百年戰爭：葡萄酒與根瘤蚜蟲的歷史

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

這個成語得自園藝上的經驗，在民間流傳已久，成為「三十六計」之一，比喻暗中使用手段，以甲替換乙。明代小說家淩濛初，在其短篇小說集《二刻拍案驚奇》中，首次使用這個成語，作為其中一篇的篇目「同窗友認假作真，女秀才移花接木」。

這篇小說的大意是說，有位聞小姐女扮男裝到學校讀書，和同學魏撰之、杜子中感情最好，但心中屬意杜子中。有位景小姐卻看中女扮男裝的聞小姐。後來魏、杜二人得知聞小姐的真實身份，都想娶她。聞小姐施出移花接木之計，將景小姐介紹給魏撰之，自己和杜子中結為夫婦。

談到這裡，小朋友可能還是懵懵懂懂，那就造兩個句吧。

這篇得獎的作品已被人檢舉，是將某小說家的作品改頭換面、移花接木而成。

這張老虎照片雖是移花接木之作，但電腦合成手段高明，連專家都沒看出來。

按照往例，接下去該談談這個成語的科學意義。移花接木，指得就是嫁接。果樹因發生突變，有時結得果實特別好吃、或特別大。農民發現這樣的果樹，就會留下它的種子，希望子代結的果實和親代一樣好吃、或一樣大。如果播種後不如預期，農民還有一招，就是插枝，如果可以插活，所結的果實絕對可以「掛保證」，我們常吃的葡萄，就是用插枝繁殖的。

然而，有些果樹插枝根本就插不活；靠播種嘛，子代結的果實不能保持親代的優良特性。薔薇科的蘋果、梨、桃、李子、櫻桃就屬於這一類。嫁接技術還沒發明前，這類果樹如有一棵結的果實特別好吃、或特別大，那麼就只有這一棵，無法衍生出很多棵。

中國人幾千年前就發明了嫁接技術。農民一旦發現某一棵果樹結的果實特別好吃、或特別大，就割下一小段枝條，接在另一棵的樹枝（砧木）上。當嫁接的枝條和砧木結為一體，「嫁」到砧木上的枝條就可以繼續生長，結出和親本一樣好吃、或一樣大的果實。

嫁接廣泛用在果樹、花卉等園藝上。美國著名人類學家戴蒙在他的名著《槍砲、病菌與鋼鐵》裡說：「這些果樹（蘋果等）得靠複雜的農業科技——嫁接，中國在農業起源不久，就發展出這項科技。」戴蒙認為，嫁接是不斷實驗的結果，絕對不是偶然的運氣。

利用木頭香氣做成的酒？

製造聞名世界的名酒時會利用到橡木和杉木等木材的香氣。

• 橡木桶

觀察世界名酒的製造工程，可發現在發酵和蒸餾後的熟成階段，會下功夫進一步去增添豐富的香氣。除了成分本身隨著時間所產生的變化外，最大的影響要素是來自容器的木桶所轉移的香氣。

葡萄酒、白蘭地和威士忌（見本書 P72）都需要裝桶熟成。歐洲地區會使用橡木（櫟木）桶來熟成葡萄酒和蒸餾酒。要使用全新木桶還是再次塡充的木桶，以及使用前內部是否烘烤……，這些決定都會影響到成品的香氣。如果使用全新木桶，就可將非常明顯的木材香氣轉移至酒當中。此外，烘烤木材亦可促進新的香氣分子之生成。

樹木細胞壁中的木質素由各種分子所連接而成，其結構就算在天然化合物當中亦可說是相當複雜。燃燒木質素會產生癒創木酚（藥劑類的煙燻香氣）、香草醛（香草般的甜香）和異丁香酚（辛辣的香氣）。

• 吉野杉木桶

江戶時代的日本，所有的酒都是儲存在杉木或檜木桶中的桶裝酒。直到江戶時代晚期為止，在江戶飮用的酒都是從上方地區（上方指首都圈，江戶時代的上方指京都大阪一帶，廣義的上方包含近畿地區。）的酒廠花費 5~10 天運送而來的 「下行酒」，因此一般喝的酒都含有來自木桶所轉移的香氣。現代的酒雖多以玻璃瓶包裝販售，但桶裝酒的風味仍然受到靑睞。

