為什麼被嚇到會整個僵住？果蠅研究發現是血清素幫了大忙

本文轉載自顯微觀點

平價嶄新技術 擴張毫微蠅腦

2023 Taiwan顯微攝影競賽銀獎 Wiring the Brain，題材為果蠅大腦的多巴胺神經網路。蠅腦中比頭髮纖細數千倍的神經纖維與突觸，放大印刷到超過人腦直徑，依然清晰可數。

由於果蠅具有與人類高同源性的基因，也能表現複雜的行為（求偶、覓食、打鬥等），精密解析其腦部構造與整體運作方式，是科學家探索人心智奧秘的重要里程。果蠅的大腦尺寸約為 0.59mm × 0.34mm × 0.12mm，比針尖更細小。其中的神經纖維與突觸更細小數千倍，僅有數百奈米，有時小於光學顯微鏡 200 奈米的繞射極限。即使透過最精密的轉盤式雷射共軛焦顯微鏡，科學家也難窺全像。

到了 21 世紀，在突觸等級分析果蠅大腦仍是相當困難的工程。以掃描式電子顯微鏡（SEM）逐步分析被切成薄片的蠅腦樣本，提供奈米等級解析度的同時，也是侵入性極高，而且可能破壞神經原貌的耗時作法。在AI協助下，2018 年首先問世的立體果蠅全腦圖譜就是由大量平面電子顯微影像重建而成。

對於持續探索腦神經真實立體結構的科學家，除了鑽研更極致的光學放大效果（如螢光消去顯微術、晶格層光顯微術等足以達到超解析影像，也需要昂貴設備的技術），也有人另闢蹊徑，擴張樣本以浮現原本被繞射極限遮蔽的細節。

2015 年，麻省理工的波伊登（E. Boyden）提爾貝里（P. W. Tillberg）與陳飛等科學家發表擴張顯微術，以實驗室常見的水凝膠（Hydrogel）、蛋白質水解酶（Protease）等材料，就能將螢光染色的組織均勻（Isotropic, 各方向等量均質）放大，以傳統光學顯微鏡就能觀察原本相距數百奈米的微小構造。

即使有擴張顯微術的幫助，建立果蠅的連接體圖譜仍是一番繁複工程。取出果蠅大腦的顯微手術，需要數周到數月的時間才能熟練。成功擴張的樣本也必然遭遇螢光訊號被稀釋，影像解析度降低的問題。

聚合、分解與吸水 尿布材質推動腦科學

擴張顯微術的基本步驟包含

錨定 / Anchoring：將樣本浸泡於水凝膠（常用丙烯酸鈉，與尿布吸水部位相同的材料分子），讓水凝膠單體分子滲入樣本，與樣本的蛋白質黏合固定。

聚合 / Polymerization：加入藥劑，讓水凝膠單體間形成聚合並交聯（Cross-link），形成一個緊密滲入、黏合樣本的立體網狀結構。

分解 / Digestion：以蛋白質水解酶分解樣本中的蛋白質骨架，除去擴張時來自樣本的抵抗，但盡量保留螢光蛋白。

擴張 / Expansion：將水凝膠與樣本的結合體加入水中，讓聚合水凝膠吸水擴張，使樣本隨之擴大，每個方向可均勻擴張4到5倍。反覆吸水，各維度最多可擴張近 20 倍。

2023 Taiwan 顯微攝影競賽銀獎得主劉柏亨分享，其中的「分解」步驟最為關鍵。如何除去樣本內部的拉力，又盡量保持螢光蛋白的訊號，就是實驗的技巧所在。除了使用蛋白質水解酶分解細胞骨架，也能採替代方案，以藥物將蛋白質骨架「變性（Denature）」減少原有的拉力，保留全部螢光蛋白。但是殘存的拉力也會影響擴張過程，使其失去各向同性（Isotropic）的均衡性質，導致樣本扭曲。

他的訣竅是，結合兩種途徑，在過程中不斷調整實驗溫度等變項，並使用「生物素化（Biotinylation）」在擴張前放大螢光訊號；或是使用鍵擊化學（Click Chemistry）在樣本擴張後染上螢光，在每次嘗試中逐步接近理想的解析度與信號強度。

參考資料：

• Expansion sequencing: Spatially precise in situ transcriptomics in intact biological systems Science
• Expansion Microscopy Science

非洲的采采蠅（tsetse fly）以吸血維生，但是它們也時常是錐蟲的宿主，如果吸食人血，便有機會將錐蟲傳染給人類，引發昏睡病，在非洲導致不少問題。

昆蟲常以費洛蒙作為溝通媒介，采采蠅也不例外。2023 年發表的新研究，找到幾款采采蠅使用的費洛蒙，能促進情慾交流；而且又發現感染錐蟲會改變費洛蒙組成，求偶時還會降低身價。

