密室中煙霧環繞的夢想——鍊金術（下）

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

1577 年 11 月，廷布克圖（編按：城市名）上空出現了一陣壯麗的流星雨，那座城市就位於現今的馬利（Mali）（編按：位於西部非洲的國家）境內。有關西非天文現象的報告，在整個十六和十七世紀期間都不斷出現。十七世紀早期一位西非編年史家阿卜杜．薩迪（Abd al-Sadi）便曾記載道：

一顆彗星出現在眼前。它在黎明時分從地平線升起，接著一點一點上升，並在日落和黑夜之間達到正上空。最後它消失不見。

西非皇廷裡的天文學家

我們在本章已經見到，在這段時期，伊斯蘭世界各地，從撒馬爾罕到伊斯坦堡的統治者，對天文學是抱持著多麼濃厚的興趣。撒哈拉以南非洲地區也有這相同的情況。許多文學家受聘在桑海帝國（Songhay Empire）統治者阿斯基亞．穆罕默德（Askia Muhammad）的皇廷工作。桑海帝國是個伊斯蘭蘇丹國，16 世紀期間控制了西非大半地區。這些天文學家協助編制年曆並提供宗教指引，對桑海帝國統治做出貢獻。

阿斯基亞．穆罕默德本人是個虔誠的穆斯林，支付他的天文學家豐厚的俸祿，要他們協助計算禮拜時間和齋戒月日期。另有些人則奉命判定麥加的方向。

十六世紀廷布克圖出現了天文學家的身影，見證了撒哈拉以南非洲地區在現代科學史上所扮演的重要地位。這個地方比其他任何地帶都更被人排除在科學革命歷史之外。然而就連在認可更廣闊世界之重要性的科學史料當中，撒哈拉以南非洲地區，依然是令人起疑地完全缺席。

然而，歐洲殖民時期之前的非洲並沒有科學的想法是個迷思，而且急需更正。就像世界其他地區，非洲也擁有豐富的科學傳統，而且在十五和十六世紀時，還隨著宗教和貿易網絡的擴張而經歷了重大轉變。

因此，與其將撒哈拉以南非洲地區看成與世界其他範圍區隔開來的地帶，我們必須把它看成我們在本章所深入探究的這同一段故事——全球文化交流的故事——的一個環節。

與世界各地聯繫 貿易網絡的擴張和伊斯蘭教的傳入

廷布克圖在十二世紀建城，接著在十五和十六世紀期間經歷了大幅擴張，特別是在桑海帝國興起之後。桑海帝國在一四六八年掌控了那座城市。這次擴張主要是跨撒哈拉地區的貿易勃興所驅動，商旅隊伍絡繹於途，從廷布克圖運送黃金、鹽和奴隸到埃及以及其他地方，並藉由絲路把西非與亞洲連接起來。

在這同一時期，其他非洲王國也開始在沿岸地區與歐洲人進行貿易。這標誌了跨大西洋奴隸貿易的開端，所造成的衝擊，我們在接下來兩章就會更詳細深入探究。

廷布克圖很快富裕起來，也讓桑海帝國的統治者得以支撐起「一所富麗堂皇，內裝豪華的宮廷」還加上了「眾多醫師、法官、學者、和祭司」。

除了貿易、宗教之外，還有個關鍵因素讓非洲和更寬廣世界連繫起來。穆斯林在公元七世紀征服北非之後，從十世紀開始，伊斯蘭教便擴散跨越撒哈拉傳入西非。接著從十四世紀開始，伊斯蘭教就愈來愈廣泛散播開來，特別在鄉村地帶。就在這段期間，除了進口手抄本之外，西非伊斯蘭學者也開始在各地方著述愈來愈多原創手抄本，這些地點包括廷布克圖等都市。非洲統治者早就體認到，伊斯蘭教對於鞏固政權的重要性。阿斯基亞．穆罕默德甚至還曾於一四九六年，在廷布克圖許多學者陪同下，完成了一趟麥加朝聖之旅。

