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小小RNA立大功 – mir17~92 扮演維持運動神經元之存活關鍵

活躍星系核_96
・2015/06/03 ・2211字 ・閱讀時間約 4 分鐘 ・SR值 602 ・九年級

作者:董盈岑 陳俊安

前陣子火紅的冰桶挑戰募款活動,應該讓大家對於「漸凍人」(Amyotrophic lateral sclerosis, 肌萎縮性脊髓側索硬化症)並不陌生。這個好發於成年人的運動神經元退化疾病,病人體內特定的運動神經元會逐漸退化凋亡,特別是控制四肢活動的運動神經元會最先受損。

但是因為其制病機制仍然不明,目前除了支持性療法外,尚無有效的治癒或延緩方法。最近,由中研院分生所陳俊安老師的研究團隊發表的論文提出一群稱為mir17~92 的微型核糖核酸(microRNA,miRNA),在運動神經元發育與退化時扮演重要角色。這項研究成果登上 2015年5月26日「細胞報告」(Cell Reports)國際專業期刊,並榮登為當期封面 [1 ]。此項結果將來亦可進一步應用在解開「漸凍人」以及相關運動神經元退化疾病之未知機制。

celrep_11_8_3c陳俊安老師的研究團隊進一步解釋,近年來的研究顯示,miRNA在神經發育的過程中,會扮演微調修飾後基因轉錄的角色。miRNA是由21~23的核苷酸分子所組成的短片段RNA,屬於非編碼RNA(non-coding RNA,ncRNA)的一種。

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人類完整轉錄體(transcriptome)裡至少含有超過一半以上的ncRNAs,他們不像大家熟知的信使RNA(mRNA)會被轉錄成有功能性的蛋白質,而是直接以RNA的形式去執行其任務。miRNA的作用機制,是藉由辨認與其序列相對應的標靶mRNA,並與之結合,進而抑制標靶mRNA轉錄成蛋白質。目前在人類已發現700 種以上的miRNA,而一種miRNA會有數十種以上的標靶mRNA,因此對基因調控的影響甚巨。然而 miRNA在胚胎神經系統發育的角色,仍處於混沌不明的狀況。

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在兩年前,陳俊安老師的研究就發現當小鼠失去產生miRNA酵素Dicer時,控制四肢的運動神經元在發育時期就會大量死亡。為了找出關鍵的miRNA,陳俊安老師與實驗室成員將發育中小鼠的運動神經元分離出來,以次世代RNA定序法與雜交染色法進行miRNA表現的分析,發現這群miRNA在控制四肢的運動神經元中表現量特別高;當他們進一步以遺傳學方法剔除小鼠的mir17~92現時,控制四肢的運動神經元便會大量死亡 [2 ]。也就是說mir17~92表現量的多寡,對於這群特定運動神經元的生存十分重要。但是為什麼mir17~92能特異性維持這些運動神經元的生存呢?

研究團隊進一步比較正常與失去mir17~92的小鼠運動神經元,發現mir17~92的標靶mRNA–PTEN可能會影響四肢運動神經元的生存。PTEN其實早已在癌症病理學中頗負盛名,因為它的存在可促進癌細胞的死亡; 而近年來的研究更發現,如果讓PTEN跑進癌細胞的細胞核中,則更加速癌細胞的凋亡。但是PTEN 對於神經細胞的影響,目前並不像癌細胞領域有清楚定論 [3 ]。

研究團隊利用幹細胞所衍生的運動神經元與動物實驗同步證實,在控制四肢的運動神經元中,高量的mir17~92會抑制PTEN蛋白質表現的數量,並同時影響其他酵素表現,而阻止PTEN進入細胞核中。如此PTEN不能啟動細胞凋零機制,這些神經細胞就可以快樂地活下去。此外,他們也用小鼠模式驗證,若在運動神經元失去mir17~92時,把PTEN降低回正常的的表現量,那些理應退化的運動神經元便可以活下來。這些證據更加支持mir17~92與PTEN 的調節作用,是影響四肢運動神經元生死存亡的關鍵。

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這個複雜的調控機制,其實是神經在發育時為了建立適當網路聯繫所採取的策略。為了確保運動神經元產生之後,能夠正確延伸並聯結到遠端肌肉(特別是遙遠的四肢),過量的運動神經元會先被製造出來。而後這些運動神經細胞經由先天與後天篩選,讓本身具高mir17~92 表現量的運動神經元存活下來後,如此便可往標的肌肉延伸過去;讓最先靠近肌肉的運動神經元接收到肌肉所分泌的生長因子,進而建立強韌之連結。