昆蟲的氣味語言

舌蠅屬（Glossina）旗下有多個物種統稱「采采蠅」，這項研究著重的是 Glossina morsitans，為求簡便，本文之後直接稱之為「采采蠅」。要注意還有不一樣的其他款采采蠅，本文後面會登場一種。

費洛蒙是生物排放到體外，用於溝通的訊號分子，可謂是昆蟲的化學語言。一如人類的花言巧語或暴言各有巧妙，各種昆蟲使用不同費洛蒙，能達到不同效果。

從前對采采蠅的費洛蒙也不是一無所知，以前知道有一種化學分子 15,19,23-trimethylheptatriacontane，也叫作 morsilure，被采采蠅當作費洛蒙。此分子是主鏈為 37 個碳鍊長，總共有 40 碳的脂肪酸衍生物，而且含量非常多，5 天大的女生超過 4 mg。

有些費洛蒙輕盈，可以揮發；也有的飄不起來，要直接接觸。40 碳的分子體重太胖，只能直接碰觸，可以說是一種接觸式的油膩情慾。

傳宗接代，迅速而持久

新研究的目標是探討：采采蠅是否存在揮發性費洛蒙，又如何作用。比較效果之前，要先了解采采蠅情慾交流的正常狀況。

把沒有性經驗的一男一女擺在一起，20 組幾乎都迅速合體，在 15 秒內開始啪啪啪（請自行腦補音效）；而且平均 do 愛 58.5 分鐘之久，持久力一級棒。

拿來對照的對象，是常被當作實驗動物的黃果蠅（Drosophila melanogaster）。黃果蠅和采采蠅雖然都叫蠅，但是親戚關係比人和猩猩之差還要遠，不是最合適的比較對象，不過是最方便取得的材料。

黃果蠅平均要等 22 分鐘才男女合體，維持 20 分鐘左右，明顯不如采采蠅對性的渴望。然而，采采蠅的實驗，假如一方換成交配過的女生，原本興致高昂的男生竟然會完全不想 do 愛，判若兩蠅。

總之，采采蠅情慾交流的正常狀態是，由男生向女生求偶，女生很快接受。過程中吸引男生辨識的「女蠅味」是哪些費洛蒙呢？

空氣中充滿愛情的味道

采采蠅的費洛蒙是脂肪酸衍伸物，和果蠅、螞蟻一樣，能用有機溶劑己烷（hexane）分離。

• 延伸閱讀：促進情慾流動的果蠅費洛蒙，竟然也能讓人類有反應!?──2018搞笑諾貝爾生物學獎

可是一開始實驗，把接觸采采蠅 10 分鐘的己烷塗在棒棒上，結果不論是有或沒有性經驗的男女，4 類原味樣品對男生都毫無吸引力。

做過實驗都知道，沒反應不能寫論文 💔。所以又把搜集費洛蒙的時間延長到 24 小時，這下就對惹 ❤️！

觀察得知，沒有性經驗的處女原味，能吸引 60% 男生；有性經驗的女生則是 27%；男蠅味對男生依然缺乏吸引力。

「女蠅味」具體是什麼呢？用氣相層析質譜儀（Gas Chromatography Mass Spectrometry，簡稱 GC-MS）分離可得到 6 種化學物質。

3 種是脂肪酸：16 碳的棕櫚酸、棕櫚油酸，以及 18 碳的油酸。3 種是脂肪酸加上甲基酯（methyl ester）的衍生物：methyl palmitoleate（MPO）、methyl oleate（MO）、methyl palmitate（MP）。

就算是做這一行的，大部分也會覺得那一串名詞彷彿火星文，反正就是好幾種結構略有不同的油。但是以訊號分子來說，重點不是有多油膩，而是這些分子會啟動哪些神經反應，又影響哪些行為。

費洛蒙有時候化學結構只差一點點，意義完全不同，就像人類講話，「我日常生性活潑，想要多交朋友」和「我日常性生活潑，想要多交朋友」意思就很不一樣。

饞她身子的味道，油膩的情慾語言

女蠅味 6 種成分逐一測試，女生們完全不為所動。至於男生，3 款脂肪酸都缺乏吸引力，不過 3 款衍生物都有吸引力，尤其是塗抹 MPO 的棒棒，能吸引 87% 男生，效果最強（有人覺得奇怪，比前述實驗 60% 更高嗎？應該是因為濃度更高，效果更強）。

