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「阿凡達療法」:改善幻聽的替身科技

胡中行_96
・2022/06/13 ・3663字 ・閱讀時間約 7 分鐘

2009年風靡全球的電影《阿凡達》(Avatar),預計將在2022年底推出續集《阿凡達:水之道》(Avatar: The Way of Water)。當年第一集的劇情裡,下半身癱瘓的男主角,透過控制他的替身,而得以重新站起來。[1, 2]片名的英文單字「avatar」原有多重涵義,例如:虛擬世界的替身、印度教神祇的化身、代表某概念的人物等。[3]在現實世界中,以替身來彌補殘疾的概念,正是科技發展的潮流。2018年日本的Avatar Work技術,讓身障者從遠端操控機器人OriHime-D,為咖啡廳的客戶服務。[4]在不遠的將來「元宇宙」(metaverse)中的「虛擬替身」,也能給他們更便利的社交空間。[5]然而,有沒有什麼替身科技,是為精神障礙人士量身訂製的呢?

日本的Avatar Work技術,讓身障者從遠端操控機器人OriHime-D,為咖啡廳的客戶服務。(來源:LTN on YouTube)

「阿凡達療法」

2008年英國的Julian Leff教授(1938-2021),為思覺失調患者發明了「阿凡達療法」(AVATAR therapy)。[6, 7, 8]思覺失調(schizophrenia)為一種嚴重的精神疾病,主要症狀包括:妄想、幻覺、躁動和缺乏組織的言行等。[9, 10, 11]幻覺影響的範圍涵蓋聽覺、視覺、嗅覺、味覺與體感,但以幻聽最為普遍。[11]病患會聽到有人對他們講話,態度或友善無害,或殘忍傷人。[10]嘗試「阿凡達療法」的病患,用電腦為自己幻聽的聲音,設計虛擬替身,並與之對話。在醫師的引領下,病患被鼓勵挑戰這些聲音替身,並逐漸掌控全局。[8]

阿凡達療法:在醫師的引領下,思覺失調病患與自己設計的幻聽替身對話。(來源:King’s College London on YouTube)

療程規劃

從2013年起,「阿凡達療法」的研究進展,便不斷地被發表在各大學術期刊上。[8]2020年牛津大學出版的《思覺失調快報》(Schizophrenia Bulletin),介紹近年的臨床試驗,招募了幾十名「妄想型思覺失調」(paranoid schizophrenia)、「情感性思覺失調」(schizoaffective disorder)和其他精神疾病的受試者,來體驗這種療法。其療程全長6週,每週進行一次,每次60分鐘。單次治療分為三個部份:[12]

阿凡達療法:醫師(左)與病患(右)分別看著自己螢幕上的替身(上),隔牆對話。圖/參考資料12

一、對話之前(Predialogue)

醫病雙方討論並決定對話的主題。[12]

二、主動對話(Active dialogue):[註1]

在早期的治療中,約佔5分鐘,之後會增加至10到15分鐘。醫師與病患分別坐在兩個房間裡,但能直接對話。[12]這個部份又包含二個階段:

  • 第一階段「暴露與自我肯定」(Exposure and Assertiveness):[註2]螢幕上的虛擬替身,原文照錄講出病患所提供的幻聽內容。其中可能包含批評、侵犯、敵對的言論,甚至是要求病患傷害自己或他人的命令。同時,醫師則從旁支持病患,以自我肯定的態度作出回應。[12]這個階段療法的功能:
  1. 「減敏作用」(desensitisation):降低對刺激的反應。[12, 13]
  2. 「違反預期」(expectancy violation)
  3. 放棄「安全行為」(safety behaviors):有些人在焦慮的情況下,會採取某些保護措施,來避免預期的災難發生,就算它其實並不存在。這些過度的行為,是可以被剔除的。[14]
  4. 削減「制約恐懼反應」(conditioned fear response):典型的制約恐懼,是將令人厭惡的刺激(例如:閃電),與中性的事物(好比:聲調)做連結。結果不管看到前者或後者,都產生同樣的恐懼。[15]這樣無意義的連結,應該被弱化。

