諾貝爾得獎「助攻王」 ：秀麗隱桿線蟲

本文轉載自顯微觀點

科學：一場每天進行的淘汰賽

在以錦標賽理論（tournament theory）運作的專門領域中，贏家獲得的獎勵將遠超出輸家，即使兩者的實際表現、累積貢獻僅有毫釐之差。就像奧運百米賽跑，0.005 秒決定了金牌與銀牌，只慢了 0.01 秒的第四名沒有資格出現在頒獎台。

諾貝爾獎、終身職制度、學術獎金、研究計畫的經費審核，也依照近乎贏者全拿的錦標賽理論運作。錦標賽制度在運動賽事中可以促進選手與隊伍不斷提高表現水準，但在科學領域呢？

諾貝爾獎作為額外的最高榮譽，嚴格維持其傳統限制（獎項最多由 3 人共享、僅頒發給在世者），許多傑出科學家成為遺珠，但這不阻礙他們在專業領域得到足以安心的資源，作出重要貢獻。

但是，目標包含鼓勵尖端學術研究、探索重要問題的學術終身職制度與計畫審查系統，它們的錦標賽特質卻在普拉修身上呈現負面效果。

若說錦標賽模式的獎勵機制可以鼓勵科學家投入潛力豐厚的研究題材，以及努力實踐靈感的能力。那麼普拉修和查菲一樣，及早意識到能夠獨立發光的 GFP 是生物學研究的金礦，可以用來追蹤活體細胞中的基因與蛋白質表現。而且普拉修更早著手研究，優先踏上 GFP 基因轉殖的跑道。

「要是我們在普拉修完成 GFP 序列後馬上展開合作，他應該不需要離開伍茲霍爾。」
說起自己與普拉修在 1989 年到 1992 年之間的失聯，查菲如此猜測

查菲和錢永健之所以能夠找到普拉修，搶先實現 GFP 應用（當時有其他競爭團隊在研發細胞內的螢光標記），是因為當時網路快速發展，使美國國家醫學圖書館（NLM）的線上文獻查詢系統 Medline 在 1992 年進入大學圖書資訊系統，他們才能起身實踐靈感，唾手找到普拉修的最新研究。

就普拉修的運氣來說，網路卻發展得不夠快。在 1990 年代中期開始流行的電子郵件若早個幾年普及化，普拉修更可能維繫與查菲的合作，及時得到經費與GFP轉殖成果，並晉升終身職。

當年普拉修的電話留言渺無回音，他以為查菲退出學術圈（查菲年輕時確實曾刻意遠離科學）。而查菲則猜測普拉修挫敗於GFP基因選殖，連個通知都沒有。在網路、電子郵件還不普及的 1990 年，要維持與合作者的聯繫需要付出更多心力與時間。通訊的困難與少許不足的人際積極性，導致兩年的延遲發表，讓普拉修耗盡研究經費與終身職的機會。

查菲團隊實現 GFP 基因轉殖的時候，實驗室裡甚至連一台螢光顯微鏡都還沒添購，他們必須和其他學者借用、排隊等候系所共用的共軛焦顯微鏡，才能觀察大腸桿菌與線蟲體內新生的螢光。後來，查菲多次要求顯微鏡供應商帶螢光顯微鏡來提供「試用」，團隊才得以更便利地檢驗轉殖成果。

GFP 的應用需求，大力刺激光學顯微技術的進展。它最早期的轉殖實驗成果，竟是由免費試用的螢光顯微鏡呈現。這聽起來是令人莞爾的科學史軼聞，但能夠靈活周轉的人脈、儀器，也是孤立的普拉修和著名大學教授查菲的學術資本落差之一。

透過改變訓練技巧與累積訓練量、最大化優勢、競賽當下的意志與觀察力，運動員偶有逆轉資本落差的機會，以黑馬之姿獲勝。但是在學術領域，研究題材的重要性與個人的才華、執行能力卻不像跑道上的衝刺秒數一樣清晰。

「他們大可以把我從諾貝爾獎名單去掉，換上普拉修。」
查菲總是對媒體表示，普拉修的貢獻不可忽視

在科學這個由同儕評價定勝負的錦標賽中，多數科學家難以逆轉經費、人脈等資本差距，也很難讓不同領域的專家了解自己的研究重要性，只能努力支撐、累積資本，期待自己贏得經費與知名度的時刻。等待運氣與環境好轉的餘裕，得以截長補短的經濟與社會資本，卻正是學術領域錦標賽中多數年輕科學家所缺乏的。