桶材的香氣會因產地和木材的製作方法而異，據說製作酒桶最頂級的木材是樹齡介於 60～90 年間的吉野杉甲付材（外層呈白色，內層偏紅）。

裝桶前的淸酒和桶裝酒之間的香氣有何差別呢？有一個實驗將淸酒在 15°C 下裝桶儲藏兩周後再分析其中的香氣成分，發現桶裝酒中可測得來自杉木的倍半萜類以及倍半萜醇類的香氣分子。根據天數長短和溫（4°C、15°C 和 30°C）不同，香氣的轉移程度亦有所不同。酒精濃度越高，所萃取出的香氣分子就越多，這也是因為香氣分子具有比起水更容易溶於酒精的性質之故（見本書 P66）。

• 桶裝酒和料理

俗話說「吃鰻魚就是要配桶裝酒」，但這有任何根據嗎？這和「香氣」的功能是否相關？

雖然我們沒有找到任何科學實驗能證實桶裝酒的香氣能讓鰻魚吃起來更美味，但根據關於桶裝酒和料理適性的研究結果顯示，桶裝酒具有緩解油膩的功能＊。比較吃了美乃滋後喝水、普通酒以及桶裝酒的結果，口中感覺最為淸爽的便是桶裝酒。經過調查，這是因為桶裝酒較易將油脂乳化之故。因此，當享用富含油脂的菜餚時，不妨先試試搭配桶裝酒吧。

＊〈桶裝酒對食品中的油脂和鮮味之影響〉，高尾佳史，釀協，第 110 卷，第 6 期（2015 年）

葡萄酒的「軟木塞香氣」會影響葡萄酒的香氣嗎？

不能說「沒有」。以下便舉兩個例子來看軟木塞對香氣的影響。

• 帶松脂香氣的葡萄酒

說到葡萄酒生產國，人們首先會想到法國、義大利和西班牙，但其實希臘才是歐洲最早的葡萄酒生產地，他們早在西元前 1500 年時就會釀造葡萄酒了。

希臘有一款自古流傳至今，利用木材香氣所製成的風味葡萄酒，這種白葡萄酒具有松脂風味，稱作「松脂酒（Retsina）」。古希臘時期，在儲存和運輸葡萄酒時會使用「雙耳瓶（Amphora）」，這是一種帶有兩個把手的素面陶器。而據說松脂酒便是因為當時用松脂來密封所產生的。松脂原本只是用來密封酒瓶的酒塞，卻在無意中賦予了葡萄酒獨特的風味，成就了松脂酒獨一無二的吸引力。現今在松脂酒的製造過程中，會在葡萄汁中加入松脂以增添風味。

松脂的香味含有大量聞起來像針葉樹的香氣「α－蒎烯」。針對 α－蒎烯的研究顯示，在嗅聞這種氣味 90 秒後，可觀察到自律神經活動的變化，可能具有舒緩心神之作用。或許人們之所以喜歡松脂酒，便是因為從松脂酒的獨特香氣中感受到某種安定精神的效果也說不定。

• 軟木塞的加工與香氣

葡萄酒酒塞和葡萄酒香氣間的密切關係從古希臘時期一直延續到後來的時代。在現代，針對用於葡萄酒酒塞的軟木塞之氣味開始受到了質疑。

自古羅馬以來，歐洲葡萄酒在儲存及運送時一直都是使用木桶。木桶由木板製成，運輸上雖然方便，但從防止氧化的角度來看並不十分優異。

現代常見的 「玻璃瓶 + 軟木塞」 形式要到 17～18 世紀才出現。正因為有了這項創新，我們才能為了維持風味或者增進風味以年為單位長期儲存葡萄酒。製作軟木塞的材料為栓皮櫟的樹皮。