陳老師研究團隊進一步推測,既然mir17~92和PTEN對於控制四肢運動神經元的存活很重要,是否在漸凍人疾病中,控制四肢的運動神經元因為失去mir17~92的保護而開始退化 。因此他們將來的後續研究,便想進一步探討在「漸凍人」的模式老鼠發病前,運動神經元中的mir17~92是否減少,同時伴隨PTEN在細胞核內累積,造成這些運動神經元的死亡。由於最近有個已進入臨床第三階段試驗的新治療法,將修飾過的小RNA分子打入中樞神經系統中,來延緩另一個神經肌肉疾病–脊髓性肌肉萎縮症(SMA)的發病,頗具療效。未來或許也可將mir17~92的類似物,以同樣方式使其進入運動神經元中,提升其保護作用,延長運動神經元與漸凍人或脊髓性肌肉萎縮症病人的存活。

這些推論仍需許多實驗去透徹驗證,但這篇有趣的論文除了讓我們對神經發育機制有更進一步的了解,也提供了漸凍人制病機制另一層面的探討。這也顯示基礎研究的重要性,或許一開始只是對於生理現象的好奇,但其成果上的突破,亦能幫助臨床疾病應用的發展。

研究團隊成員包括兩位共同第一作者中研院分生所董盈岑博士與助理呂雅琳、學生彭冠智與顏雅萍、助理張綿以及交通大學洪瑞鴻助理教授。最後值得一提的是,陳俊安老師的母親- 蘇美玉女士,以其獨樹一幟的新嶺南派畫風描繪以小鼠為模式動物,研究運動神經元之發育與退化。陳老師母子聯手創作巧妙融合中華藝術之美于現代科學之中,讓這項研究榮登「細胞報告」(Cell Reports) 當期封面,成為杏壇佳話。

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參考文獻:

  1. Tung et al., Mir-1792 Governs Motor Neuron Subtype Survival by Mediating Nuclear PTEN, Cell Reports (2015)
  1. A. Chen, H. Wichterle, Apoptosis of limb innervating motor neurons and erosion of motor pool identity upon lineage specific dicer inactivation. Frontiers in neuroscience 6, 69 (2012)10.3389/fnins.2012.00069).
  2. S. Song, L. Salmena, P. P. Pandolfi, The functions and regulation of the PTEN tumour suppressor. Nature reviews. Molecular cell biology 13, 283-296 (2012); published online EpubMay (10.1038/nrm3330).

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活躍星系核_96
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活躍星系核(active galactic nucleus, AGN)是一類中央核區活動性很強的河外星系。這些星系比普通星系活躍,在從無線電波到伽瑪射線的全波段裡都發出很強的電磁輻射。 本帳號發表來自各方的投稿。附有資料出處的科學好文,都歡迎你來投稿喔。 Email: contact@pansci.asia

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拆解邊緣AI熱潮:伺服器如何提供穩固的運算基石?
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/05/21 ・5071字 ・閱讀時間約 10 分鐘

本文與 研華科技 合作,泛科學企劃執行。

每次 NVIDIA 執行長黃仁勳公開發言,總能牽動整個 AI 產業的神經。然而,我們不妨設想一個更深層的問題——如今的 AI 幾乎都倚賴網路連線,那如果哪天「網路斷了」,會發生什麼事?

想像你正在自駕車打個盹,系統突然警示:「網路連線中斷」,車輛開始偏離路線,而前方竟是萬丈深谷。又或者家庭機器人被駭,開始暴走跳舞,甚至舉起刀具向你走來。

這會是黃仁勳期待的未來嗎?當然不是!也因為如此,「邊緣 AI」成為業界關注重點。不靠雲端,AI 就能在現場即時反應,不只更安全、低延遲,還能讓數據當場變現,不再淪為沉沒成本。

什麼是邊緣 AI ?