落敗的運動員至少獲得在競賽中表現的機會，以及某個程度的肯定。論文發表日期稍微落後競爭對手的科學家，則連努力被看見的機會都非常稀少。

普拉修與諾貝爾化學獎失之交臂、鬱鬱不得志的職涯是段引人喟嘆的個人史，並非科學體系的挫敗。他只是科學錦標賽持續依照慣例淘汰的諸多優秀人才中，有幸被贏家們提及的一位。

比普拉修年輕一歲，學術晉升之路卻順暢許多的錢永健曾說，「下村脩和普拉修對 GFP 研究的貢獻是無可取代的。」而且在普拉修 1992 年發表 GFP 基因的純化與定序，並且樂意對任何人分享之後，

「後面那些以研發 GFP 獲得榮譽的人，與其他人的不同可能只有些微的進度落差。」

錢永健在 2004 年至 2008 年之間，積極地建議諾貝爾獎委員會頒獎給下村脩與普拉修，但結果並非如此。

後續發展

普拉修從斯德哥爾摩回到亨茨維之後，受到包括國家公共廣播電台（National Public Radio）、《科學》期刊、亨茨維時報等美國媒體關注。但在訪談與報導的熱潮過後，普拉修依然坐困時薪 8.5 美元的豐田接駁車裏頭。

從諾貝爾頒獎典禮的輝煌榮譽，回到乏味、有時不受尊重的駕駛座上，失落的普拉修不敢相信自己依然找不到科學研發相關的工作。他喪氣地想，「經歷了這一切，我竟然還是沒有辦法回到科學領域。這中間一定出了什麼錯。」

在最憂鬱的那天，普拉修一度把接駁車停在路邊，撥號向亨茨維自殺防治熱線求助。過不多時，他在 2010 年找到科技研發的職位，2012 年他接受錢永健的提議，進入他的實驗團隊擔任研究員。重新在一個充滿支持與資源的環境投入科學研究，讓普拉修再度感到生活的動力與快樂。

2016 年錢永健逝世，實驗團隊解散，而普拉修在前一年就已離開 UCSD，從此沒有留下任何公開痕跡。曾被自殺防治熱線的機械式留言激怒到啞然失笑，決定繼續活下去的普拉修今年已經 73 歲，科學錦標賽的勝負再也不能困擾他，但科學思考帶給他的樂趣或許能夠不斷更新。

延伸閱讀：

• 缺席的普拉修，2008 年諾貝爾化學獎第 4 位得主 (1)
• 缺席的普拉修，2008 年諾貝爾化學獎第 4 位得主 (2)

• Scientist turned shuttle van driver is back in the lab The San Diego Tribune
• How Bad Luck & Bad Networking Cost Douglas Prasher a Nobel Prize Discover Megazine
• What Ever Happened to Douglas Prasher? The Scientist
• The Man Who Wasn’t There Science Adviser

本文轉載自顯微觀點

科學遠見的現實基礎

儘管 GFP 基因定序研究在 1992 年受到查菲和錢永健重視，普拉修卻已經決定轉換跑道，停止在伍茲霍爾海洋研究所的苦悶掙扎。他向所內評審委員會提出中止審核，放棄晉升，並將在一年內離職。

延伸閱讀：缺席的普拉修，2008年諾貝爾化學獎第4位得主(1)

當普拉修把查菲和錢永健要求的 GFP 基因樣本送到，他一面感到終結的哀傷，一面認知到「不問報酬地把 GFP 基因交棒給其他人，是當下最合理的選擇。」尤其是像自己這樣使用公共經費進行研究的學者。

除了對社會的責任感，普拉修也意識到學術現實面，研究資源充沛的成功學者，更有機會實現GFP的潛力。在知名大學任教的查菲和錢永健已在各自領域中奠定名聲，更容易申請經費。而且他們可以用既有經費支應 GFP 轉殖實驗的開銷，不需要特意申請高門檻的 GFP 獨立經費，更不會落到像普拉修一樣，經費耗盡還慘澹經營 GFP 基因選殖一整年。

此外，查菲和錢永健還有研究生和博士後研究員的充沛學術勞動力，而普拉修則總是獨力進行所有研究勞動。孤立、勞累而缺乏成就感，普拉修沒能成功以綠色螢光照亮細胞生理，也無法驅散他自己周遭的職業陰霾。

查菲能在 1992 年重新連繫上普拉修，是因為查菲向研究生尤斯克亨（Ghia Euskirchen）感嘆，普拉修從未回報 GFP 的基因選殖成果，或許是個難以成功的任務。

尤斯克亨當下便和查菲一起打開實驗室電腦，用剛安裝的線上論文資料庫 Medline 搜尋相關文獻。他們不可置信地在搜尋結果第一位看見普拉修的 GFP 基因選殖論文，接著飛奔到圖書館尋找實體期刊，在上面找到普拉修的電話，重新建立聯繫。