費洛蒙有具體的收訊器，訊號應該是透過觸角（antenna）上的感覺受器傳達，因為如果把觸角切除，男生也不會起反應。

為了進一步認識費洛蒙的效果，研究者又將費洛蒙塗在近親物種 Glossina fuscipes 身上。正常時這次的主角 Glossina morsitans 采采蠅男生，對異種女生不會有性趣；但是近親女 MPO 上身後，有 60% 男生會撲上來。

可見單單 MPO 這種化學分子，便對男生有強烈的誘惑力。可是這只是單方面的喜歡，近親女依然對異種男生毫無感覺，會把他們馬上踢開。

感受情慾的神經元

不一樣的費洛蒙，會激發不同感覺神經元，就像把某個開關打開。采采蠅的觸角上有許多微小的感覺零件（sensilla），各自配備不同的受器神經元。被激發的 sensilla 上存在兩款神經元 A 與 B，對不同物質起反應。

MPO 會刺激 B 神經元，而且分隔一段距離，透過氣流傳送便有效果。由此判斷 MPO 是揮發性作用的費洛蒙。

但是同樣的距離，MO 與 MP 都不起反應。不過縮短到距離 1mm 後，MP 就能刺激 B 神經元，MO 則能同時刺激 A 與 B。這兩款費洛蒙僅管結構類似 MPO，卻要近到快直接接觸才有作用。顯然這種事不能看結構鍵盤辦案，要實測才知道。

奇妙的是，這些費洛蒙對近親物種 Glossina fuscipes 的神經元，幾乎都不起作用。因此上述費洛蒙與受器的組合，僅限於 Glossina morsitans 這款采采蠅，和其他物種未必有共通語言，近親即使收到也理解不能。

• 延伸閱讀：兩種蘭花蜂長很像，嗅覺受器不一樣

寄生錐蟲降低身價，采采蠅也是受害者

不少采采蠅體內存在錐蟲，吸血時成為傳播媒介。檢驗發現，錐蟲對采采蠅的影響也非常明顯，會大幅影響求偶選擇。

采采蠅的求偶是男生提出要求，女生決定是否接受。觀察得知，有或沒有感染的兩男，如果和處女共處一室，女生接受兩者的機率差異不多。但是有或沒有感染的兩女，給男生選擇，男生 100% 挑選沒有感染的女生。

這麼看來，有錐蟲寄生的女生，在男生眼中是比較差的對象，但是不知道男生如何分辨。費洛蒙方面，被寄生的采采蠅又會多出 21 種揮發性小分子，也許有所影響，可惜這些氣味的具體作用仍不清楚。

上述結果都是實驗室中的測試。采采蠅在野外活動時，或許大部份候選蠅都是感染錐蟲的不理想對象。野生的采采蠅實際上如何擇偶，也許是另一番光景。不過應該能推測，它們也不喜歡錐蟲。

食慾與情慾的開關一同打開，吃飯，順便do愛？

野生的采采蠅，要自己尋找對象。最容易碰到異性的場合是采采蠅餐廳，也就是被吸血的動物周圍。實際觀察到，采采蠅常常在獵物附近順便情慾交流。

動物散發的氣味分子，就像餐廳飄出的香味，吸引采采蠅前來覓食。有趣的是，獵物排放的 4-methylphenol、1-octen-3-ol 兩種揮發性物質，和采采蠅的揮發性費洛蒙 MPO 使用同一套神經受器。

或許采采蠅去吃飯，開啟食慾的同時，也一同釋放情慾的開關。交配和吃飯是兩回事，如果能一次滿足，也很棒。

延伸閱讀

• 采采蠅與牠們的基因
• 「精液求精」的果蠅！情慾交流後擇偶變得更挑剔？
• 促進情慾流動的果蠅費洛蒙，竟然也能讓人類有反應!?──2018搞笑諾貝爾生物學獎
• 隱翅蟲的毒液生化武器，演化上如何組裝而成？
• 狗用來標記地盤，老鼠用來求偶，但人類很可能沒有？神奇的化學分子費洛蒙——《完美歐姆蛋的化學》
• 對抗紅火蟻新兵法：破解關鍵基因，讓工蟻對蟻后下剋上？
• 嘟嘴或不嘟嘴，讓尼加拉瓜的慈鯛，變成不同物種？

參考資料

1. Ebrahim, S. A., Dweck, H. K., Weiss, B. L., & Carlson, J. R. (2023). A volatile sex attractant of tsetse flies. Science, 379(6633), eade1877.
2. Chemical notes of tsetse fly mating