邊緣 AI,乍聽之下,好像是「孤單站在角落的人工智慧」,但事實上,它正是我們身邊最可靠、最即時的親密數位夥伴呀。

當前,像是企業、醫院、學校內部的伺服器,個人電腦,甚至手機等裝置,都可以成為「邊緣節點」。當數據在這些邊緣節點進行運算,稱為邊緣運算;而在邊緣節點上運行 AI ,就被稱為邊緣 AI。簡單來說,就是將原本集中在遠端資料中心的運算能力,「搬家」到更靠近數據源頭的地方。

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那麼,為什麼需要這樣做?資料放在雲端,集中管理不是更方便嗎?對,就是不好。

當數據在這些邊緣節點進行運算,稱為邊緣運算;而在邊緣節點上運行 AI ,就被稱為邊緣 AI。/ 圖片來源:MotionArray

第一個不好是物理限制:「延遲」。
即使光速已經非常快,數據從你家旁邊的路口傳到幾千公里外的雲端機房,再把分析結果傳回來,中間還要經過各種網路節點轉來轉去…這樣一來一回,就算只是幾十毫秒的延遲,對於需要「即刻反應」的 AI 應用,比如說工廠裡要精密控制的機械手臂、或者自駕車要判斷路況時,每一毫秒都攸關安全與精度,這點延遲都是無法接受的!這是物理距離與網路架構先天上的限制,無法繞過去。

第二個挑戰,是資訊科學跟工程上的考量:「頻寬」與「成本」。
你可以想像網路頻寬就像水管的粗細。隨著高解析影像與感測器數據不斷來回傳送,湧入的資料數據量就像超級大的水流,一下子就把水管塞爆!要避免流量爆炸,你就要一直擴充水管,也就是擴增頻寬,然而這樣的基礎建設成本是很驚人的。如果能在邊緣就先處理,把重要資訊「濃縮」過後再傳回雲端,是不是就能減輕頻寬負擔,也能節省大量費用呢?

第三個挑戰:系統「可靠性」與「韌性」。
如果所有運算都仰賴遠端的雲端時,一旦網路不穩、甚至斷線,那怎麼辦?很多關鍵應用,像是公共安全監控或是重要設備的預警系統,可不能這樣「看天吃飯」啊!邊緣處理讓系統更獨立,就算暫時斷線,本地的 AI 還是能繼續運作與即時反應,這在工程上是非常重要的考量。

所以你看,邊緣運算不是科學家們沒事找事做,它是順應數據特性和實際應用需求,一個非常合理的科學與工程上的最佳化選擇,是我們想要抓住即時數據價值,非走不可的一條路!

邊緣 AI 的實戰魅力:從工廠到倉儲,再到你的工作桌

知道要把 AI 算力搬到邊緣了,接下來的問題就是─邊緣 AI 究竟強在哪裡呢?它強就強在能夠做到「深度感知(Deep Perception)」!

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所謂深度感知,並非僅僅是對數據進行簡單的加加減減,而是透過如深度神經網路這類複雜的 AI 模型,從原始數據裡面,去「理解」出更高層次、更具意義的資訊。

研華科技為例,旗下已有多項邊緣 AI 的實戰應用。以工業瑕疵檢測為例,利用物件偵測模型,快速將工業產品中的瑕疵挑出來,而且由於 AI 模型可以使用同一套參數去檢測,因此品管上能達到一致性,減少人為疏漏。尤其在高產能工廠中,檢測速度必須快、狠、準。研華這套 AI 系統每分鐘最高可處理 8,000 件產品,替工廠節省大量人力,同時確保品質穩定。這樣的效能來自於一台僅有膠囊咖啡機大小的邊緣設備—IPC-240。

這樣的效能來自於一台僅有膠囊咖啡機大小的邊緣設備—IPC-240。/ 圖片提供:研華科技

此外,在智慧倉儲場域,研華與威剛合作,研華與威剛聯手合作,在 MIC-732AO 伺服器上搭載輝達的 Nova Orin 開發平台,打造倉儲系統的 AMR(Autonomous Mobile Robot) 自走車。這跟過去在倉儲系統中使用的自動導引車 AGV 技術不一樣,AMR 不需要事先規劃好路線,靠著感測器偵測,就能輕鬆避開障礙物,識別路線,並且將貨物載到指定地點存放。

當然,還有語言模型的應用。例如結合檢索增強生成 ( RAG ) 跟上下文學習 ( in-context learning ),除了可以做備忘錄跟排程規劃以外,還能將實務上碰到的問題記錄下來,等到之後碰到類似的問題時,就能詢問 AI 並得到解答。