受試者的焦慮,在上述的暴露過程中,會得到緩解。當第一階段進行到尾聲,隨著他們的權力感漸增,虛擬替身也會小心配合,以和解的姿態出現。[12]

  • 第二階段「關係、發展與情緒處理」(Relational, Developmental and Emotional Processes):在對話中導入自傳性的內容,試圖創造生命的意義,解決過往創傷,並重拾力量。受試者練習對抗幻聽(替身)的壓迫,由爭執中抽離,不從「它」或別人的角度看待自己。其中有些人藉此重塑被歧視的經驗,並接受自我;與幻聽中逝者的聲音(替身)對話,以撫平傷痛;或是勇敢面對羞愧自責的內在情緒,準備重新融入社會。結束前,則聚焦未來,討論對病患有意義的復原計劃。[12]

三、對話之後(Postdialogue)

在整個療程的最後,醫師會陪伴病患檢討對話的內容,並提供後者一份錄音。[12]

進行中的臨床試驗

有了上面的經驗,研究團隊於2021年5月的《試驗》(Trials)期刊,分享了目前依然在進行中的臨床試驗。這回招募的受試者多達幾百人,以隨機方式拆做二組,參與原版(6週)或第二代加長型(12週)的「阿凡達療法」。初步結果會在第16和28週驗收,再進行分析。研究團隊COVID-19疫情期間排除萬難,努力照計劃執行。[16]整個臨床試驗預計在2023年10月底結束,可能2024年才會發表論文。[17] [註3]

因此,在等候電影《阿凡達:水之道》問世的同時,某些醫療專業人士和精神病患們,也對第二代「阿凡達療法」的試驗結果引頸期盼。

備註

【註1】哲學家Risto Hilpinen給「主動對話」(active dialogue)的定義,是「非由單方主導,參與的雙方僅使用間接的評論」,給允對話者選擇主題的自由,並容許討論在轉折的時候,不會打斷思路。[18]

【註2】網路上有許多英文單字「assertiveness」的中文翻譯,國家教育研究院建議的版本是「率直」,而教育部教育百科的說法則為「自我肯定」,本文採用後者。[19, 20]

【註3】一般臨床試驗的規劃,在主要治療期之後,還會回診檢查或填寫評估問卷,所以試驗的總長度超過治療期是很正常的。大型臨床試驗會在多個地點分頭進行,就算受試者參加的是同地點的試驗,也有可能在招募期的不同時間點加入。因此,對單一受試者來說,臨床試驗總長僅數週或數月;但研究團隊可能要花數年,才能完成所有受試者的療程、追蹤和數據分析。

參考資料

  1. Avatar (2009 film) (Wikipedia, 2022)
  2. Avatar: The Way of Water (IMDB, 2022)
  3. avatar (Merriam-Webster, 2022)
  4. Avatar Work: Telework for Disabled People Unable to Go Outside by Using Avatar Robots “OriHime-D” and Its Verification (ACM/IEEE International Conference on Human-Robot Interaction, 2020)
  5. Is The Metaverse Likely To Be Accessible And Inclusive Of People With Disabilities? (Forbes, 2022)
  6. AVATAR therapy for auditory verbal hallucinations in people with psychosis: a single-blind, randomised controlled trial (The Lancet Psychiatry, 2018)
  7. Julian Leff obituary (The Guardian, 2021)
  8. Avatar Therapy (Avatar Therapy Ltd, 2021)
  9. Schizophrenia (Mayo Clinic, 2020)
  10. Symptoms of Psychosis (Early Psychosis Intervention, 2022)
  11. Hallucinations and hearing voices (National Health Service, 2022)
  12. AVATAR Therapy for Distressing Voices: A Comprehensive Account of Therapeutic Targets (Schizophrenia Bulletin, 2020)
  13. Desensitization (APA Dictionary of Psychology, 2022)
  14. Safety behavior (APA Dictionary of Psychology, 2022)
  15. Fear conditioning (Nature, 2022)
  16. Optimising AVATAR therapy for people who hear distressing voices: study protocol for the AVATAR2 multi-centre randomised controlled trial (Trials, 2021)
  17. Optimising AVATAR therapy for distressing voices (ISRCTN, 2021)
  18. Rationality in Science: Studies in the Foundations of Science and Ethics (p. 128; Springer Science & Business Media, 2012)
  19. 率直性訓練模式Assertiveness Training Model (國家教育研究院,2012)
  20. 詞條名稱:自我肯定訓練(Assertiveness_training)(教育百科,2014)