然而，人們開始發現，這種由軟木塞所衍生出的香氣分子對葡萄酒品質有著負面影響。法語中被稱為「軟木塞味（Bouchonne）」，聞起來是一股發霉的臭味。導致這項氣味生成的原因不止一個。以前認為這種令人不快的氣味是因消毒氯化處理時所產生的 TCA（2,4,6－三氯苯甲醚）所導致，但也有報告指出，在栓皮櫟當中發現了 TCA 的存在。

由於 TCA 的閾値較低（見本書 P29），因此即使含量甚微，人也很容易感受到。此外，已知 TCA 除了本身帶有異臭，同時還會影響嗅覺，掩蓋掉其他香氣。據說 1～5% 的葡萄酒會產生這種污染，因此也有許多人提倡用旋轉瓶蓋取代軟木塞。提倡軟木塞以外的理由除了 TCA 之外，尙有其他原因，現在還在摸索最佳方案當中。

——本文摘自《飲食的香氣科學：從香味產生的原理、萃取到食譜應用，認識讓料理更美味的關鍵香氣與風味搭配》，2022 年 8 月，麥浩斯，未經同意請勿轉載。

說到百年戰爭，通常想到的應該是英法之間因為王位而發生的諸多爭端，其中又牽扯了當時經濟文化均處於優勢，現在則是知名酒區的勃艮地公國。既然是長達百年的戰爭，可歌可泣的故事當然不少，像聖女貞德就出生於這個時代。但我想討論的，其實是另一種長期抗戰，葡萄與昆蟲間直到今天還在持續的演化戰爭，而戰爭的代價，則影響到了人類重要的作物之一──葡萄。

入侵者檔案: 葡萄根瘤蚜

前面所提到的昆蟲，就是葡萄根瘤蚜蟲（Daktulosphaira vitifoliae）。葡萄根瘤蚜蟲原產於北美，寄生於葡萄屬 （Vitis） 的植物，它的生活史相當複雜。

以葉癭型感染來說，當被產在葡萄葉背上的雌、雄卵 （male egg and female eggs） 孵化後 （此階段其口器發育不全且缺乏消化系統） 的雄蟲與雌蟲 （有性蚜的若蟲階段是在卵內完成的，孵化後直接是成蟲） 不會進食，兩者交配後雌蟲會在葡萄藤的樹皮內產下一顆越冬卵 （overwintering egg） 隨即死亡 （標準的牡丹花下死，做鬼也風流）。

當春天來臨，越冬卵會發育成若蟲 （nymph），若蟲會發育成幹母 （fundatrix, stem mother），並爬上葡萄嫩葉，將唾液注入葉肉組織造成葉癭，並在癭中行孤雌生殖產卵，繁殖好幾個世代。這個階段的若蟲蛻皮 4 次，第一階段的若蟲又叫爬行者 （crawler）。爬行者有較好的活動能力，可能會繼續感染其他葉子，或是遷移到根部展開另一種類型 （根瘤型） 的傳染。

在根瘤型的感染中，爬行者向下爬到根部，鑽孔並進入根部尋找養分。這型的感染會在葡萄的生長季藉由孤雌生殖持續5-7個世代，並經過土壤縫隙向其他未受感染的根傳播。

進入秋季後的最後一代若蟲會在根部冬眠，直到春季再重新開始活動。但是根瘤型傳染循環在某些情況下會受到刺激，某些個體發育成有翅型成蟲 （alate），會離開植株至在新植株葉片上並以孤雌生殖方式產下雌雄卵 （小顆的卵為雄卵，大顆的為雌卵），重新進入上述的葉癭型有性世代。

有趣的是，葡萄根瘤蚜蟲的生活史會因為寄主的不同而有所改變，當寄主是北美的原生葡萄時，葉癭型與根瘤型的傳染都會發生，可是如果宿主變成歐洲葡萄 （Vitis. vinifera, 就是釀酒葡萄），就幾乎沒有葉癭型傳染。所以對葡萄酒產業來說，根瘤蚜蟲最大的問題是對歐洲葡萄根部的危害。當爬行者在鑽孔的同時，也會分泌物質，使組織增生 （產生所謂的根瘤），也讓葡萄的傷口無法癒合，直到最後根瘤蚜與其他後續的病蟲害感染殺死植株。在 19 世紀的歐洲，葡萄根瘤蚜的爆發，幾乎毀掉了所有的釀酒葡萄。19 世紀晚期，全歐洲的酒莊不顧一切，甚至不惜燒毀世代傳承的古老葡萄園，以阻止這場葡萄瘟疫的蔓延。然而，葡萄根瘤蚜蟲還是傳到了幾乎全歐洲：以法國為例，超過 70% 的法國葡萄藤死於根瘤蚜蟲，估計歐洲當時 2/3 – 9/10 的葡萄園因此被毀。