你或許會問,那為什麼不直接使用 ChatGPT 就好了?其實,對許多企業來說,內部資料往往具有高度機密性與商業價值,有些場域甚至連手機都禁止員工帶入,自然無法將資料上傳雲端。對於重視資安,又希望運用 AI 提升效率的企業與工廠而言,自行部署大型語言模型(self-hosted LLM)才是理想選擇。而這樣的應用,並不需要龐大的設備。研華的 SKY-602E3 塔式 GPU 伺服器,體積僅如後背包大小,卻能輕鬆支援語言模型的運作,實現高效又安全的 AI 解決方案。

但問題也接著浮現:要在這麼小的設備上跑大型 AI 模型,會不會太吃資源?這正是目前 AI 領域最前沿、最火熱的研究方向之一:如何幫 AI 模型進行「科學瘦身」,又不減智慧。接下來,我們就來看看科學家是怎麼幫 AI 減重的。

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語言模型瘦身術之一:量化(Quantization)—用更精簡的數位方式來表示知識

當硬體資源有限,大模型卻越來越龐大,「幫模型減肥」就成了邊緣 AI 的重要課題。這其實跟圖片壓縮有點像:有些畫面細節我們肉眼根本看不出來,刪掉也不影響整體感覺,卻能大幅減少檔案大小。

模型量化的原理也是如此,只不過對象是模型裡面的參數。這些參數原先通常都是以「浮點數」表示,什麼是浮點數?其實就是你我都熟知的小數。舉例來說,圓周率是個無窮不循環小數,唸下去就會是3.141592653…但實際運算時,我們常常用 3.14 或甚至直接用 3,也能得到夠用的結果。降低模型參數中浮點數的精度就是這個意思! 

然而,量化並不是那麼容易的事情。而且實際上,降低精度多少還是會影響到模型表現的。因此在設計時,工程師會精密調整,確保效能在可接受範圍內,達成「瘦身不減智」的目標。

當硬體資源有限,大模型卻越來越龐大,「幫模型減肥」就成了邊緣 AI 的重要課題。/ 圖片來源:MotionArray

模型剪枝(Model Pruning)—基於重要性的結構精簡

建立一個 AI 模型,其實就是在搭建一整套類神經網路系統,並訓練類神經元中彼此關聯的參數。然而,在這麼多參數中,總會有一些參數明明佔了一個位置,卻對整體模型沒有貢獻。既然如此,不如果斷將這些「冗餘」移除。

這就像種植作物的時候,總會雜草叢生,但這些雜草並不是我們想要的作物,這時候我們就會動手清理雜草。在語言模型中也會有這樣的雜草存在,而動手去清理這些不需要的連結參數或神經元的技術,就稱為 AI 模型的模型剪枝(Model Pruning)。

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模型剪枝的效果,大概能把100變成70這樣的程度,說多也不是太多。雖然這樣的縮減對於提升效率已具幫助,但若我們要的是一個更小幾個數量級的模型,僅靠剪枝仍不足以應對。最後還是需要從源頭著手,採取更治本的方法:一開始就打造一個很小的模型,並讓它去學習大模型的知識。這項技術被稱為「知識蒸餾」,是目前 AI 模型壓縮領域中最具潛力的方法之一。

知識蒸餾(Knowledge Distillation)—讓小模型學習大師的「精髓」

想像一下,一位經驗豐富、見多識廣的老師傅,就是那個龐大而強悍的 AI 模型。現在,他要培養一位年輕學徒—小型 AI 模型。與其只是告訴小型模型正確答案,老師傅 (大模型) 會更直接傳授他做判斷時的「思考過程」跟「眉角」,例如「為什麼我會這樣想?」、「其他選項的可能性有多少?」。這樣一來,小小的學徒模型,用它有限的「腦容量」,也能學到老師傅的「智慧精髓」,表現就能大幅提升!這是一種很高級的訓練技巧,跟遷移學習有關。

舉個例子,當大型語言模型在收到「晚餐:鳳梨」這組輸入時,它下一個會接的詞語跟機率分別為「炒飯:50%,蝦球:30%,披薩:15%,汁:5%」。在知識蒸餾的過程中,它可以把這套機率表一起教給小語言模型,讓小語言模型不必透過自己訓練,也能輕鬆得到這個推理過程。如今,許多高效的小型語言模型正是透過這項技術訓練而成,讓我們得以在資源有限的邊緣設備上,也能部署愈來愈強大的小模型 AI。

