏安全感的人,了解安全感構成的要素,進而找到具有安全感的對象,並學習建立具有安全感的對話。 對於安全感,許多人有一個想法:「安全感是自己給自己的。」但在實際上,安全感其實是透過成長過程中,從照顧者對自己敏感而支持的回應,逐漸內化而來的。 因此我認為,獲得安全感的兩個關鍵在於:找到相對而言具有安全感的伴侶,並透過能夠創造安全感的說話方式與對方互動,建立起一段具有安全感的關係。 個人專欄粉專: https://www.facebook.com/psydetective/ 個人攝影粉專: https://www.facebook.com/psyphotographer/

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從PD-L1到CD47:癌症免疫療法進入3.5代時代
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/07/25 ・4544字 ・閱讀時間約 9 分鐘

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本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作,泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯,那誰來負責逮捕?

許多人第一時間想到的,可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實,我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強,為什麼癌症還是屢屢得逞?關鍵就在於:癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」,騙過免疫系統的菁英部隊;更厲害的,甚至能直接掛上「免查通行證」,讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見,大搖大擺地溜過。

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過去,免疫檢查點抑制劑的問世,為癌症治療帶來突破性的進展,成功撕下癌細胞的偽裝,也讓不少患者重燃希望。不過,目前在某些癌症中,反應率仍只有兩到三成,顯示這條路還有優化的空間。

今天,我們要來聊的,就是科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?

科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?/ 圖片來源:shutterstock

免疫療法登場:從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前,我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」,就像威力強大的「七傷拳」,殺傷力高,但不分敵我,往往是殺敵一千、自損八百,副作用極大。接著出現的「標靶藥物」,則像能精準出招的「一陽指」,能直接點中癌細胞的「穴位」,大幅減少對健康細胞的傷害,副作用也小多了。但麻煩的是,癌細胞很會突變,用藥一段時間就容易產生抗藥性,這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀,人類才終於領悟到:最強的武功,是驅動體內的「原力」,也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折,也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

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你可能不知道,就算在健康狀態下,平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙,全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制,看到癌細胞就立刻清除。但,癌細胞之所以難纏,就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中,有一批受過嚴格訓練的菁英,叫做「T細胞」,他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,這個偽裝的學名,「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」,縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時,T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」,叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」,簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時,就等於是在說:「嘿,自己人啦!別查我」,也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子,這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨,等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號,因此 T 細胞就真的會被唬住,轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 (immune checkpoints)」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」,作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效,T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋,重新發動攻擊!

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狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,也就是「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, 縮寫PD-L1) 」/ 圖片來源:shutterstock

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草,理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用;標靶藥物雖然有效,不過在用藥一段期間後,終究會出現抗藥性;而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤,所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者,也能獲得比起化療更長的存活期,以及較好的生活品質。

不過,儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局,這些年下來,卻仍有些問題。

CD47來救?揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破,但還是有不少挑戰。

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首先,是藥費昂貴。 雖然在台灣,健保於 2019 年後已有條件給付,但對多數人仍是沉重負擔。 第二,也是最關鍵的,單獨使用時,它的治療反應率並不高。在許多情況下,大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說,仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果,而且治療反應又比較慢,必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說,這種「沒把握、又得等」的療程,心理壓力自然不小。

為什麼會這樣?很簡單,因為這個方法的前提是,癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢?

想像一下,整套免疫系統抓壞人的流程,其實是這樣運作的:當癌細胞自然死亡,或被初步攻擊後,會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時,體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動,把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說,它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

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接著,巨噬細胞會把這個特徵,發布成「通緝令」,交給其他免疫細胞,並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」,就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

當癌細胞死亡後,會留下「抗原」。體內的「巨噬細胞」會採集並分析這些特徵,並發布「通緝令」給其它免疫細胞,T細胞一旦學會辨識特徵,就能精準出擊,獵殺所有癌細胞。/ 圖片來源:shutterstock

而PD-1/PD-L1 的偽裝術,是發生在最後一步:T 細胞正準備動手時,癌細胞突然高喊:「我是好人啊!」,來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢?如果第一關,巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題,根本沒發通緝令呢?

