假裝世界永遠滑稽：幽默比較長壽？——《怪咖心理學》

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

躁鬱症（Bipolar Disorder），正式名稱為「雙向情緒疾患」或「雙極性情感障礙」，是一種讓患者的情緒不受控制地在極度亢奮和極度低落之間擺盪的精神疾病。這樣的情緒變化不僅僅是短暫的起伏，而是持續多天、甚至數週的狀態，對於患者的生活、關係和工作會造成重大影響。

什麼是躁鬱症？

躁鬱症患者的情緒通常經歷兩個極端階段：躁期和鬱期。

在躁期，患者可能會感到無比的精力充沛、自信心爆棚，甚至會有過度樂觀和衝動的行為。然而，躁鬱症不僅僅是「情緒高漲」的表現，在躁期過後，患者往往會經歷嚴重的情緒低谷，進入所謂的鬱期。此時，他們會感到情緒低落、無力感、甚至有自我傷害的傾向。

近幾年大眾逐漸正視精神疾病的影響，許多名人也曾經公開分享他們的躁鬱症經歷，如歌手瑪麗亞．凱莉、演員小勞勃道尼。這些公眾人物的經歷讓我們看到了這種精神疾病的廣泛影響，以及如何對他們的創作、生活和心理造成衝擊。

躁鬱症的分類與盛行率

根據跨國研究，不論種族、性別或地區，躁鬱症的盛行率約為 1%，這意味著每 100 人中就有一人可能經歷過躁鬱症的發作。如果將所有的亞型計算在內，終生盛行率甚至可能高達 2.4%。躁鬱症的發病年齡通常集中在 20 至 30 歲之間，超過 70% 的患者在 25 歲前就會出現早期症狀。

躁鬱症依照症狀的不同，還可以分為不同的亞型。最常見的分類是第一型和第二型。第一型躁鬱症的特徵是患者會經歷完整的躁期，通常會影響患者的日常功能，甚至需要住院治療。而第二型躁鬱症的躁期則相對較輕，稱為「輕躁期」，但鬱期仍然會對患者的生活造成嚴重影響。

什麼是「躁期」和「鬱期」？

「躁期」和「鬱期」是躁鬱症的兩個主要特徵階段。

躁期： 許多人對「躁」字的理解常常會聯想到「暴躁」或「焦躁」，實際上躁鬱症的躁期，更多的是情緒高昂、亢奮的狀態。在輕躁期（Hypomania），患者會持續數天感到極度精力充沛，無論在工作還是生活中，表現得比平時更有自信和創造力。但問題是，這種情緒亢奮狀態不一定持續太久，躁期可能會逐漸惡化為狂躁期（Mania）。這時，患者的行為可能會變得極端，容易做出無法預測的決定，例如過度消費、縱情娛樂或進行不安全的行為。

鬱期： 在鬱期，患者的情緒和行為完全反轉。他們會感到無精打采、情緒低落，對任何事物都提不起勁。這時候，患者的日常活動變得困難，注意力和記憶力也會大幅下降，甚至有自我傷害或自殺的傾向。

從外界看來，躁期似乎是一個非常「高能」的狀態，但實際上，躁鬱症的危險之處正在於它的不穩定性。躁鬱症患者在躁期中無法控制自己的情緒與行為，即使感覺自己處於高峰狀態，這樣的「興奮」很可能會導致衝動行為，如不理智的財務決策或人際衝突。

如何應對躁鬱症？

躁鬱症不僅僅是情緒的擺盪，同時也會對患者的生活產生影響：

1. 無法控制的躁期時間：躁期的長度和強度不是患者能控制的，患者可能從精力充沛的狀態，轉變為難以收拾的混亂局面。
2. 鬱期的危險性：在躁期過後，進入鬱期的患者常常因為自責或對前期行為的後悔，而陷入更深的低谷，這增加了自我傷害的風險。
3. 生活質量下降：反覆發作的情緒擺盪讓患者難以享受生活，甚至對快樂的感受也會變得懷疑和恐懼。
4. 人際關係受損：情緒極端的變化會讓患者難以建立穩定的人際關係，這對於長期支持系統的建立是巨大的挑戰。
5. 大腦損傷：每次發作對大腦的損害都是不可逆的，長期下來，注意力、記憶力、甚至思考能力都會受到影響。