但是!即使模型經過了這些科學方法的優化,變得比較「苗條」了,要真正在邊緣環境中處理如潮水般湧現的資料,並且高速、即時、穩定地運作,仍然需要一個夠強的「引擎」來驅動它們。也就是說,要把這些經過科學千錘百鍊、但依然需要大量計算的 AI 模型,真正放到邊緣的現場去發揮作用,就需要一個強大的「硬體平台」來承載。

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邊緣 AI 的強心臟:SKY-602E3 的三大關鍵

像研華的 SKY-602E3 塔式 GPU 伺服器,就是扮演「邊緣 AI 引擎」的關鍵角色!那麼,它到底厲害在哪?

一、核心算力
它最多可安裝 4 張雙寬度 GPU 顯示卡。為什麼 GPU 這麼重要?因為 GPU 的設計,天生就擅長做「平行計算」,這正好就是 AI 模型裡面那種海量數學運算最需要的!

你想想看,那麼多數據要同時處理,就像要請一大堆人同時算數學一樣,GPU 就是那個最有效率的工具人!而且,有多張 GPU,代表可以同時跑更多不同的 AI 任務,或者處理更大流量的數據。這是確保那些科學研究成果,在邊緣能真正「跑起來」、「跑得快」、而且「能同時做更多事」的物理基礎!

二、工程適應性——塔式設計。
邊緣環境通常不是那種恆溫恆濕的標準機房,有時是在工廠角落、辦公室一隅、或某個研究實驗室。這種塔式的機箱設計,體積相對緊湊,散熱空間也比較好(這對高功耗的 GPU 很重要!),部署起來比傳統機架式伺服器更有彈性。這就是把高性能計算,進行「工程化」,讓它能適應台灣多樣化的邊緣應用場景。

三、可靠性
SKY-602E3 用的是伺服器等級的主機板、ECC 糾錯記憶體、還有備援電源供應器等等。這些聽起來很硬的規格,背後代表的是嚴謹的工程可靠性設計。畢竟在邊緣現場,系統穩定壓倒一切!你總不希望 AI 分析跑到一半就掛掉吧?這些設計確保了部署在現場的 AI 系統,能夠長時間、穩定地運作,把實驗室裡的科學成果,可靠地轉化成實際的應用價值。

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研華的 SKY-602E3 塔式 GPU 伺服器,體積僅如後背包大小,卻能輕鬆支援語言模型的運作,實現高效又安全的 AI 解決方案。/ 圖片提供:研華科技

台灣製造 × 在地智慧:打造專屬的邊緣 AI 解決方案

研華科技攜手八維智能,能幫助企業或機構提供客製化的AI解決方案。他們的技術能力涵蓋了自然語言處理、電腦視覺、預測性大數據分析、全端軟體開發與部署,及AI軟硬體整合。

無論是大小型語言模型的微調、工業瑕疵檢測的模型訓練、大數據分析,還是其他 AI 相關的服務,都能交給研華與八維智能來協助完成。他們甚至提供 GPU 與伺服器的租借服務,讓企業在啟動 AI 專案前,大幅降低前期投入門檻,靈活又實用。

台灣有著獨特的產業結構,從精密製造、城市交通管理,到因應高齡化社會的智慧醫療與公共安全,都是邊緣 AI 的理想應用場域。更重要的是,這些情境中許多關鍵資訊都具有高度的「時效性」。像是產線上的一處異常、道路上的突發狀況、醫療設備的即刻警示,這些都需要分秒必爭的即時回應。

如果我們還需要將數據送上雲端分析、再等待回傳結果,往往已經錯失最佳反應時機。這也是為什麼邊緣 AI,不只是一項技術創新,更是一條把尖端 AI 科學落地、真正發揮產業生產力與社會價值的關鍵路徑。讓數據在生成的那一刻、在事件發生的現場,就能被有效的「理解」與「利用」,是將數據垃圾變成數據黃金的賢者之石!