這正是更高竿的癌細胞採用的策略:它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子,就像一張寫著「自己人,別吃我!」的免死金牌,它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α,SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號,大腦就會自動判斷:「喔,這是正常細胞,跳過。」

結果會怎樣?巨噬細胞從頭到尾毫無動作,癌細胞就大搖大擺地走過警察面前,連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布,T 細胞自然也就毫無頭緒要出動!

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中,癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有!

為了解決這個問題,科學家把目標轉向了這面「免死金牌」,開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路,可說是一波三折。

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不只精準殺敵,更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥,就像打造一把神兵利器,太強、太弱都不行!

第一代 CD47 藥物,就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」,你可以想像是超強力膠帶,直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時,這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc,這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子,吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了!CD47 不只存在於癌細胞,全身上下的正常細胞,尤其是紅血球,也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果,第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略,完全不分敵我,導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊,造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小,導致一些備受矚目的藥物,例如美國製藥公司吉立亞醫藥(Gilead)的明星藥物 magrolimab,在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病(AML)的單株抗體藥物。

太猛不行,那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體,而是改用「融合蛋白」,也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置,但結合力比較弱,特別是跟紅血球的 CD47 結合力,只有 1% 左右,安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元,收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白,可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上,TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622,則是在6月29號,研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

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但第二代也有個弱點:為了安全,它對癌細胞 CD47 的結合力,也跟著變弱了,導致藥效不如預期。

於是,第三代藥物的目標誕生了:能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力,但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」?

為了找出這種神兵利器,科學家們搬出了超炫的篩選工具:噬菌體(Phage),一種專門感染細菌的病毒。別緊張,不是要把病毒打進體內!而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造,再加上AI的協助,就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後,就開始配對流程:

  1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖,能打開的通通淘汰!
  2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖,從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」!

接著,就是把這把「神鑰」的結構複製下來,大量生產。可能會從噬菌體上切下來,或是定序入選噬菌體的基因,找出最佳序列。再將這段序列,放入其他表達載體中,例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」,就大功告成了!

目前這領域的領頭羊之一,是美國的 ALX Oncology,他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1,對巨噬細胞的吸引力較弱,需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的,是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台,從上億個可能性中,篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時,他們選擇的標籤蛋白 IgG4,是巨噬細胞比較「感興趣」的類型,理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中,就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點,有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外,還有漢康生技的FBDB平台技術,這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如,把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果,多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑,到破解「免死金牌」的 CD47 藥物,再到利用 AI 和噬菌體平台,設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說,最棒的好消息,莫過於這些免疫療法,從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力,都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」,帶來了更多的希望。

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要如何才能好好的拒絕?拒絕的關鍵技巧——《懂了以後更輕鬆的心理學》
大好書屋_96
・2023/01/11 ・2941字 ・閱讀時間約 6 分鐘

拒絕是一門學問

就算是勇於開口拒絕的人,事後也難以立刻釋懷,情感一定會產生波動。否則的話,前文提到在圖書館藏書上塗鴉的實驗,這種不合理的請求又怎會有那麼多人答應?

假如希望自己在拒絕他人時能稍微輕鬆一點,那麼建議你先審視一下自己在哪些情況下,或者基於何種需求和恐懼,特別難以開口向他人推辭。

是不是為了逃避恐懼、滿足欲望,所以選擇「答應他人請求」這種最簡單的途徑?又或是你現在就在後悔、不滿的泥淖中苦苦掙扎呢?


就算是勇於開口拒絕的人,拒絕他人後也難以立刻釋懷。圖/pexels

拒絕的關鍵技巧

即使掌握了個人因素,一時之間也很難改變。如果你屬於這種類型,不妨謹記接下來的幾項關鍵技巧,然後加以練習、活用。

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「拒絕的時候,務必要把結論放在前面,明確地表達回絕之意」,例如收到不想答應的委託時,一開始就要把話說清楚。若對方追問理由,只要簡單扼要地說明即可,接著再傳達出自己沒能應允的遺憾。

拒絕時最糟糕的情況,就是讓對方持續抱有希望。如果用一些冠冕堂皇的理由來包裝,反而讓對方心懷期待,不如明確地拒絕提案,讓對方能盡快尋找其他對策。這種方式,或許才是真正的體貼。