天文學知識的傳入 進一步引發科學發展

隨著貿易和朝聖而來的是知識。阿斯基亞．穆罕默德從麥加返國時，帶回了好幾百部阿拉伯手抄本，內容詳細記載了從天文學新觀點到伊斯蘭教法原則等一切事項。商人從撒哈拉各地回到西非時，也帶來了在伊斯坦堡和開羅購買的一批批阿拉伯手抄本。

「這裡有從巴巴里（Barbary）（編按：北非地名）帶來的手抄本書籍，比其他任何商品獲利都更豐厚，」十六世紀的著名旅行家利奧．阿非利加努斯（Leo Africanus）在他前往廷布克圖時便曾這樣寫道。

另有些手抄本則是隨著許多伊斯蘭學者抵達，他們是在天主教征服穆斯林西班牙時逃來此處，那次戰役最終便導致格拉納達酋長國（Emirate of Granada）在十五世紀末敗亡。稍後我們就會見到，阿拉伯手抄本在西非的散播，最終便導入了科學的轉型，這段故事與文藝復興時期的歐洲有驚人的相似之處。

在伊斯蘭教傳播之前，非洲民眾就仰觀天象。古馬利多貢人（Dogon）為所有不同星辰命名，而南非的科薩人（Xhosa）則在夜間使用木星來引路。中世紀貝南王國（Kingdom of Benin，位於當今的現代奈及利亞）的統治者甚至還聘僱了很特別的一群天文學家來追蹤太陽、月球和星辰在全年期間的運行。這群專家稱為伊沃烏基（Iwo-Uki），也就是「月升協會」（Society of the Rising Moon）。

這對於規劃農曆尤其重要。貝南王國首都的中世紀天文學家，密切監看獵戶座腰帶的推移並宣告「當這顆星從天空消失，民眾就知道，該種植山藥了」。伊費王國（Kingdom of Ife，也是位於現今奈及利亞境內）的中世紀統治者，同樣體認到天文學對於城內農業和宗教生活的重要性。伊費城是約魯巴文化（Yoruba culture）的一處核心，城內有許多神殿。國王在這附近建造了一批大型花崗岩柱，用來追蹤太陽運行，並判定宗教節日時間以及年度收成時節。

從十五世紀起，這些現存的天文學傳統經歷了重大變遷。就像在歐洲，非洲學者也開始藉由阿拉伯文譯本來研讀（諸如亞里士多德和托勒密等）古希臘思想家的著作。夜間，成群學生齊聚營火周圍，看著星辰流逝，並拿他們測定的結果來與見於種種阿拉伯手抄本的星曆表做個比較。

其中一部手抄本很可能在十六世紀的廷布克圖被用來教導天文學，書名稱為「星辰運動的知識」（Knowledge of the Movement of the Stars）。它一開始先解釋古希臘和羅馬作者的天文學理論，隨後轉向較為晚近的伊斯蘭思想家，好比海什木，他在十一世紀針對托勒密的天文學寫出一部影響深遠的批評著述。那部手抄本接著還解釋，如何判定特定星辰的位置，還有它們在占星上的重要意義。

還有一部手抄本是廷布克圖一位名叫穆罕默德．巴哈約戈（Muhammad Baghayogho）的學者寫的，內容解釋了如何計算出白天（使用日晷）和夜晚（使用月球位置）的禮拜時間。巴哈約戈在十六世紀早期完成了一趟麥加朝聖，而且他擁有十分豐富的阿拉伯手抄本藏書，在廷布克圖首屈一指，他還針對十六世紀鄂圖曼一位名叫穆罕默德．塔朱里（Muhammed al-Tajuri）的天文學家所著作品撰寫了一部評註。沒錯，你在廷布克圖找得到的手抄本，不只是以阿拉伯文寫成的，還包括鄂圖曼土耳其文的內容，這就顯示在這段時期，鄂圖曼和西非的科學發展，有很密切的關係。

——本文摘自《被蒙蔽的視野：科學全球發展史的真貌》，2023 年 5 月，時報出版，未經同意請勿轉載。

學者八方雲集的伊斯坦堡

哥白尼在歐洲掀起一股風潮之時，鄂圖曼帝國的天文學家和數學家，也正進入他們自己的文藝復興時期。從十五到十六世紀之間，鄂圖曼科學思想家產生出了超過兩百項天文學原創著作，再次挑戰伊斯蘭科學隨著中世紀「黃金時代」結束而沒落的觀點。