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諾貝爾得獎「助攻王」 :秀麗隱桿線蟲
顯微觀點_96
・2025/02/25 ・2852字 ・閱讀時間約 5 分鐘

本文轉載自顯微觀點

圖/顯微觀點

科學界的重大盛事-諾貝爾獎,已在 10 月揭曉。今(2024)年生醫獎頒發給維克托.安布羅斯(Victor Ambros)和加里.魯夫昆(Gary Ruvkun),他們以「發現 microRNA 及其在轉錄後基因調控中的作用」獲肯定得到桂冠。而這項重大發現的背後,一種叫做「秀麗隱桿線蟲」(C. elegans)的小蟲子居功厥偉。

生醫獎背後大功臣

安布羅斯和魯夫昆對於基因如何受到調控,如何因活化時間不同而確保各類型細胞在正確時間點發育的問題很感興趣。因此他們研究因基因活化出現問題的兩種線蟲突變株:lin-4 和 lin-14,以瞭解當中的機制。

一開始,安布羅斯先發現 lin-4 基因似乎是 lin-14 基因的負調節因子,但 lin-14 的活性是怎麼被阻斷的,仍然是個謎。因此他系統性地找尋 lin-4 在基因體中的位置與基因序列,也因此意外發現 lin-4 基因只會產生一種異常短、不足以合成蛋白質的核醣核酸分子。

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同一時間,魯夫昆在麻州總醫院和哈佛醫學院新成立的實驗室研究 lin-14 基因的調控。魯夫昆發現 lin-4 抑制的並不是 lin-14 的產生,而是抑制 lin-14 基因產生蛋白質,且發生在基因表現過程的後期。實驗也顯示要抑制 lin-4,必須要有 lin-14 訊息核醣核酸(mRNA)中的一個片段。

安布羅斯和魯夫昆比較了各自的實驗成果,找到突破性的發現:lin-4 部分序列與 lin-14 訊息核醣核酸的關鍵片段中的序列互補。他們進一步實驗,顯示 lin-4 微型核醣核酸(microRNA)透過與 lin-14 訊息核醣核酸中的互補序列結合,來抑制 lin-14 轉譯,進而阻斷 lin-14 蛋白質的產生,也因此揭開 microRNA 介導的基因調控新原理。

這項結果被發表在 1993 年的《細胞》期刊的兩篇文章上。但一開始這樣的基因調控機制被認為是秀麗隱桿線蟲所特有,而不受重視。直到 2000 年,魯夫昆的研究團隊發現了另一種由 let-7基因編碼的 microRNA,科學界的態度才發生變化;因為 let-7 基因高度保存在整個動物界中。

接下來的幾年裡,數百種不同的 microRNA 被鑑定出來,微型核醣核酸的基因調控在多細胞生物中普遍存在;而基因調控若失常,則可能導致糖尿病、癌症或自體免疫疾病。

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這不是秀麗隱桿線蟲第一次「助攻得獎」。

(A) 秀麗隱桿線蟲是了解不同細胞類型如何發育的有用模型生物。 (B) 安布羅斯和魯夫昆研究了 lin-4 和 lin-14 突變體。  安布羅斯已證明 lin-4 似乎是 lin-14 的負調節因子。
(A) 秀麗隱桿線蟲是了解不同細胞類型如何發育的有用模型生物。 (B) 安布羅斯和魯夫昆研究了 lin-4 和 lin-14 突變體。 安布羅斯已證明 lin-4 似乎是 lin-14 的負調節因子。圖/諾貝爾生醫獎新聞稿

成為助攻王的關鍵

2002 年西德尼.布瑞納(Sydney Brenner)、約翰.蘇爾斯頓(John Sulston)和羅伯特.霍維茨(Robert Horvitz)便是從秀麗隱桿線蟲的研究「發現器官發育和計畫性細胞死亡的遺傳調控機理」,進而獲得該年諾貝爾生醫獎。值得一提的是,今年的兩位得主都曾是霍維茨實驗室的博士後研究員。

除此之外,2006 年諾貝爾生理醫學獎也頒給研究線蟲的美國科學家安德魯.法厄(Andrew Zachary Fire)和 克雷格.梅洛(Craig Cameron Mello),以表彰他們「發現 RNA 干擾—雙鏈 RNA 引發的沉默現象」。甚至馬丁.查菲(Martin Chalfie)也利用秀麗隱桿線蟲的觸感接受器神經元「發現並改造綠色螢光蛋白(GFP)」獲得 2008 年諾貝爾化學獎。

秀麗隱桿線蟲為何能成為諾貝爾的「助攻王」呢?布瑞納曾在他的論文中提到:「線蟲適合做基因研究,並且其神經系統可以被精準確定。」他在 1963 年提出以秀麗隱桿線蟲作為模式生物,並於 1974 年發表其在發育生物學和神經科學的成果。