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胡中行_96
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曾任澳洲臨床試驗研究護理師,以及臺、澳劇場工作者。 西澳大學護理碩士、國立台北藝術大學戲劇學士(主修編劇)。臉書:荒誕遊牧。


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為何新冠病毒突變之後傳染力更強?——關鍵在於變異株的棘蛋白結構

研之有物│中央研究院_96
・2022/01/25 ・5088字 ・閱讀時間約 10 分鐘

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位。

  • 採訪撰文/寒波
  • 美術設計/林洵安

為何新冠病毒突變之後傳染力更強?

COVID-19 至今仍深深影響全人類,新冠病毒持續演化,例如曾經造成臺灣大規模社區感染的 Alpha 變異株、傳染力更強的 Delta 變異株,近期出現的 Omicron 變異株等,它們逃避免疫系統的能力都不一樣,關鍵就在不同的棘蛋白(spike protein)結構。「研之有物」專訪中央研究院生物化學研究所徐尚德副研究員,他的團隊陸續解析各種新冠病毒變異株的棘蛋白結構,不但能釐清新的突變帶來的威脅,後續也可作為研發人造抗體的指引。

徐尚德手上拿著新冠病毒的棘蛋白模型,顯示棘蛋白與兩種不同抗體結合的情況。圖/研之有物

解析新型冠狀病毒棘蛋白

COVID-19 的病原體是一種冠狀病毒,和 SARS 病毒是近親,正式命名為 SARS-CoV-2,中文常稱作新型冠狀病毒。為了知道病毒如何感染人體細胞,以及如何逃避免疫系統的辨識,我們需要進一步瞭解冠狀病毒表面的棘蛋白結構。

結構為什麼重要?因為結構會影響蛋白質功能。蛋白質是由不同的氨基酸所組成的長鏈,實際作用時會摺疊形成特別立體結構,而冠狀病毒的蛋白質中,又以棘蛋白最為關鍵。

徐尚德強調,棘蛋白是冠狀病毒暴露在表面的蛋白質之一,絕大多數被感染者的免疫系統所產生的抗體都是辨識棘蛋白。因此現今臨床使用的蛋白質次單元疫苗、腺病毒疫苗以及 mRNA 疫苗,都是以棘蛋白為基礎來研發。

Cryo-EM 讓蛋白質結構無所遁形

工欲善其事,必先利其器。解析蛋白質結構的方法很多,早期的 X 光晶體繞射(X-ray diffraction),就像將影片定格截圖,但不一定為蛋白質實際作用的狀態。

再來是核磁共振(Nuclear Magnetic Resonanc,簡稱 NMR),這是徐尚德留學深造時的專業,可以重現蛋白質在水溶液中的結構及動態,更接近實際作用的形態,可惜不適合分子量較大的分子。

目前結構生物學最具潛力的新技術是:冷凍電子顯微鏡(Cryogenic Electron Microscopy,簡稱 Cryo-EM),Cryo-EM 可以拍出原子尺度下高解析度的三維結構,此技術於 2017 年獲得諾貝爾化學獎。中研院則於 2018 年開始添購 Cryo-EM 設備,而 Cryo-EM 正是徐尚德用來解析棘蛋白結構的主要利器!

在 COVID-19 疫情爆發初期(2020 年 1 月),徐尚德就率先啟動新冠病毒的結構分析,當時他的研究團隊剛好已分析過感染貓科動物的冠狀病毒,對於解析棘蛋白結構有一定經驗,可說是贏得先機。

具體來說,如何用 Cryo-EM 解析新冠病毒的棘蛋白結構?

