小小RNA立大功 – mir17~92 扮演維持運動神經元之存活關鍵

• 作者／賴昭正｜前清大化學系教授、系主任、所長；合創科學月刊

我擔心人工智慧可能會完全取代人類。如果人們能設計電腦病毒，那麼就會有人設計出能夠自我改進和複製的人工智慧。 這將是一種超越人類的新生命形式。

——史蒂芬．霍金（Stephen Hawking）　英國理論物理學家

大約在八十年前，當第一台數位計算機出現時，一些電腦科學家便一直致力於讓機器具有像人類一樣的智慧；但七十年後，還是沒有機器能夠可靠地提供人類程度的語言或影像辨識功能。誰又想到「人工智慧」（Artificial Intelligent，簡稱 AI）的能力最近十年突然起飛，在許多（所有？）領域的測試中擊敗了人類，正在改變各個領域——包括假新聞的製造與散佈——的生態。

圖形處理單元（graphic process unit，簡稱 GPU）是這場「人工智慧」革命中的最大助手。它的興起使得九年前還是個小公司的 Nvidia（英偉達）股票從每股不到 $5，上升到今天（5 月 24 日）每股超過 $1000（註一）的全世界第三大公司，其創辦人（之一）兼首席執行官、出生於台南的黃仁勳（Jenson Huang）也一躍成為全世界排名 20 內的大富豪、台灣家喻戶曉的名人！可是多少人了解圖形處理單元是什麼嗎？到底是時勢造英雄，還是英雄造時勢？

在回答這問題之前，筆者得先聲明筆者不是學電腦的，因此在這裡所能談的只是與電腦設計細節無關的基本原理。筆者認為將原理轉成實用工具是專家的事，不是我們外行人需要了解的；但作為一位現在的知識分子或公民，了解基本原理則是必備的條件：例如了解「能量不滅定律」就可以不用仔細分析，即可判斷永動機是騙人的；又如現在可攜帶型冷氣機充斥市面上，它們不用往室外排廢熱氣，就可以提供屋內冷氣，讀者買嗎？

CPU 與 GPU

不管是大型電腦或個人電腦都需具有「中央處理單元」（central process unit，簡稱 CPU）。CPU 是電腦的「腦」，其電子電路負責處理所有軟體正確運作所需的所有任務，如算術、邏輯、控制、輸入和輸出操作等等。雖然早期的設計即可以讓一個指令同時做兩、三件不同的工作；但為了簡單化，我們在這裡所談的工作將只是執行算術和邏輯運算的工作（arithmetic and logic unit，簡稱 ALU），如將兩個數加在一起。在這一簡化的定義下，CPU 在任何一個時刻均只能執行一件工作而已。

在個人電腦剛出現只能用於一般事物的處理時，CPU 均能非常勝任地完成任務。但電腦圖形和動畫的出現帶來了第一批運算密集型工作負載後，CPU 開始顯示心有餘而力不足：例如電玩動畫需要應用程式處理數以萬計的像素（pixel），每個像素都有自己的顏色、光強度、和運動等, 使得 CPU 根本沒辦法在短時間內完成這些工作。於是出現了主機板上之「顯示插卡」來支援補助 CPU。

1999 年，英偉達將其一「具有集成變換、照明、三角形設定／裁剪、和透過應用程式從模型產生二維或三維影像的單晶片處理器」（註二）定位為「世界上第一款 GPU」，「GPU」這一名詞於焉誕生。不像 CPU，GPU 可以在同一個時刻執行許多算術和邏輯運算的工作，快速地完成圖形和動畫的變化。

依序計算和平行計算

一部電腦 CPU 如何計算 7×5+6/3 呢？因每一時刻只能做一件事，所以其步驟為：

• 計算 7×5；
• 計算 6/3；
• 將結果相加。

總共需要 3 個運算時間。但如果我們有兩個 CPU 呢？很多工作便可以同時（平行）進行：

• 同時計算 7×5 及 6/3；
• 將結果相加。

只需要 2 個運算時間,比單獨的 CPU 減少了一個。這看起來好像沒節省多少時間，但如果我們有 16 對 a×b 要相加呢？單獨的 CPU 需要 31 個運算的時間（16 個 × 的運算時間及 15 個 + 的運算時間），而有 16 個小 CPU 的 GPU 則只需要 5 個運算的時間（1 個 × 的運算時間及 4 個 + 的運算時間）！