兩兵相接：葡萄根瘤蚜的奇幻漂流

可是原產於北美東部的根瘤蚜蟲怎麼會跑到歐洲去開大絕，摧毀歐洲的葡萄園呢? （老實講，當時歐洲人也把天花等疾病帶到美洲……算是某種程度的非法正義） 先講結論，這是外來種防治重要性的最佳例子。

關於葡萄根瘤蚜進入的歐洲的原因，有幾個可能的說法，其中一個是當時英國的園藝學者將北美的葡萄屬植物做為珍貴的植物標本運送至英國；另一個可能性是農學家把北美的葡萄屬植物引進法國，作為病蟲害防治的材料。在沒有保育生物學概念的當時，當然沒有人會想到檢疫的問題，完全引狼入室 （那保育生物學概念發達的今天還瘋狂引入外來種的台灣是…….? 詳見【政府帶頭破壞生態系列】管它吃魚吃肉放流外來種就是不對、一位自然科教師的沉痛抗議）。不過也同時要考量到時代背景，由於19世紀蒸汽船的發明而加快的交通速度，也增加了根瘤蚜蟲被帶到非原生地的可能性。進入歐洲之後，葡萄根瘤蚜又再跟著殖民者的腳步，進入了南非、紐西蘭、澳洲等殖民地。

從葡萄根瘤蚜的生活史可以知道，儘管根瘤型根瘤蚜繁殖的機制會造成樹勢逐漸虛弱，但不會立刻出現病徵。由於歐洲葡萄從來沒有遭遇過類似的蟲害，所以當根瘤蚜進入歐洲後數年，從 1863 年起，南法酒農漸漸發現，自己的葡萄一棵棵變得衰弱，產量大減，然後死亡，並像瘟疫一樣的向外傳播。在絕望之下，各種神奇方法出現了 （電台賣藥），有的酒莊對著葡萄園唱誦《聖經》 （驅魔路線），抓狂的法國農人曾試圖在每株葡萄藤下都放一隻蟾蜍，想用「以毒攻毒」的辦法來驅逐瘟疫。沒有最荒謬，只有更荒謬，薄酒萊地區的人們甚至曾把男學生從學校上抓到田裡，要求他們一天至少兩次對著葡萄藤……尿尿。

鷸蚌相爭，漁翁得利：西班牙釀酒業的興起

順道一提，由於西班牙各產區之間的距離較遠，可能也因為西班牙某些葡萄品種跟地區天生能抵抗葡萄根瘤蚜，所以當鄰國法國遭受根瘤蚜浩劫期間，許多法國酒商跨越庇里牛斯山，來到離波爾多最近的西班牙里奧哈（Rioja）和那瓦勒（Navarra）產區大批量購買葡萄酒，以補充法國當時葡萄酒生產的不足。因此，雖然西班牙也是根瘤蚜的疫區之一，但卻成為法國這次不幸最大的受益者：他們順理成章的吸收了法國當時先進的釀酒文化和工藝，進而帶動了整個西班牙葡萄酒產業的興起。直到今天，每年 9 月 7 – 8 日被訂為葡萄根瘤蚜節（Festa della Filoxera），在馬德里跟加泰隆尼亞等地都會有狂歡活動，參加者會 cosplay 成葡萄根瘤蚜的樣子，在街上放煙火，慶祝葡萄根瘤蚜對法國葡萄酒工業的破壞（敵人的敵人就是朋友？）