首先要大量培養新冠病毒、再分離、純化得到棘蛋白。接下來,將大量蛋白質樣本鋪成薄薄一層液體,之後以 -190℃ 急速冷凍,讓蛋白質分子保持凍結前的形態,最後用程式重建棘蛋白的三維影像。徐尚德譬喻,就像一匹馬在高速移動時,連續拍攝許多照片,再將照片疊加起來,重建馬的形狀。

棘蛋白的體積已經算大,假如又與其他蛋白質結合,體積將會更大。能解析如此龐大結構為 Cryo-EM 一大優點,但是也會創造很大的資料量。徐尚德強調,用 Cryo-EM 分析蛋白質結構不只做實驗,也要協調資料處理等疑難雜症。

冷凍電子顯微鏡可以紀錄同一時間下、不同狀態的蛋白質三維立體結構。圖/研之有物

關鍵 D614G 突變,讓新冠病毒棘蛋白穩定性大增

儘管已有貓冠狀病毒的經驗,徐尚德研究團隊初期仍經歷一陣摸索,一大困難在於,做實驗時發現不少棘蛋白壞掉,不再保持原本的結構。

這是因為一般取得蛋白質樣本後會置於 4°C 冷藏,但 4°C 其實不適合保存棘蛋白。接著徐尚德細心觀察到,具備 D614G 突變的棘蛋白,保存期限竟然比沒突變的棘蛋白要長,可以從 1 天增加到至少 1 週。

什麼是 D614G 突變呢?武漢爆發 COVID-19 疫情的初版新冠病毒,其棘蛋白全長超過 1200 個胺基酸,D614G 突變的意思就是:第 614 號氨基酸由天門冬胺酸(aspartic acid,縮寫為 D)變成甘胺酸(glycine,縮寫為 G)。

D614G 突變誕生後,存在感持續上升,2020 年 6 月時已經成為全世界的主流,隨後新冠病毒 Alpha、Delta 等變異株,皆建立於 D614G 的基礎上。

儘管序列僅有微小差異,許多證據指出 D614G 突變會增加新冠病毒的傳染力。有趣的是,它也能大幅增加棘蛋白在體外的穩定性。因此在研究用途上,變種病毒的棘蛋白反而容易保存,徐尚德更指出,對抗變種病毒的蛋白質次單元疫苗(subunit vaccine)穩定性也會增加。

圖片為徐尚德實驗室提供的新冠病毒模型與三種不同的棘蛋白模型,棘蛋白的主體為白色,棘蛋白的受器結合區域(receptor binding domain,RBD)為藍綠色。圖/研之有物

新冠病毒棘蛋白的「三隻爪子」:受器結合區域

徐尚德參與的一系列新冠病毒結構研究,除了棘蛋白本身,還包含棘蛋白與細胞受器 ACE2 的結合、棘蛋白和人造抗體的結合。

既然要解析結構,儀器「解析度」能看清楚多小的尺度就很重要!蛋白質結構學的常見單位是 Å(10-10 公尺),原子與原子間的距離約為 2 Å,Cryo-EM 的極限將近 1 Å,不過棘蛋白大約到 3 Å 便足以重建立體結構。

冠狀病毒如何感染宿主細胞,和結構又有什麼關係?棘蛋白位於冠狀病毒的表面,直接接觸宿主細胞受器 ACE2 的部分,稱為受器結合區域(receptor binding domain,簡稱 RBD),結構可能展現「向上」(RBD-up)或是「向下」(RBD-down)的狀態。向下,RBD 便不會接觸宿主細胞的受器,缺乏感染能力,;向上,RBD 方能結合受器,引發後續入侵。

徐尚德團隊透過冷凍電子顯微鏡,拍攝新冠病毒 Alpha 株的棘蛋白結構,其中有三類棘蛋白的 RBD 為 1 個向上(佔 73%),有一類(類別3)的棘蛋白 RBD 則是 2 個向上(佔 27%)。圖/Nature Structural & Molecular Biology