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秀麗隱桿線蟲是第一種完成全基因組定序的多細胞生物。加上體積小、成蟲約長1公釐,以及透明且易於獲取的遺傳物質,使其成為絕佳的模式生物。

其在室溫下大約三天可以從卵生長為可受精的成蟲,在實驗室中以大腸桿菌為食,易於大量培養。並且解凍之後仍能存活,因此適合長時間儲存。加上每隻成蟲可產生約 300 隻後代,適合作遺傳學研究。

易於觀察也是秀麗隱桿線蟲作為絕佳模式生物的關鍵因素。由於細胞譜系固定,研究人員可以使用微分干涉顯微鏡(DIC)觀察每一個細胞的發展,甚至在在螢光蛋白出現之前,就有從受精卵到成體完整細胞譜系的描述。

在線蟲研究的多個工作步驟中,立體、複式或共軛焦顯微鏡都是常見的工具,以符合不同實驗要求。且隨著顯微技術的發展,秀麗隱桿線蟲在發育生物學中的應用和研究也更加多元。

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隨技術發展 研究面向更多元

在挑選合適的線蟲並準備進行遺傳或生化分析的「採蟲」階段,通常會使用末端黏有睫毛的木棍,在立體顯微鏡下關、挑選。然後使用倒立顯微鏡以顯微注射對線蟲性腺進行基因改造。

螢光蛋白(FP)是在線蟲中進行分子和細胞行為研究的核心工具,螢光顯微技術廣泛用於線蟲研究,例如 GFP 及其改進版本(如mScarlet和mCherry)常用於標記和追蹤蛋白質的動態過程。

螢光蛋白也可使用於研究線蟲的染色體外陣列表現或穩定整合到基因組中。現在則有許多研究者使用 CRISPR(基因編輯)技術,將螢光標記穩定地整合到基因組中,這樣可以精確追蹤特定蛋白在細胞內的表現位置和強度。

層光顯微術(Lightsheet microscopy)則可以在不壓縮樣本的情況下,提供更高的空間和時間解析度,特別適合長期追踪線蟲胚胎發育過程。

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除此之外,因為秀麗隱桿線蟲是截至 2019 年唯一一個完成連接體(connectome,神經元連接)測定的生物體,因此一直以來也常被作為神經科學研究的模式生物。

研究者可利用螢光蛋白(如 GCaMP)來追蹤鈣離子濃度的變化,當鈣離子濃度上升時會發出更強的螢光,再透過螢光強度來分析神經系統在睡眠、運動等各種行為時的活動模式。或是進一步利用轉盤式共軛焦顯微鏡、雙光子顯微鏡,抑或結合更強大的影像分析工具,對神經元活動成像並藉此解讀不同行為背後的神經迴路機制

作為模式生物,秀麗隱桿線蟲因為基因組簡單、細胞譜系固定且神經結構已知,為揭示基因調控、細胞發育、神經行為等生物學問題提供了清晰的研究途徑,在生物學研究中佔有重要地位。

儘管已是諾貝爾獎「助攻王」,相信隨著顯微和基因編輯技術的快速發展,秀麗隱桿線蟲仍能在探索人類疾病模型、藥物篩選及再生醫學等應用領域,引領研究新方向。

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另感謝台灣科技媒體中心(SMC)舉辦諾貝爾獎解析記者會

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從細微的事物出發,關注微觀世界的一切,對肉眼所不能見的事物充滿好奇,發掘蘊藏在微觀影像之下的故事。

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為什麼被嚇到會整個僵住?果蠅研究發現是血清素幫了大忙
旻諭_96
・2020/01/11 ・1836字 ・閱讀時間約 3 分鐘 ・SR值 479 ・五年級

想像一下你跟爸媽坐在客廳沙發上,突然,一個閃電雷劈秒停電!這時候,你和你爸媽一定會有一樣的反應:整個人嚇傻在原地不動,然後才慢慢移動去找手電筒在哪裡。

當我們受到驚嚇的時候,為什麼會整個人暫時僵住、動彈不得?哥倫比亞大學祖克曼心智、腦與行為研究中心的理查·曼 (Richard Mann) 博士會說:「這可跟血清素脫離不了關係!(*´∀`)~♥」