最新戰爭武器；嫁接的使用

回到根瘤蚜的防治，從 1860 年代疫情爆發之後，根瘤蚜的正規基礎研究也不斷的進行。在 1868 年，深受根瘤蚜蟲害所苦的農人前往位於蒙佩利爾的農業工程師學校 （Montpellier SupAgro） 求救。Montpellier 的研究者很快發現所謂的「瘟疫」其實是寄生在根部的蚜蟲所造成的。1869 年，英國的昆蟲學家發現，這種蚜蟲，其實與英國自 1863 年起受到的葡萄葉蟲害的致病昆蟲一致。也在同一年，科學家們發現這種昆蟲早在 1855 年時美國研究者已經描述過其生態行為，也因此得知葡萄根瘤蚜蟲是個原裝進口的美國貨。

一開始，科學家的試圖解決疫情的方法是雜交。從種子銀行含藏著解決未來糧食問題的關鍵可以得知，藉由不同品系，甚至不同種間的雜交，人們可以試圖結合兩邊親本的優秀性狀。然而培育出來的結果發現，釀出來的酒有一個強烈的風味! 而且法國當地的研究者對雜交葡萄出來的酒的品質也有所疑慮，所以這個方法當然沒有被廣泛採用。

然後，燈燈燈燈~ 嫁接就登場了！在  1872 年，法國人 Jules Emile Planchon 和美國人 Charles Valentine Riley 等人組成的研究小組，建立了針對葡萄根瘤蚜的嫁接管理。通過將歐洲葡萄接穗嫁接到美國本土葡萄品種的砧木上，來抵禦根瘤蚜的對歐洲葡萄根部的危害。在演化生物學的觀點中，時間是個非常重要的因素，在原生地，由於葡萄根瘤蚜與原生葡萄屬植物長期接觸，根瘤蚜寄生的葡萄個體如果產生嚴重的病害，留下後代的機會相對較小，所以幾代之後，能對抗根瘤蚜的個體就會逐漸被篩選出來，而產生美國本土葡萄對葡萄根瘤蚜的抗性。

由於長期演化出來的抗性，根瘤蚜蟲對北美原生葡萄的生長影響不大。波爾多葡萄栽培家 Leo Laliman 將這個方法在波爾多推廣，才總算抑制住了根瘤蚜不斷蔓延的趨勢。但是細心的讀者可以發現，這個方法是治標不治本，因為宿主還在，所以根瘤蚜從來沒有在歐洲被移除，頂多只能說經由嫁接，讓歐洲葡萄有相對健康的根系吸收水分和無機鹽，維持生長而已。

道高一尺，魔高一丈: Biotype B 出現

把嫁接技術運用在葡萄根瘤蚜管理之後，第一階段暫時結束。看來歐洲葡萄在外籍美國傭兵，跟人類的外部支援之下，稍微占了上風。但是，葡萄根瘤蚜也沒有被殲滅，隨時有死灰復燃的機會。之前提過，隨著葡萄酒產區的拓展，歐陸之外的其他地區也用同樣的方法抑制了葡萄根瘤蚜的疫情。但到了 19 世紀初期，歐陸使用的砧木品系之一──AXR#1 開始無法抵抗葡萄根瘤蚜侵襲，同樣的現象也發現在西班牙、南非、與加州。這次根瘤蚜的再出現對加州的影響最大，因為當時加州兩個最有名的葡萄酒產區，那帕 （Napa） 和索諾瑪 （Sonoma） 大約有 75% 的葡萄都接在 AXR#1 上面，最後當地的栽培者大約花了 60 億美元重新嫁接新的砧木。

加州在1938年時曾做過田間試驗，確認 AXR#1 能成功抵抗葡萄根瘤蚜，才開始大量作為砧木使用，怎麼在只過了不到50年的1983，葡萄的死亡事件又在加州發生了呢？