現在就讓我們來看看為什麼稱 GPU 為「圖形」處理單元。圖一左圖《我愛科學》一書擺斜了，如何將它擺正成右圖呢？ 一句話：「將整個圖逆時針方向旋轉 θ 即可」。但因為左圖是由上百萬個像素點（座標 x, y）組成的，所以這句簡單的話可讓 CPU 忙得不亦樂乎了：每一點的座標都必須做如下的轉換

x’ = x cosθ + y sinθ

y’ = -x sinθ+ y cosθ

即每一點均需要做四個 × 及兩個 + 的運算！如果每一運算需要 10^-6 秒，那麼讓《我愛科學》一書做個簡單的角度旋轉，便需要 6 秒，這豈是電動玩具畫面變化所能接受的？

人類的許多發明都是基於需要的關係，因此電腦硬件設計家便開始思考：這些點轉換都是獨立的，為什麼我們不讓它們同時進行（平行運算，parallel processing）呢？於是專門用來處理「圖形」的處理單元出現了——就是我們現在所知的 GPU。如果一個 GPU 可以同時處理 10⁶ 運算，那上圖的轉換只需 10^-6 秒鐘！

GPU 的興起

GPU 可分成兩種：

• 整合式圖形「卡」（integrated graphics）是內建於 CPU 中的 GPU，所以不是插卡，它與 CPU 共享系統記憶體，沒有單獨的記憶體組來儲存圖形／視訊，主要用於大部分的個人電腦及筆記型電腦上；早期英特爾（Intel）因為不讓插卡 GPU 侵蝕主機的地盤，在這方面的研發佔領先的地位，約佔 68% 的市場。
• 獨立顯示卡（discrete graphics）有不與 CPU 共享的自己專用內存；由於與處理器晶片分離，它會消耗更多電量並產生大量熱量；然而，也正是因為有自己的記憶體來源和電源，它可以比整合式顯示卡提供更高的效能。

2007 年，英偉達發布了可以在獨立 GPU 上進行平行處理的軟體層後，科學家發現獨立 GPU 不但能夠快速處理圖形變化，在需要大量計算才能實現特定結果的任務上也非常有效，因此開啟了為計算密集型的實用題目編寫 GPU 程式的領域。如今獨立 GPU 的應用範圍已遠遠超出當初圖形處理，不但擴大到醫學影像和地震成像等之複雜圖像和影片編輯及視覺化，也應用於駕駛、導航、天氣預報、大資料庫分析、機器學習、人工智慧、加密貨幣挖礦、及分子動力學模擬（註三）等其它領域。獨立 GPU 已成為人工智慧生態系統中不可或缺的一部分，正在改變我們的生活方式及許多行業的遊戲規則。英特爾在這方面發展較遲，遠遠落在英偉達（80%）及超微半導體公司（Advance Micro Devices Inc.，19%，註四）之後，大約只有 1% 的市場。

事實上現在的中央處理單元也不再是真正的「單元」，而是如圖二可含有多個可以同時處理運算的核心（core）單元。GPU 犧牲大量快取和控制單元以獲得更多的處理核心，因此其核心功能不如 CPU 核心強大，但它們能同時高速執行大量相同的指令，在平行運算中發揮強大作用。現在電腦通常具有 2 到 64 個核心；GPU 則具有上千、甚至上萬的核心。

結論

我們一看到《我愛科學》這本書，不需要一點一點地從左上到右下慢慢掃描,即可瞬間知道它上面有書名、出版社等，也知道它擺斜了。這種「平行運作」的能力不僅限於視覺，它也延伸到其它感官和認知功能。例如筆者在清華大學授課時常犯的一個毛病是：嘴巴在講，腦筋思考已經不知往前跑了多少公里，常常為了追趕而越講越快，將不少學生拋到腦後！這不表示筆者聰明，因為研究人員發現我們的大腦具有同時處理和解釋大量感官輸入的能力。