血清素本人在此。圖/giphy

設計突發的環境刺激:突然關燈、突然地震

一般來說,我們比較常聽到大腦中的血清素濃度跟「調節心情和認知功能」有關:大腦中的血清素濃度低,跟憂鬱情緒、記憶力衰退有所關聯。不過今天我們不是要討論「大腦」中的血清素濃度,過去研究就有指出,由「運動神經元」釋放的血清素會影響果蠅和脊椎動物的運動速度。

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理查的研究團隊為了要更了解血清素如何影響動物的運動速度,做了一系列的實驗。研究團隊分別把果蠅分成兩組,分別是「關燈組」與「地震組」,讓果蠅經驗到「突然的黑暗」和「地震來了!」的環境刺激。

「地震組」與「關燈組」,讓果蠅經驗到「地震來了!」和「突然的黑暗」的環境刺激。圖/參考資料 1

至於要怎麼製造「果蠅等級」的地震?理查團隊找來了同為哥倫比亞大學祖克曼研究中心的 Tanya Tabachnik 團隊設計、組裝客製化的儀器。他們創造一個非常微小、果蠅 size 的小空間,這個小空間下面裝著特製震動馬達。如此一來,就能夠調整馬達的力道來製造想要的地震規模。

接下來,研究團隊用 FlyWalker 這個由該團隊實驗室開發的 app 來追蹤果蠅的腳步,藉此監控果蠅的移動速度。於此同時,研究團隊也操縱果蠅在腹側神經索 (ventral nerve cord) 負責釋放血清素的神經元的活性。

果蠅的腹側神經索,可以類比到脊椎動物的脊髓。

因為血清素,嚇到就僵住

研究團隊發現,當果蠅經驗到意料之外的環境改變,神經系統會快速釋放血清素,讓身體暫時不動,來應對可能的威脅,並在上個月底發表在《當代生物學》(Current Biology) 期刊。這種「僵住」的行為在很多動物身上都可以看到:從果蠅,到魚,到人類都會。

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研究團隊通訊作者理查·曼博士表示:「我們發現當果蠅遇到突發的環境改變而僵住的時候,血清素的功能就像緊急煞車一樣。這是因為血清素的釋放會導致動物兩腿關節變僵硬,進而使動物動彈不得。」

另外,研究團隊也發現,當研究人員激發會釋放血清素的神經元,會讓果蠅的移動速度慢下來;靜默相同的神經元會讓果蠅的移動速度變快。

當會釋放血清素的神經元被激發,血清素濃度升高,會讓果蠅的移動速度慢下來;反之則果蠅移動速度變快。圖/參考資料 1

在僵住之後?其實是為了下一步好好做準備

本文看到這裡,相信你會有跟我一樣的疑問,就是為什麼我們動物要有這樣的機制?嚇到會僵住有什麼好處嗎?

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研究的第一作者克萊爾·霍華德說:「我們覺得這是很重要的,這可以讓果蠅蒐集更多跟環境改變有關的訊息,然後決定下一步該怎麼做。」

有趣的是,儘管「突然的黑暗」和「地震來了!」都會讓果蠅嚇到僵住,但在僵住之後的運動速度卻有顯著的差異。克萊爾補充說:「受到突然黑暗的驚嚇之後,果蠅的移動速度變慢且謹慎;不過地震會讓果蠅在僵住之後反而移動得更快!」

細細思考一下,果蠅有這樣的反應差異也算合理:坐在客廳沙發上你和爸媽,在秒停電的傻住之時,也會因為看不到身旁的環境而緩慢移動。

雖然說這項研究成果可能還不能延伸解釋到人類身上,但或許將來有一天,遇到地震的你,除了逃命跟發地震文之外,還可以想起這篇研究!ʕ•̀ω•́ʔ✧

「僵住」的這段時間可以蒐集更多跟環境改變有關的訊息,然後決定下一步該怎麼做!圖/Gellinger @pixabay

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參考資料

  1. Howard, C. E., Chen, C. L., Tabachnik, T., Hormigo, R., Ramdya, P., & Mann, R. S. (2019). Serotonergic modulation of walking in Drosophila. Current Biology.
  2. Jenkins, T. A., Nguyen, J. C., Polglaze, K. E., & Bertrand, P. P. (2016). Influence of tryptophan and serotonin on mood and cognition with a possible role of the gut-brain axis. Nutrients8(1), 56.
  3. Why do we freeze when startled? New study in flies points to serotonin. ScienceDaily, 2019.11.27
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