不僅僅是工作,在人際關係方面,假如知道某人對自己懷有好感,但自己無意讓關係進一步發展時,最好能明確表達拒絕之意。

明確地拒絕提案,讓對方能盡快尋找其他對策;這種方式,或許才是真正的體貼。圖/pexels

一拖再拖、坐等對方自己摸摸鼻子放棄的心態,很可能是因為不想讓自己變成壞人,或者是打算把對方當成備胎。如果不知道該怎麼回絕,就試著把立場互換,思考一下自己會希望對方怎麼做。

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假如我是他的話,會想要被「凌遲」嗎?答案應該是否定的。在工作或人際關係上碰到難以推辭的狀況時,不妨試試看「換位思考」,如此一來,或許更能理解自己的拒絕不是壞事,反倒是得以顧全雙方的舉動。

拒絕他人時,經常會擔心對方會不會覺得我很無情、彼此的關係會不會因此決裂,或者對方是否會認為我能力不足。整體而言,對方很少會產生我們預想的負面感受。

當然,有時就算我們考慮到各種情況,鄭重地予以拒絕,但對方還是會失望,甚至顯露出不友善的態度。這種時候,我們必須提醒自己,對方的行為、反應與我無關,我們無法連他人的情緒都一併扛起。

把拒絕變成選擇,嘗試轉換觀點

實在難以開口表達拒絕之意時,觀察自己內心的思維模式,才是最接近問題核心的解決方法吧?為了減輕回絕、推卻時的負擔感,建議轉換一下自己對「拒絕」的觀點。

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為了減輕回絕、推卻時的負擔感,建議轉換一下自己對「拒絕」的觀點。圖/pexels

第一,不是無法拒絕他人,而是自己難以放下心中渴望的事物。

仔細回想一下前文提到的原因,會發現不管是哪一種情況,其實裡頭都藏著自己的渴望:希望被當成好人、想要獲得認可與關愛、不想讓對方受傷,或者想為他人提供協助等。

追根究柢,之所以無法拒絕他人,是因為自己內心渴求的事物,與是否答應對方的要求息息相關。

最近,萬能博士接到非常吸引人的合作提案,雖然超過她的能力範圍,卻很難開口拒絕對方。在仔細想過一遍之後,才發現裡面藏有萬能博士的個人欲望——因為提案十分有趣,所以內心不想放棄。

於是,她領悟到了自己並非不懂得拒絕,而是根本放不下透過該合作案可能獲得的利益。假如能釐清自己足以承擔的範圍和渴望的事物,並且權衡其中的利弊,或許就能更明確地表達拒絕之意。

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第二,把拒絕變成選擇,嘗試轉換觀點。

難以拒絕的時候,就是關係到個人渴望的時刻。如果能清楚分辨自己的需求,拒絕就不再只是從「應允」或「推卻」之間二選一,而是站在滿足個人渴望的角度去做判斷。

如此一來,「我」就會成為選擇的主體,責怪他人或推卸責任等情況也會跟著減少。

拒絕與控制的實驗

讓我們來看一個與「拒絕用語」和「控制感」有關的有趣實驗吧!

根據喬治亞大學凡妮莎.帕特里克(Vanessa M. Patrick)教授與同事進行的實驗,在表達拒絕時,「我不要」(I don’t)和「我不能」(I can’t)這兩句用語,會在行為上顯現出差異。

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研究人員提供垃圾食物給有減重計畫的實驗參加者,並且讓其中一組在拒絕時說「我不吃」,而另一組則是回答「我不能吃」,接著在實驗過程裡反覆地練習。