新冠病毒表面的棘蛋白有「三隻爪子」(3 RBD),RBD 有可能同時向上(3 RBD-up),也可能只有 1~2 個向上,結構會影響病毒的感染能力。更詳細地說,棘蛋白某些胺基酸位置的差異,會影響結構的開放與封閉程度。

棘蛋白向上或向下是動態的,假如能保持穩定性,延長向上的時間,也有助於新冠病毒的感染。這正是徐尚德一系列研究下來,實際觀察到不同品系的變化。

截至 2022 年 01 月 18 日的新冠病毒品系發展歷史,其中 Delta 變異株擁有最多品系,而 Omicron 變異株則開始興起。雖然 Omicron 的品系並不多,但已逐漸成為主流。圖/Nextstrain; GISAID

一網打盡所有高關注變異株的結構變化

和武漢最初的新冠病毒相比,D614G 突變帶來什麼改變呢?簡單說:棘蛋白向上的比例增加了,導致整個結構變得更加開放,增加新冠病毒對宿主受器的親合力(affinity)。

以 D614G 為基礎,接下來又獨立衍生出數款品系,皆具備多個突變,傳染力、抵抗力更強 。影響最大的是首先於英國現身的 Alpha(B.1.1.7)、南非的 Beta(B.1.351)、巴西的 Gamma(P.1),以及更晚幾個月後,於印度誕生的 Kappa(B.167.1)與 Delta(B.167.2)。Alpha 一度於世界廣傳,導致包括臺灣在內的嚴重疫情,不過隨後不敵優勢更大的 Delta。

對於上述品系,徐尚德率隊一網打盡。 Alpha 的棘蛋白結構解析已經發表於 《自然-結構與分子生物學》(Nature Structural & Molecular Biology)期刊,其餘新冠病毒變異株的論文仍在等待審查,目前能在預印網站 bioRxiv 看到,該研究一次報告 38 個 Cryo-EM 結構,刷新紀錄。

圖 a 顯示新冠病毒 Alpha 變異株棘蛋白的突變氨基酸序列,一共有 9 處突變, D614G 突變以紫色表示。
圖 b 顯示突變的氨基酸在立體結構中的位置。
圖/Nature Structural & Molecular Biology

Alpha 變異株的 RBD 向上結構穩定

一度入侵台灣造成社區大規模感染的 Alpha 株有何優勢?其棘蛋白除了 D614G,還多出 8 處胺基酸突變,徐尚德發現 N501Y(天門冬酰胺變成酪胺酸)、A570D(丙胺酸變成天門冬胺酸)的影響相當關鍵。

直覺地想,棘蛋白的外層結構才會與受器接觸影響傳染力,立體結構中第 570 號胺基酸的位置比較裡面,乍看並不要緊。但是徐尚德敏銳地捕捉到,A570D 突變會改變局部的空間關係,令「RBD 向上」的結構更加穩定。徐尚德形容為「腳踏板」(pedal-bin)── A570D 突變的效果就像踩著垃圾桶的腳踏板,讓桶蓋(也就是 RBD)穩定保持開啟。

事實上,棘蛋白總體向上的比例,Alpha 還比單純的 D614G 突變株更少,不過 A570D 增進的穩定性似乎優勢更大。研究團隊製作缺乏 A570D 突變的人造模擬病毒,嘗試體外感染人類細胞,發現感染力明顯減少,證實 A570D 突變頗有貢獻。

新冠病毒 Alpha 株棘蛋白的「A570D 突變」,會改變棘蛋白內部的空間,讓「RBD 向上」的結構更加穩定,就像踩著垃圾桶的腳踏板,讓桶蓋保持開啟。圖/研之有物(資料來源/徐尚德、Nature Structural & Molecular Biology

Alpha 變異株的棘蛋白親近宿主細胞,干擾抗體作用

另一個重要突變是 N501Y,不只 Alpha 有,Beta 等許多品系也有,Delta 則無。N501Y 在眾多品系獨立誕生,似乎為趨同演化所致。N501Y 能為病毒帶來哪些優勢?