治療與日常應對方法

對於躁鬱症的治療，藥物和心理治療是兩個不可或缺的部分。穩定情緒的藥物，如鋰鹽，是控制躁鬱症的重要工具。鋰鹽自 20 世紀開始就被廣泛用於躁鬱症的治療，能有效減少躁鬱症的復發風險。如果患者正處於躁期，醫生還可能會使用抗精神病藥物來幫助控制症狀。

除了藥物治療，心理治療同樣重要，特別是在症狀穩定後，透過心理治療，患者可以學習如何識別躁鬱症復發的早期徵兆，以及如何調適壓力和情緒。

如何支持身邊的躁鬱症患者？

身為躁鬱症患者的家人或朋友，了解如何在不同的情緒階段支持患者是關鍵。在躁期時，避免硬碰硬，而是試著將患者的注意力引導到安全的活動上；在鬱期時，提供非批評的陪伴，讓患者感受到被理解與支持。

躁鬱症是一種需要長期管理的疾病，但這並不意味著生活的希望就此消失。許多躁鬱症患者在接受治療後，依然能過著豐富充實的生活，並在自己的專業領域中發揮才華，擁有幸福的人生。

雖然很少有學生小學畢業後還不懂乘法表，但有很多人確實不會算，如果一個人開車的速度是每小時 56 公里，開了 4 小時之後，他就開了 224 公里。要是每公克花生賣 40 美分，而 1 袋花生賣 2.2 美元，那麼，這袋花生裡就有 5.5 公克花生。假如全世界人口中有 1/4 是中國人，其餘的 1/5 是印度人，那麼，印度人在全世界的人口中就占了 3/20，或說是 15％。當然，要理解這些問題，並不像學會算 35×4＝140、（2.2）/（0.4）＝5.5、1/5×（1–1/4）＝3/20＝0.15＝15％ 這麼簡單。對很多小學生來說，這不是自然而然就會的東西，要靠做很多很實用、或是純屬想像的問題，才能進一步學會。

至於估計，學校裡除了教一些四捨五入之外，通常也沒有別的了。四捨五入和合理的估計與真實人生大有關係，但課堂上很少串起這樣的連結。學校不會帶著小學生估計學校砌一面牆要用掉多少塊磚、班上跑最快的人速度多快、班上同學爸爸是禿頭的比例多高、一個人的頭圍與身高之比是多少、要堆出一座高度和帝國大廈等高的塔需要幾枚 5 美分硬幣，還有他們的教室能否容納這些 5 美分硬幣。

幾乎也沒人教歸納推理，也不會用猜測相關性質和規則的角度，來研究數學現象。在小學數學課裡談到非形式邏輯（informal logic）的機率，就跟講到冰島傳說一樣高。當然，也不會有人提到難題、遊戲和謎語。我相信，這是因為很多時候，聰明的 10 歲小孩輕輕鬆鬆就能打敗老師。

數學科普作家葛登能最不遺餘力探索數學和這些遊戲之間的密切關係。他寫了很多極有吸引力的書，也在《科學美國人》撰寫專欄，而這些都是會讓高中生或大學生感到很刺激的課外讀物（前提是有人指定他們去讀的話）。此外，數學家喬治．波利亞（George Polya）的《怎樣解題》（How to Solve It）和《數學與合情判讀》（Mathematics and Plausible Reasoning），或許也屬於這一類。有一本帶有這些人的文風、但屬於較初階的有趣好書，是瑪瑞琳．伯恩斯（Marilyn Burns）所寫的《我恨數學》（The I Hate Mathematics! Book），書裡有很多啟發性的提示，帶領讀者解題與發想各種奇思異想，是小學數學課本裡罕見的內容。