實驗結束後,研究人員讓每位受試者自行挑選一樣小點心做為謝禮:其中一個籃子,裝的是高卡路里的巧克力棒,另外一個籃子,則裝有健康的穀物棒。

研究結果顯示,回答「我不吃」的組別,選擇穀物棒的比率明顯較高;而強調「我不能吃」的組別,選擇高卡路里巧克力棒的比率,幾乎比另一組高出兩倍。

換句話說,「我不要」這句話充滿了自我控制感,但「我不能」這句話,卻讓人有種受到外部因素影響的感覺。

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只是選擇不同的拒絕用語,實驗結果卻令人驚訝。

反覆表示「我不要」後,感覺自我控制和權限都獲得強化,最後在不知不覺間,做出更多與個人目標一致的行為。

相反的,一再強調「我不能」,就會更切身體會到無力感,在真的被賦予選擇權時,反而失去了自制能力,最終做出與個人目標不符的舉動。

當我們表示拒絕時,如果說「抱歉,我做不到」,就會覺得是外部壓力或因素導致自己無能為力,因此,開口「拒絕」就會變得十分困難,讓人下意識想要逃避。

反之,如果說「抱歉,我沒有意願」,就會有一種操之在我的感覺,回應時也較能理直氣壯。

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反之,如果說「抱歉,我沒有意願」,就會有一種操之在我的感覺,回應時也較能理直氣壯。圖/pexels

關鍵就在於看待「拒絕」一事的角度。當然,我們也可以說:「有點困難,我沒辦法。」但重要的是,不要認為自己是在無可奈何的情況下才拒絕對方,而是手中握有控制權,幾經考慮後才予以回絕。

如此一來,開口拒絕他人時,才會變得更加輕鬆、容易。此外,在那之後的行動與責任,也會回歸到自己身上,不至於陷入怨天尤人或自我譴責的地步。

——本文摘自《懂了以後更輕鬆的心理學:心理諮商專家精選最有感15個議題,克服拖延症、完美主義、自卑、過度擔憂的日常練習》,2022 年 11 月,大好書屋出版,未經同意請勿轉載。

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大好書屋_96
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精神個案系列:冥想練功,直到發瘋?!
胡中行_96
・2022/12/08 ・2024字 ・閱讀時間約 4 分鐘

四年前,印度女子經人引介,與師父僅一面之緣。 [1]

該師父傳授超覺冥想(transcendental meditation),其與靜觀冥想(mindfulness meditation)並列靜坐兩大門派。前者聆聽反覆唱頌的梵咒(mantra),輕易獲得心靈平靜;後者專注於體驗當下的每一刻,以提升官能、情緒、行為、自我調節,以及目標立定的意識。[2]師父建議女子每日做兩次超覺冥想,一次 20 分鐘。[1]

(圖/Conscious Design on Unsplash)

女子自述的修練始末

超覺冥想令女子放鬆,彷彿靈肉分離,內心充滿法喜。她遂擅自延長,逐漸達到每天 14 至 18 小時。其餘時間,仰賴電視及網路影片鑽研心法。成日與外界隔絕,獨自於房裡靜坐,女子感應到他人不可得之「天音」。那是師父,她確信,便呢喃回應。師父命她由冥想啟動脈輪,練就絕世神功。睡眠銳減,飲食節度,不修邊幅。終於,她能穿梭時空,往返自如;長出第三隻眼,預見眾生未來;並得以異語和外星人溝通。他們之中有些具人形外觀,跟蹤女子數年,還試圖綁架她。然而,她足不出戶,主要是擔心功力遭人竊取。遠離紅塵,社交封閉,師父是她唯一的知己。他們兩縷靈魂於宇宙間交媾,使女子不再眷戀世俗的婚姻。[1]

是的,她原本也不過一介平凡婦女。25 歲和公務員結縭,育有 2 名子嗣,曾任小學教師直到 36 歲。那年女子拜見師父,從此居家修行,拋下事業與家務。如今 40 歲的她,不與丈夫同寢,並要求離婚。家人勸她停止冥想,就遭拳腳相向。最後,女子硬是被拖去醫院。[1]

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醫師分析精神狀態

印度安德拉邦的 Indlas VIMHANS 醫院裡,精神醫師聆聽女子以上的自述,並在互動之間,觀察精神狀態檢查(mental status examination,縮寫 MSE)的幾個項目:外表(appearance)看起來衛生欠佳,營養不良;後來驗血結果,也證實其血紅素偏低。自言自語的行為(behaviour),顯示知覺(perception)異常,想必是幻聽到師父說話,並與之交談。至於問診時,女子的語無倫次,以及誇大奇幻,甚至被害妄想的故事內容,都源自緒亂且脫離現實的思考(thought)。她就這麼言其所信,毫無判斷力(judgement)與病識感(insight)。[1, 3][註]