人工智慧是一種讓電腦或機器能夠模擬人類智慧和解決問題能力的科技，因此必須如人腦一樣能同時並行地處理許多資料。學過矩陣（matrix）的讀者應該知道，如果用矩陣和向量（vector）表達，上面所談到之座標轉換將是非常簡潔的（註五）。而矩陣和向量計算正是機器學習（machine learning）演算法的基礎！也正是獨立圖形處理單元最強大的功能所在！因此我們可以了解為什麼 GPU 會成為人工智慧開發的基石：它們的架構就是充分利用並行處理，來快速執行多個操作，進行訓練電腦或機器以人腦之思考與學習的方式處理資料——稱為「深度學習」（deep learning）。

黃仁勳在 5 月 22 日的發布業績新聞上謂：「下一次工業革命已經開始了：企業界和各國正與英偉達合作，將價值數萬億美元的傳統資料中心轉變為加速運算及新型資料中心——人工智慧工廠——以生產新商品『人工智慧』。人工智慧將為每個產業帶來顯著的生產力提升，幫助企業降低成本和提高能源效率，同時擴大收入機會。」

附錄

人工智慧的實用例子：下面一段是微軟的「copilot」代書、谷歌的「translate」代譯之「one paragraph summary of GPU and AI」。讀完後，讀者是不是認為筆者該退休了？

GPU（圖形處理單元）和 AI（人工智慧）之間的協同作用徹底改變了高效能運算領域。GPU 具有平行處理能力，特別適合人工智慧和機器學習所需的複雜資料密集運算。這導致了影像和視訊處理等領域的重大進步，使自動駕駛和臉部辨識等技術變得更加高效和可靠。NVIDIA 開發的平行運算平台 CUDA 進一步提高了 GPU 的效率，使開發人員能夠透過將人工智慧問題分解為更小的、可管理的、可同時處理的任務來解決這些問題。這不僅加快了人工智慧研究的步伐，而且使其更具成本效益，因為 GPU 可以在很短的時間內執行與多個 CPU 相同的任務。隨著人工智慧的不斷發展，GPU 的角色可能會變得更加不可或缺，推動各產業的創新和新的可能性。大腦透過神經元網路實現這一目標，這些神經元網路可以獨立但有凝聚力地工作，使我們能夠執行複雜的任務，例如駕駛、導航、觀察交通信號、聽音樂並同時規劃我們的路線。此外，研究表明，與非人類動物相比，人類大腦具有更多平行通路，這表明我們的神經處理具有更高的複雜性。這個複雜的系統證明了我們認知功能的卓越適應性和效率。我們可以一邊和朋友聊天一邊走在街上，一邊聽音樂一邊做飯，或一邊聽講座一邊做筆記。人工智慧是模擬人類腦神經網路的科技，因此必須能同時並行地來處理許多資料。研究人員發現了人腦通訊網路具有一個在獼猴或小鼠中未觀察獨特特徵：透過多個並行路徑傳輸訊息,因此具有令人難以置信的多任務處理能力。

註解

（註一）當讀者看到此篇文章時，其股票已一股換十股，現在每一股約在 $100 左右。

（註二）組裝或升級過個人電腦的讀者或許還記得「英偉達精視 256」（GeForce 256）插卡吧?

（註三）筆者於 1984 年離開清華大學到 IBM 時，就是參加了被認為全世界使用電腦時間最多的量子化學家、IBM「院士（fellow）」Enrico Clementi 的團隊：因為當時英偉達還未有可以在 GPU 上進行平行處理的軟體層，我們只能自己寫軟體將 8 台中型電腦（非 IBM 品牌！）與一大型電腦連接來做平行運算，進行分子動力學模擬等的科學研究。如果晚生 30 年或許就不會那麼辛苦了?