有太多教科書仍列出太多人名和術語，就算有說明解析，也很少。比方說，教科書上會說加法是一種結合律運算（associative operation），因為（a + b）+ c＝a +（b + c）。但很少人會提到非結合律運算，因此，充其量來說，結合律運算的定義是畫蛇添足。不管是結合律或非結合律，你知道了這些資訊之後要怎麼應用？書上還會介紹到其他術語，但除了用粗體字印在書頁中間的小框框裡，看起來很了不起之外，也沒什麼值得提的理由。這些術語滿足了很多人認為，知識就好比一門普通植物學，每種學問都可以在體系中，找到自己的類別和位置。相比之下，把數學當成有用的工具、思維方式或是獲得樂趣的途徑，在多數小學教育課綱中都是很陌生的概念（即使教科書內容不錯也一樣）。

或許有人會認為，在小學階段，可以用電腦軟體，來幫助學生掌握基本的算數原理及相關應用（應用題、估計等等）。可惜的是，目前可用的程式通常是從教科書上擷取無趣的例行練習，轉化成電腦螢幕版本而已。我不知道有任何軟體可用整合、一致且有效的方法，來教算術與解題應用。

小學階段的數學教學品質普遍不佳，最終必會有人怪罪於老師能力不足，而且對數學沒什麼興趣、或不懂欣賞數學。我認為，這當中有一部分又要歸咎於大專院校的師資培養課程中，很少或根本不強調數學。以我自己的教學經驗來說，我教過的學生中，表現最差的是中學生，而不是大學主修數學的學生。準小學老師的數學背景也很糟，很多時候甚至根本沒有相關的數學教學經歷。

而每所小學聘用一、兩位數學專才，在學校裡每天分別到不同班級輔導（或教授）數學，或許可以解決部分問題。有時我認為，如果大學數學教授和小學老師每年可以交換個幾星期，會是個好方法。同樣的，把主修數學的大學生和研究生交到小學老師手裡，不會造成傷害（事實上，後者或許能從前者身上學到一些東西）。而三、四、五年級的小學生則可以在完全適任的老師教導下，接觸到數學謎題與遊戲，將可大大獲益。

稍微打個岔，謎題與數學之間很有關係，而且相關性會一直延續到大學與研究階段的數學。當然，把謎題換成幽默也通。我在《數學與幽默》（Mathematics and Humor）書中試著說明，數學和幽默都是某種益智遊戲，與猜謎、解題、遊戲和悖論多有共通之處。

數學和幽默都是把概念組合、拆開再拼回來，然後從中得到樂趣。慣用的手法包括並列、歸納、迭代和倒向（比方說「aixelsyd」就是把「dyslexia」﹝閱讀障礙﹞的字序倒過來）。那麼，如果我放寬這個條件，但緊縮另一個條件會怎樣？某一個領域的概念（像是綁辮子），和另一個看來完全不同領域的概念（如某些幾何圖形的對稱性）有什麼共通點？當然，即便不是數盲，可能也不熟悉數學這個面向，因為你必須要先具備一定程度的數學概念，才可以拿來耍弄。其他像獨創性、不協調感以及精簡的表達，對於數學和幽默來說也都同樣重要。

可能有人說過，因為所受訓練之故，數學家有一種特殊的幽默感。他們往往會接受字面意義，但字面上的解讀又常和標準用法的意義不同，因此很好笑。比方說，哪種運動比賽時要蓋臉？答案是，冰上曲棍球以及痲瘋病人拳擊（按：原文「Which two sports have face-offs」，「face-off」其中一個字面意義為「蓋臉」，而這也是冰上曲棍球常用的術語，意指「爭奪球權」）。他們也很沉溺於歸謬法（reductio ad absurdum），或設定極端前提條件然後做邏輯演練，以及各式各樣的字組遊戲。

如果可以透過小學、中學或大學階段的正式數學教育，或是非正式的數學科普書籍，傳達數學有趣的面向。我認為，數盲就不會像現在這麼普遍。

——本書摘自《數盲、詐騙與偽科學》，2023 年 11 月，大牌出版，未經同意請勿轉載。