思覺失調症

完成 MSE,醫師又為女子進行幾項檢測,最後認定她得了思覺失調症(schizophrenia)。此疾患的症狀,大致可分為三類:

  1. 正性症狀,又稱精神病症狀(positive or psychotic symptoms):思考、行為和知覺上的改變,例如:幻覺、妄想,以及思考或動作障礙等,造成病患對現實世界的理解與他人迥異。[4-6]
  2. 負性症狀(negative symptoms):失去動力、減少社交、表情侷限,還有聲調平淡等。[4-6]
  3. 認知症狀(cognitive symptoms):難以專注、記憶、做決定,或是處理接收到的資訊。[4, 5]

思覺失調症開始浮現的年紀,通常約在 16 至 30 歲之間,鮮少於 45 歲後發病。[5]特殊的基因與家族病史、高壓的生活環境,以及異常的腦部發展等,都可能提高罹患思覺失調症的機率。[4, 5]以此個案的印度女子為例,她 36 歲前沒有徵兆,40 歲被診斷出來;而其母親與舅舅均有精神疾病,並曾接受治療。[1]

治療思覺失調

醫師給這名入院的女子,開了口服抗精神病藥物奧氮平(olanzapine)、抗焦慮劑蘿拉西泮(lorazepam)與鐵劑。嚴重缺乏病識感的她,拒絕藥品和食物。直到經歷 6 次改良型電痙攣治療(modified electroconvulsive therapy,縮寫 M-ECT),才開始服藥並進食。住院 20 天後,女子帶著奧氮平藥錠返家,但家人懷疑她是否會定時用藥。於是,醫師就把每日口服的短效藥物,改為每月施打的同成份長效肌肉注射。[1]此為精神科的常見作法,目的是避免病患因為忘記吃藥,而導致病況惡化。[7]

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超覺冥想的利弊

2022 年初,《心理學前沿》(Frontiers in Psychology)期刊介紹了一個針對英國和愛爾蘭小學的超覺冥想計劃,叫做「寧靜時光」(Quiet Time)。學生由受過訓練的老師帶領,每天到校後與放學前,各練習一次,每次 10 至 15 分鐘。他們的學業雖未因此突飛猛進;但在情緒和記憶方面多少受惠。重點是徹頭徹尾,無人發瘋。[2]「冥想是把雙面刃。」報導印度女子病例的《精神個案報告》(Case Reports in Psychiatry)期刊,在結論中強調。尤其是精神病的高風險群,格外容易走火入魔。唯有跟隨適切的指引,才能安全地藉冥想促進身心健康。 [1]

  

備註

精神狀態檢查其實還包含情緒(mood)、表情(affect)、認知(cognition),以及言語(speech)的速度、音量和語調等項目,[3]但本文參考的個案報告沒有提供完整資訊。

  1. Goud SS. (2022) ‘Meditation: A Double-Edged Sword—A Case Report of Psychosis Associated with Excessive Unguided Meditation’. Case Reports in Psychiatry, 2661824.
  2. Conti G, Doyle O, Fearon P, et al. (2022) ‘A Demonstration Study of the Quiet Time Transcendental Meditation Program’. Frontiers in Psychology, 12: 765158.
  3. Mental state examination‘. (NOV 2018) The Royal Children’s Hospital Melbourne.
  4. Schizophrenia’. (MAY 2022) U.S. National Institute of Mental Health.
  5. Schizophrenia’. (13 APR 2016) MedlinePlus.
  6. Hany M, Rehman B, Azhar Y, et al. ‘Schizophrenia’. (15 AUG 2022) In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing.
  7. Antipsychotic medications’. (OCT 2021) Healthdirect Australia.
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胡中行_96
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曾任澳洲臨床試驗研究護理師,以及臺、澳劇場工作者。 西澳大學護理碩士、國立台北藝術大學戲劇學士(主修編劇)。邀稿請洽臉書「荒誕遊牧」,謝謝。