（註四）補助個人電腦用的 GPU 品牌到 2000 年時只剩下兩大主導廠商：英偉達及 ATI（Array Technology Inc.）。後者是出生於香港之四位中國人於 1985 年在加拿大安大略省成立，2006 年被超微半導體公司收購，品牌於 2010 年被淘汰。超微半導體公司於 2014 年 10 月提升台南出生之蘇姿豐（Lisa Tzwu-Fang Su）博士為執行長後，股票從每股 $4 左右，上升到今天每股超過 $160，其市值已經是英特爾的兩倍，完全擺脫了在後者陰影下求生存的小眾玩家角色，正在挑戰英偉達的 GPU 市場。順便一題：超微半導體公司現任總裁（兼 AI 策略負責人）為出生於台北的彭明博（Victor Peng）；與黃仁勳及蘇姿豐一樣，也是小時候就隨父母親移居到美國。

（註五）或。

延伸閱讀

• 「熱力學與能源利用」，《科學月刊》，1982 年 3 月號；收集於《我愛科學》（華騰文化有限公司，2017 年 12 月出版），轉載於「嘉義市政府全球資訊網」。
• 「網路安全技術與比特幣」，《科學月刊》，2020 年 11 月號；轉載於「善科教育基金會」的《科技大補帖》專欄。

想像一下你跟爸媽坐在客廳沙發上，突然，一個閃電雷劈秒停電！這時候，你和你爸媽一定會有一樣的反應：整個人嚇傻在原地不動，然後才慢慢移動去找手電筒在哪裡。

當我們受到驚嚇的時候，為什麼會整個人暫時僵住、動彈不得？哥倫比亞大學祖克曼心智、腦與行為研究中心的理查·曼 (Richard Mann) 博士會說：「這可跟血清素脫離不了關係！(*´∀`)~♥」

設計突發的環境刺激：突然關燈、突然地震

一般來說，我們比較常聽到大腦中的血清素濃度跟「調節心情和認知功能」有關：大腦中的血清素濃度低，跟憂鬱情緒、記憶力衰退有所關聯。不過今天我們不是要討論「大腦」中的血清素濃度，過去研究就有指出，由「運動神經元」釋放的血清素會影響果蠅和脊椎動物的運動速度。

理查的研究團隊為了要更了解血清素如何影響動物的運動速度，做了一系列的實驗。研究團隊分別把果蠅分成兩組，分別是「關燈組」與「地震組」，讓果蠅經驗到「突然的黑暗」和「地震來了！」的環境刺激。

至於要怎麼製造「果蠅等級」的地震？理查團隊找來了同為哥倫比亞大學祖克曼研究中心的 Tanya Tabachnik 團隊設計、組裝客製化的儀器。他們創造一個非常微小、果蠅 size 的小空間，這個小空間下面裝著特製震動馬達。如此一來，就能夠調整馬達的力道來製造想要的地震規模。

接下來，研究團隊用 FlyWalker 這個由該團隊實驗室開發的 app 來追蹤果蠅的腳步，藉此監控果蠅的移動速度。於此同時，研究團隊也操縱果蠅在腹側神經索 (ventral nerve cord) 負責釋放血清素的神經元的活性。

果蠅的腹側神經索，可以類比到脊椎動物的脊髓。

因為血清素，嚇到就僵住

研究團隊發現，當果蠅經驗到意料之外的環境改變，神經系統會快速釋放血清素，讓身體暫時不動，來應對可能的威脅，並在上個月底發表在《當代生物學》(Current Biology) 期刊。這種「僵住」的行為在很多動物身上都可以看到：從果蠅，到魚，到人類都會。

研究團隊通訊作者理查·曼博士表示：「我們發現當果蠅遇到突發的環境改變而僵住的時候，血清素的功能就像緊急煞車一樣。這是因為血清素的釋放會導致動物兩腿關節變僵硬，進而使動物動彈不得。」

另外，研究團隊也發現，當研究人員激發會釋放血清素的神經元，會讓果蠅的移動速度慢下來；靜默相同的神經元會讓果蠅的移動速度變快。

在僵住之後？其實是為了下一步好好做準備

本文看到這裡，相信你會有跟我一樣的疑問，就是為什麼我們動物要有這樣的機制？嚇到會僵住有什麼好處嗎？

研究的第一作者克萊爾·霍華德說：「我們覺得這是很重要的，這可以讓果蠅蒐集更多跟環境改變有關的訊息，然後決定下一步該怎麼做。」

有趣的是，儘管「突然的黑暗」和「地震來了！」都會讓果蠅嚇到僵住，但在僵住之後的運動速度卻有顯著的差異。克萊爾補充說：「受到突然黑暗的驚嚇之後，果蠅的移動速度變慢且謹慎；不過地震會讓果蠅在僵住之後反而移動得更快！」