研究者觀察了加州的砧木品系後，指出這種寄生在 AXR#1 上的葡萄根瘤蚜，現在被稱為 biotype B，有與原來的葡萄根瘤蚜，現在叫 biotype A，有不同的生態特性。Biotype B 其實也在其他砧木上出現，但是只對 AXR#1 產生傷害。如果比較 AXR#1 跟其他砧木的種源，會發現 AXR#1 的親本有歐洲葡萄的成分。科學家們研究後發現，當葡萄根瘤蚜對北美原生葡萄的適應性增加 （也就是就算寄生在北美原生葡萄上，對植株造成的傷害也不那麼大），對歐洲葡萄的適應性就會降低。隨著美洲葡萄砧木品系在人類產業的需求下大肆擴張，葡萄根瘤蚜對美洲葡萄的適應性也逐漸提高了，很可能讓原本帶有歐洲葡萄的成分的砧木品系 （像是 AXR#1） 受到波及，無法跟上葡萄根瘤蚜與北美原生葡萄的生存競爭而被逐漸淘汰。

這個歐洲葡萄、北美葡萄面對根瘤蚜性狀之間的演化關係，可以被生物學家們用愛麗絲夢遊仙境中的故事情節來描述。簡單的說，生物之間存在許多的互動 （就是生物課本中說的競爭、掠食、共生等關係）。當某一生物產生突變，增加了適應性的同時，並定會影響其他競爭者相對的適應性。而這些物種為了維持競爭的態勢，也必須產生相應的改變，不然就會遭到淘汰的命運。在這樣的演化過程中，雖然彼此的相對適應性並沒有增加，但是大家都改變了；但如果有某方不變，就很可能遭到淘汰 （詳細的理論概念請看我的偶像之一，台大王弘毅老師的介紹 紅皇后:愛麗絲在鏡中奇緣裏學到的生存競爭法則，與紅皇后與有性生殖）。

除了嫁接之外的方法，各方專家也持續在開發各種不同的方法來防治葡萄根瘤蚜。其中唯一執行之後 100% 有效的方法是「隔離」，也就是不要讓可能帶有葡萄根瘤蚜的植物跟所有的設備、器材、甚至工作人員的服裝接觸植株……其實完全是預防重於治療的概念，因為真正能殺死的根瘤蚜的農藥太毒，而一般的藥劑或處理方法也無法完全殺死根瘤蚜。畢竟雖然用嫁接抑制，但葡萄根瘤蚜從來都沒有消失啊! 有些葡萄酒的生產國執行「鎖國政策」，除非事前申請並消毒，所有植物一律不許進入國內。這個國家就是智利，智利由於安地斯山脈和太平洋的包圍，再加上嚴格的檢疫系統，也使其至今沒有遭受根瘤蚜的為害。

結語

這場長達百年的演化對抗至今還在持續，雖然有時會有某方相對站上風，但從來沒有真正的勝利者或失敗者出現 （畢竟兩個物種現在都還存在）。有道是「不怕神一般的敵人，只怕豬一般的隊友」，人類在這場戰爭中完全就是豬一般的隊友。看完整個過程，可以發現根本就是人類引起了這場戰爭，在過去這一百多年，人類在雙方之間穿針引線的情節所在多有，從外來種的引進、防除方法的建立……人類的角色為了自己的經濟利益，有時在幫葡萄根瘤蚜，有時則努力維持歐洲葡萄的生存 （但卻又被砧木的抗性演化倒打一記回馬槍）。到底是情愛的糾葛？命運的糾纏？金錢的誘惑？還是利益的衝突？ 這一切命運的糾葛又將會產生何種結果，就讓我們繼續看下去 （菸）~

• 致謝：感謝Emily Yo （釀酒師之路版主）、老友陳陽發、跟新友張妤貞對專業內容與文章結構上的修改。本文為作者參與歐盟居禮夫人人才培育計畫創新訓練網絡（Innovative Training Networks, Marie Curie Actions）之子計畫 MicroWine 所撰寫。

1. Granett, J., et al. （2001）. Biology and management of grape phylloxera. Annual review of entomology, 46: p. 387-412.
2. Downie, D.A. （2002）. Locating the sources of an invasive pest, grape phylloxera, using a mitochondrial DNA gene genealogy. Molecular Ecology, 11: p. 2013-2026.
3. Phylloxera
4. Great French Wine Blight
5. Phylloxera: the parasite that changed wine forever
6. 歷史丨葡萄根瘤蚜的“饋贈”