第 501 號胺基酸位於棘蛋白表面,會直接與宿主受器 ACE2 結合。此一位置變成酪胺酸(tyrosine,縮寫為 Y)後,和受器的 Y41 兩個酪胺酸之間,容易形成苯環和苯環的「π–π stacking」鍵結,從而大幅提升棘蛋白對細胞的親合力。

新冠病毒 Alpha 株棘蛋白的「N501Y 突變」,讓 RBD 的胺基酸與宿主細胞受器 ACE2 形成「π–π stacking」鍵結,大幅提升棘蛋白對宿主細胞的親合力。圖/Nature Structural & Molecular Biology

另一方面,N501Y 突變也會干擾抗體的作用。中研院細胞與個體生物學研究所的吳漢忠特聘研究員,率隊研發一批針對棘蛋白的人造抗體,測試發現有一款抗體 chAb25 對 D614G 突變株相當有效,但是對 Alpha 株無能為力。徐尚德由結構分析發現:N501Y 改變了棘蛋白表面的形狀,讓抗體 chAb25 無法附著。

好消息是,另外有兩款抗體 chAb15、chAb45,依然能有效對抗 Alpha 病毒,不受 N501Y 影響。這兩款抗體會附著在棘蛋白 RBD 的邊緣,避免棘蛋白和宿主細胞接觸。而且抗體 chAb15、chAb45 會各占一方,可以同時使用,多面協同打擊病毒。

雖然新冠病毒 Alpha 株的棘蛋白表面讓某些抗體難以附著,還好仍有兩款抗體 chAb15(綠色)、chAb45(黃色)能有效「卡住」棘蛋白,干擾棘蛋白與宿主細胞結合。抗體 chAb15、chAb45 附著的位置,正好就是棘蛋白與宿主細胞結合的地方。圖/Nature Structural & Molecular Biology

棘蛋白結構不只胺基酸,還要注意表面的醣

有了 Alpha 的經驗,接下來分析 Beta、Gamma、Kappa、Delta 便順手很多。這批新冠病毒的棘蛋白變化多端,但是「RBD 向上」的整體比例皆超過 Alpha 和 D614G 突變株,可見適應上各有巧妙。徐尚德也發現,要釐清棘蛋白的結構,不能只關心蛋白質,還要考慮棘蛋白表面的醣基化(glycosylation)修飾。

蛋白質在完工後,某些胺基酸還能加上各種醣基。病毒蛋白質表面的醣基可以作為防護罩,干擾抗體和免疫系統的辨識。醣基化修飾就像替病毒訂作一套迷彩外衣,不同變異株的情況都不一樣,假如醣基化的位置和數量,由於突變而改變,便有可能影響立體結構,有助於它們閃躲抗體。例如和武漢原版新冠病毒相比,Delta 株棘蛋白少了一個醣化修飾,Gamma 株棘蛋白則多了兩處醣化。

還好從結構看來,並沒有任何突變組合能完美逃避抗體。例如由美國的雷傑納榮製藥公司(Regeneron)製作並通過緊急使用授權的抗體;以及中研院吳漢忠率隊研發,有望投入實用的多款人造抗體,對變異品系依然有效。這場人類與病毒的長期抗戰中,同時使用多款抗體的「雞尾酒」療法,仍然是可行的醫療方案。

回顧將近兩年來的研究之路,徐尚德表示:時間壓力真的非常大!COVID-19 疫情爆發後,全世界投入相關研究的專家眾多,只要稍有遲疑,便會落在競爭者後頭。但是即使跑在最前端的研究者,也只能苦苦追趕病毒演化的速度,一篇論文還在審查時,現實世界的疫情已經邁向全新局面。

人類要贏得勝利,必需全方面認識病毒,而結構無疑是相當重要的一環。


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研之有物│中央研究院_96
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