在查菲的指導下，尤斯克亨只花一個月就完成了大腸桿菌的 GFP 轉殖，成為第一個螢光轉殖生物的拍攝者。接著，查菲團隊順利地讓線蟲的神經細胞表現綠色螢光，證明 GFP 可以在不同生物體內獨立發光，無須其他來自水母的分子。微觀生物學的未來一片光明。

錢永健則是透過與同儕的討論，知道生命科學仍然缺乏合適的螢光標記蛋白，進而在 UCSD（加州大學聖地牙哥分校）新安裝的 Medline 資料庫上搜尋「綠色螢光蛋白」，驚訝地發現普拉修的論文摘要。和查菲一樣，錢永健衝進圖書館影印實體論文，並馬上連繫普拉修，比查菲更早確保 GFP 基因序列的樣本。

查菲團隊轉殖 GFP 的同時，錢永健團隊建構出多種 GFP 變異體，人類開始以不同螢光蛋白觀察細胞內部運作。兩個團隊的成果啟動了學術界和生技產業洪流般的關注與需求，錢永健團隊甚至設立了自動化的樣本供應網頁，只要填寫線上申請書，錢永健實驗室就會無償將螢光蛋白基因載體寄送到府。

值得一份晚餐，或是更多

接下來的十多年，GFP 相關蛋白照亮細胞內的奧秘，成為「生化研究的領航星」，並帶領研發者邁向諾貝爾化學獎。而捨棄 GFP 研究的普拉修，則像是失去指引一般，不僅沒能獲獎，更經歷了顛簸困頓的人生苦旅。

離開伍茲霍爾海洋研究所，普拉修在美國農業部轄下獲得分子生物學技師職位。在政府機構經歷職場摩擦、調職搬遷，使緊繃難熬的氣氛瀰漫普拉修全家之後，他前往亨茨維應徵 NASA 承包商的工程師職缺。在火箭城研發太空診斷器是讓普拉修覺得相對有趣的任務，經費短缺卻再次扼殺了他的期待。

NASA 在 2006 年裁減生命科學研究經費，普拉修因此被裁員，轉而成為接駁車司機。他在駕駛座上友善健談，意外發現自己其實喜歡工作中和陌生人互動的部分。但是 8.5 美元的時薪讓他入不敷出，連他和查菲共享的 GFP 專利金都在幾年內消耗殆盡。

儘管事業成果的對比相當符合美國媒體對「不公平」題材的嗜好，普拉修不曾在訪談間表現對查菲和錢永健的嫉妒。

2008 年 10 月 8 號早餐之前，普拉修聽到三位科學家因為 GFP 獲得諾貝爾化學獎，他若無其事地換上灰色制服前往公司開車。不過，上班前他打了通電話到當地電台，糾正他們對錢永健姓氏的發音。

查菲和錢永健在諾貝爾獎致詞與回憶錄中，不約而同地感謝普拉修的研究貢獻，錢永健更經常提供普拉修回到學術領域的工作機會。不願接受研究職位作為恩惠、從斯德哥爾摩回到亨茨維開接駁車的普拉修則笑說「如果他們來到亨茨維，該請我吃頓晚餐。」

「他們總是有提到我的功勞，而且他們有傑出的科學事業，完成重大貢獻之後，繼續發展他們傑出的科學事業。」普拉修一向對媒體表示，查菲和錢永健是更值得諾貝爾獎的人選，而非中輟離開科學領域的自己。

但是，普拉修並非真正「離開」科學領域。他結束 GFP 研究後，不論在政府機構或私人企業，依然從事超過十年的科學相關工作，並作出實際貢獻。相對於逃離科學，他其實是被不理解 GFP 潛力的終身職審查委員會給排除，被迫離開「高賭注的尖端學術領域」（high-stakes academic science）。

本文轉載自諾貝爾化學獎專題系列，原文為《【2004諾貝爾化學獎】蛋白質的分解機器》

• 譯者／蔡蘊明｜台大化學系名譽教授

譯者前言：今年的諾貝爾化學獎又落入了生化學家的口袋，連續兩年頒給生化學者並不常見，我想這應該是反映了現在化學研究的熱門趨勢。今年的諾貝爾化學獎讓我們注意到細胞是如何精妙的去控制它的蛋白質系統，昨日(十月六日)我在中研院生醫所聽了一場 2002 年諾貝爾生理及藥學獎的得主 H. Robert Horvitz 的演講，那是另一個熱門的題目：細胞凋亡，真是一場精采的演講，同樣的我們看到這些蛋白質的另一種運作。前幾日與一位生技系的學生聊到他未來想走的方向，言談之間他似乎認為蛋白質的化學已經熱門了好一陣子了，恐怕熱潮已過。不過從現實來看，在諾大的生命體系中，我們對它的瞭解實在是太少了，由這些蛋白質的研究看來，我覺得蛋白質的化學仍應是方興未艾吧！