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁。

鬱期（depressive episodes）心情低落，稍嫌冷感；躁期（manic episodes）無故亢奮，興致勃勃。雙極性疾患（舊稱「躁鬱症」；bipolar disorder）下的性慾起伏，他早都經歷過。然而，這次前所未見的打擊，令他無助、沮喪、心急如焚。葡萄牙 Magalhães Lemos 醫院的精神科醫師，全都看在眼裡，勢必得與他堅定攜手，共同面對。^[1]

時年 33 歲的男子，原本僅服用抗精神病藥物喹硫平（quetiapine），控制雙極性疾患的病情。醫師為了預防復發，便於 2020 年 2 月 14 日，西洋情人節當天，首次加開情緒穩定劑鋰鹽（lithium），每日 400 毫克。同年 3 月 7 日，劑量增加至每日 1 公克。只是醫師的一番美意，竟帶來重挫士氣的不良反應：5 月 26 日回診時，男子抱怨過去一個月，性行為的表現不如以往。^[1]

早洩

舉凡異常的性慾、勃起和射精等，都是男性性功能障礙。其中最為普遍的早洩，讓有些患者避免發生親密關係。^[1]男人要達到性高潮並射精，快者僅需 1 分鐘不到，慢的則超過半小時；而平均值約在 5 到 7 分鐘之間。^[2]根據《精神疾病診斷與統計手冊》第五版（DSM-5），在陰莖插入陰道後 1 分鐘內射精，且總是無法控制或延緩，即可視為早洩（premature ejaculation）。^[1]（男同性戀的幸福是不是被忽略了？）

本案的苦主近來都不用 1 分鐘就射了，既符合診斷條件，又遠低於個人的常態基準。^[1]局部性麻醉劑能夠延緩射精，^[2]但他自行購買塗抹，卻毫無效果。精神醫師排除嗑藥、壓力、發燒、高血壓、糖尿病、血脂異常、前列腺炎，以及勃起障礙等，各種干擾性功能的肇因。最後，推測或許是鋰鹽的副作用。^[1]

鋰鹽

會導致性功能障礙的精神科藥物繁多，難免降低病患長期用藥的意願。男性體內，與射精有關的神經傳導物質，包括：血清素（serotonin；5-HT）、多巴胺（dopamine）、催產素（oxytocin）、伽馬氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid；GABA）、腎上腺素（adrenaline）和一氧化氮（nitric oxide）等。整體來說，射精主要靠多巴胺促進，並由血清素抑制。基於對此二者的影響，喹硫平理論上會延遲射精；而鋰鹽則有導致早洩的危險。鋰鹽如果再與苯二氮平類藥物（benzodiazepines）並用，造成性功能障礙的機率更高。^[1]

治療

鋰鹽觸發的早洩，有下列幾種改善方法：^[1]

1. 心理教育：從認知層面，克服心理屏障，再學習觀察並運用性衝動的生理訊號。^[3]
2. 行為治療：自慰到快射就停止的欲射又止（start-stop）；^[3]以及想射時，就輕掐近龜頭處的停頓擠壓（pause-squeeze），^[4]都是練習延緩射精的技巧。^[1]
3. 藥物治療：選擇性血清素抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，簡稱SSRI）能對抗早洩。身為歐洲唯一核准用於此症的SSRI，^{[1, 2]}必利勁（商品名Priligy；學名dapoxetine）能在口服1小時內，達到最高血漿濃度，^[5]並將射精拖延個1到1.5分鐘。^[2]同時，也會減低性慾，還有血清素症候群（serotonin syndrome），這種罕見卻致命的副作用。^[1]
4. 調整藥物：減少劑量，或者性交後才服藥。^[1]

醫師不想冒著雙極性疾患復發的風險，調整男子此時的精神科常規用藥：每日150 毫克的喹硫平和1公克的鋰鹽，於是採用上述的前三種方法。不過男子回診時，表示害怕副作用，所以完全沒碰必利勁。後來醫師在他精神狀態穩定的情形下，又將鋰鹽的劑量緩慢降回400毫克。男子總算重振雄風。^[1]

參考資料

1. Almeida PA, Caldas F, Melo IH de, et al. (2023) ‘Premature Ejaculation after Lithium Treatment in a Patient with Bipolar Disorder’. Case Reports in Psychiatry, 6156023.
2. Germany’s Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG). (12 SEP 2019) ‘Premature ejaculation: Overview’. InformedHealth.org.
3. Ventus D, Gunst A, Arver S, et al. (2020) ‘Vibrator-Assisted Start–Stop Exercises Improve Premature Ejaculation Symptoms: A Randomized Controlled Trial’. Archives of Sexual Behavior, 49, 1559–1573.
4. ‘Premature ejaculation’. (14 JUL 2022) Mayo Clinic.
5. ‘Dapoxetine for premature ejaculation’. (2013) Australian Prescriber, 36:212-8.