細細思考一下，果蠅有這樣的反應差異也算合理：坐在客廳沙發上你和爸媽，在秒停電的傻住之時，也會因為看不到身旁的環境而緩慢移動。

雖然說這項研究成果可能還不能延伸解釋到人類身上，但或許將來有一天，遇到地震的你，除了逃命跟發地震文之外，還可以想起這篇研究！ʕ•̀ω•́ʔ✧

參考資料

1. Howard, C. E., Chen, C. L., Tabachnik, T., Hormigo, R., Ramdya, P., & Mann, R. S. (2019). Serotonergic modulation of walking in Drosophila. Current Biology.
2. Jenkins, T. A., Nguyen, J. C., Polglaze, K. E., & Bertrand, P. P. (2016). Influence of tryptophan and serotonin on mood and cognition with a possible role of the gut-brain axis. Nutrients, 8(1), 56.
3. Why do we freeze when startled? New study in flies points to serotonin. ScienceDaily, 2019.11.27

科學家如何孕育實驗靈感？不只限於實驗室，也能是馬拉松賽場，甚至是和小朋友的交流中！中研院分子生物所的陳俊安團隊，從發育生物學的角度出發，研究運動神經元發育和退化的過程，期望能協助發展漸凍症的精準醫療。

生出健康的小孩理所當然？那一定是沒有讀過發育生物學

每一位讀了發育生物學的人，都會覺得要生出一個健康的小孩有多困難。

要發育一個胚胎，每個成長環節都要被精確地調控，自然界演化出一套模式克服外在的干擾，讓胚胎維持在穩定的狀態，才得以發育成功。發育生物學（Developmental biology）就是在了解基因如何調控細胞生長、分化、產生形態，進而使生物體形成組織和器官。

為什麼想研究「運動神經元」？

之前在英國劍橋大學讀發育生物學博士時，運用「非洲爪蟾」這種模式動物來尋找胚胎裡有什麼重要的基因會影響胚胎發育，例如胚胎的「中胚層」會分化成肌肉和心臟。

在博士班的第一年，我篩選了兩千多個和中胚層有關的基因，一個一個觀察各個基因在胚胎裡的表現。常常一個人作微注射到三更半夜，因為爪蟾胚胎在第一次分裂後注射基因去大量表現，要等六到八小時才會開始發育中胚層。

有時為了能回家跟太太共進晚餐，又不想耽誤實驗的進度，冬天的時候會把胚胎帶回家放在室外，半夜一兩點起來再將胚胎做甲醛固定。因為冬天天氣較冷，室外溫度跟冰箱一樣，可以直接放室外整夜。

我最後選擇一個還沒有被報導過的基因深入研究其功能，這個基因只會在「運動神經元」表現出來，查了很多文獻後發現沒有人研究過這個基因。我覺得很有趣，就一頭栽下去研究運動神經元、直到現在。

我們每天站立的姿勢、行走運動，都是由「運動神經元」調控。藉由了解運動神經元發育的過程，希望了解一些運動神經元疾病發生的原因。我們實驗室比較專注在受精卵發育成胚胎的過程，例如胚胎裡的運動神經元是怎麼建立，但現在有一半人力進入研究運動神經元退化的疾病。

越了解運動神經元如何發育，就越能知道它如何退化。

五年前我從美國回台灣時，因緣際會認識高雄醫學大學副校長──鍾育志醫師（現為交大生科院院長），他也是台灣脊髓肌肉萎縮症（Spinal Muscular Atrophy, 簡稱 SMA ）病友協會的理事長。另外，我們現在的實驗室位置，是接續中研院分生李鴻老師的實驗室空間，全世界第一隻脊髓肌肉萎縮症（SMA）模式小鼠，就是在這裡建立。

李鴻老師過世後，台灣這部分的研究就消失了。彷彿冥冥中有一種機緣，讓我來到中研院分生所這裡，正好我也是研究運動神經元，就和鍾醫師討論如何延續這方面的研究，開始了合作模式。像是建立台灣第一個人類的脊髓肌肉萎縮症（SMA）的 iPSC（誘導性多功能幹細胞），並將它們分化成各式不同的運動神經元亞型（subtype），並研究 SMA 為何只有運動神經元會退化，再尋求看看可能有什麼治療的方式。