一四五三年伊斯坦堡征服之後，眾多穆斯林學者來到鄂圖曼，並在蘇丹資助之下投入工作，塔居丁只是這當中的一個。烏魯伯格死後，撒馬爾罕天文台的首席天文學家阿里．卡什吉前往伊斯坦堡，受僱在設於城中的一所伊斯蘭學校中工作，當時鄂圖曼人創辦了好幾百所這樣的學院。其他學者也從伊斯蘭世界各地，分頭來到了伊斯坦堡，包括波斯和蒙兀兒印度（Mughal India）。

得天獨厚的研究環境

在此同時，我們有必要記得，伊斯坦堡從來就不是個排外的穆斯林城市。猶太人和基督徒也在鄂圖曼宮廷找到贊助。猶太天文學家大衛．本－殊山在伊斯坦堡天文台與塔居丁共事，而穆罕默德二世的御醫也是個猶太人，是從文藝復興時期義大利逃來的難民。座落於歐洲與亞洲的十字路口，早現代時期的伊斯坦堡是一座國際大都會，在這裡面― 誠如我們在其他地方已經見到的― 宗教和貿易網絡在十五和十六世紀時期的擴張，促成了科學的轉型。

事實上，鄂圖曼的這段故事和歐洲的科學革命史有很多相似之處。就如同文藝復興時期的歐洲，鄂圖曼的科學思想家對古希臘作者的著述，也抱著很濃厚的興趣。

穆罕默德二世擁有大批古希臘手抄本藏書，全都在征服伊斯坦堡期間繳獲。秉持悠久的伊斯蘭傳統，蘇丹接連委派將這些古希臘作品重新翻譯成阿拉伯文。為配合鄂圖曼宮廷的國際性本質，這些譯本便由拜占庭希臘人完成。就像在歐洲的情況，鄂圖曼科學思想家也在這一時期開始閱讀並翻譯更早期的伊斯蘭思想家的著作。阿里．卡什吉的天文學手抄本也經翻譯為鄂圖曼土耳其文，圖西的作品也同樣如此。這位十三世紀的天文學家的種種觀點，對哥白尼造成了十分深遠的影響。

到了十七世紀中期，鄂圖曼科學思想家也開始閱讀歐洲的天文學著述。一六六二年，一位名叫特茲基雷奇．科斯．易卜拉欣（Tezkireci Köse Ibrahim）的鄂圖曼天文學家便解釋道：

「哥白尼奠定了一個新基礎，並編結出一個小型『紡索』星曆表，假想地球會動。」

易卜拉欣甚至還畫了幅草圖，勾勒出哥白尼著名的日心宇宙模型。

與歐洲相似發展故事

因此，我們可以開始看到眾多與傳統歐洲科學革命故事相仿的雷同情節。鄂圖曼的科學思想家也閱讀並翻譯古希臘文本，而且他們也學習借鑑比較晚近伊斯蘭作者的著述，來批評這些比較古老的理念。畢竟，在伊斯坦堡這座都市― 歸功於它位於絲路上的位置― 你很容易就能接觸到以種種不同語文寫成的科學手抄本，包括從拉丁文到希臘文，乃至於波斯文和阿拉伯文的著述。

不只如此，歐洲文藝復興的核心理念，在伊斯蘭世界也能找到雷同之處。這在阿拉伯文中稱為 tajdid（原文意指「更新」）。傳統上，這是宗教學者用來描述伊斯蘭教改革的術語。然而從十五世紀開始，tajdid 的概念就開始被使用得遠更為廣泛，成為某種關於振興的運動的一部分，而且被振興的不只宗教，也兼及伊斯蘭科學。這場運動並不局限於伊斯坦堡。到下一節我們就會看到，天文學、數學和伊斯蘭教之間的牽連，順著絲路向西傳播，跨越撒哈拉沙漠並來到非洲。

——本文摘自《被蒙蔽的視野：科學全球發展史的真貌》，2023 年 5 月，時報出版，未經同意請勿轉載。