今年鍾醫師邀請我參加脊髓肌肉萎縮症病友大會，看到這麼多小朋友因為運動神經元的問題，終生得坐輪椅，覺得很震撼，回來就覺得要更努力找到造成運動神經元疾病的原因。很多研究都是在之後會發現……很多東西一開始都沒想到！這是基礎科學研究有趣的地方，跟轉譯醫學之間沒有衝突，不管從哪邊開始，最後都是相通的。

如何找到實驗靈感？

中研院分子生物所經常邀請國際學者來演講，演講完也會和學生、研究員交流。正好有一次一位國際學者和我們實驗室學生聊天，發現學生們除了研究之外，生活有點無聊，只有看電影、看書、看小說。後來我們就利用實驗室群體的壓力（笑），一起挑戰 21 公里半程馬拉松。

實驗室很多人都沒有跑過馬拉松，成績是一回事，但每個人都跑完了。我們做研究最辛苦的永遠是「最後一哩路」，如果沒有堅持走完，就前功盡棄。藉由這個馬拉松，大家一起堅持、完成的感覺蠻好的。

做實驗時，是什麼感覺？

我以前在中正大學念的是化學系，雖然學習到很多化學知識，但直到在台大生物化學所讀碩士班時，才開始真正在顯微鏡下看到各種化學分子對於生命發育過程的調控，我永遠無法忘記第一次在顯微鏡下看到老鼠精子活動時的震撼。

我熱愛做實驗的過程，這包含所有的實驗，不僅只是實驗室裡的研究。我大女兒出生時，看到那小小的嬰兒，真的很感動。在她出生第一個月，我會透過各種「實驗」來理解她，像是調控吃東西的時間，或是以十二小時為單位開燈關燈、讓房間內白天黑夜的時間變化固定，看看哪種情況下她的表現會最快樂。

我上班開車時也會走不同的路徑，會特別計時比較哪一條路徑最順暢，同一路徑都會走許多次，統計平均值後再尋求最佳途徑。我深信唯有透過科學實驗的精神，才能找出解決問題的最好方式。我喜歡嘗試各種實驗、也不害怕失敗，希望能藉此找到最有趣的研究課題。

會如何向小朋友介紹你的研究？

2016 年中研院舉辦院區開放活動時，我們實驗室第一次嘗試帶著小朋友參觀，當時設計了三個實驗。

第一個是讓小朋友在顯微鏡下觀察自己的頭髮，因為顯微鏡下看到的、和肉眼看到的很不一樣。第二個是將乾冰放在水裡冒泡，並加入會隨著不同酸鹼值變色的化學成分，當乾冰的二氧化碳釋出，水裡的酸鹼值會跟著改變，就會看到乾冰溶液從紅色、變成粉紅色、再變成黃色，如果再加入漂白水就會再變成紫色。

第三個跟我們研究比較相關，是讓小朋友觀察「雞胚」。一般我們吃的是沒有受精的雞蛋，我們跟家禽中心買受精後變成胚胎的蛋，小心把蛋殼剪開可以看到小雞的胚胎，包含心臟的跳動。小朋友可以看到不同期間的胚胎，發育三天、五天、十天，從一開始胚胎很小要用顯微鏡才能看得到，長大到肉眼也看得到。

那時有一個小朋友問說什麼是「受精」，我們就要想一個小朋友會懂的方式來解釋：「就像每個小朋友都是爸爸媽媽受精之後才會有你們，小雞也是一樣，小雞的媽媽要先遇到小雞的爸爸……」。

在我們唸書的年代，大部分都在準備考試，沒有很多機會操作實驗。科學相關的課本只是強背，但透過實驗、眼睛親自看到，記都不用記，那個印象就會烙印在心底。當小朋友看過小雞胚胎，將來讀到生物體的發育時，就會有粗淺的印象。讓小朋友在很早的時間點接觸、產生興趣，未來就有機會投入相關領域。

台灣的小朋友大多比較安靜，就看著你弄、發出驚嘆，對實驗室裡很多東西都很有興趣。除了小朋友，爸媽好像也玩得蠻開心（笑）。

希望有更多機會讓小朋友操作實驗，因為在顯微鏡之下，看見就是相信。

延伸閱讀