後記：  詹健偉是我在 2003 年教過的學生，他原在植微系，後來轉入了生化科技系，從起初對生物系統的興趣加上對化學的熱愛導致他轉入生化科技的領域，然而這些年他逐漸的體認：「只有化學才能完美的解釋生物體系」，現在他已經決定投入“化學生物學”的領域。健偉是個認真的學生，他讀我的翻譯文章極為仔細，更進一步的從一個學生化的背景看出我許多翻譯的謬誤以及不通順之處。約莫半年前碰到他，他主動的提及願意幫我修改，一直到最近才讓我如願。有學生如此，是我的福分，感謝健偉也祝福他！

— 蔡蘊明 謹誌於 2006 年 10 月 9 日

一個人的細胞中含有上百萬種的不同蛋白質，它們具有無數的重要功能：例如以酵素（或稱為酶）的型式存在的化學反應加速者，以荷爾蒙的型式存在的訊息傳導物質，在免疫的防禦上扮演要角以及負責細胞的型態和結構。今年的諾貝爾化學獎得主：席嘉諾佛（Aaron Ciechanover）、赫西柯（Avram Hershko）以及羅斯（Irwin Rose）研究在細胞中如何對一些不需要的蛋白質加上一種稱為泛素（ubiquitin）的多胜肽標籤，藉以調節某些蛋白質的存在，他們的研究在化學知識上有重要的突破。這些被加上標籤的蛋白質，接著會在一個稱為蛋白解體（proteasome）的細胞＂垃圾處理機＂中迅速的降解。

透過他們發現的這個蛋白質調節系統，這三位學者使得我們能在分子的層次瞭解細胞如何的控制許多重要的生化程序，例如細胞週期、DNA 的修補、基因的轉錄以及新合成之蛋白質的品質管制。有關這種形式之蛋白質凋亡控制的新知識也使得我們能解釋免疫防禦系統如何的運作，這個系統的缺陷可造成包括癌症在內的不同疾病。

被貼上毀滅標籤的蛋白質

分解是否需要能量？

當大部分的注意力和研究都集中在企圖瞭解細胞如何的控制某些蛋白質的合成時（這方面的研究產生了五個諾貝爾獎），與其相反的蛋白質降解則一直被視為是較不重要的。其實有一些簡單的蛋白質降解酶是早就知道的，一個例子就是胰蛋白酶（trypsin），這是一個存在於小腸中，將食物中的蛋白質分解為胺基酸的一種酵素。類似的，有一種稱為溶體（lysosome）的細胞胞器也早就被研究過，它的功能是把由細胞外吸入的蛋白質降解。這些降解程序的共通性在於這些功能不需要能量。

不過早在 1950 年代的實驗就顯示要分解細胞本身所具有的蛋白質是需要能量的，這個現象一直困擾著研究者，這個矛盾也就是今年的諾貝爾化學獎的背景：亦即細胞內蛋白質的分解需要能量，但是其它蛋白質的分解卻不需要額外的能量。解釋這個需要能量的蛋白質分解過程是由 Goldberg 與其研究夥伴在 1977 年踏出了第一步，他們從一種稱為網狀紅血球（reticulocyte）之未成熟的紅血球，製造出一個不含細胞的萃取物，倚賴ATP（ATP = adenosine triphosphate；是一種細胞的能量貨幣）的能量，這種物質可以催化不正常蛋白質的分解。

運用這個萃取物，今年的三位諾貝爾化學獎得主在 1970 年代後期及 1980 年代初，透過一系列劃時代的生化研究，成功的顯示在細胞中的蛋白質分解，是透過一系列一步步的反應，導致要被摧毀的蛋白質被掛上一個稱為泛素（ubiquitin）的多胜肽標籤。這個過程使得細胞可以非常高的專一性分解不需要的蛋白質，而且就是這一個調控的過程需要能量。與可逆的蛋白質修飾例如磷酸化（1992 年的諾貝爾生理醫學獎）不同之處是：被聚泛素化（polyubiquitination）調控的反應，常是不可逆的，因為被掛上標籤的蛋白質最後被摧毀了。大部分的這些工作是在以色列 Haifa 大學的赫西柯以及席嘉諾佛在休假年，於美國費城的 Fox Chase 癌症中心的羅斯博士的實驗室所完成的。

泛素的標籤

這個後來被發現用在需要分解掉的蛋白質上所貼的標籤，早在 1975 年就從小牛胸腺中被分離出來，它是一個由 76 個胺基酸所組成的多肽，該分子被認為參與在白血球的成熟過程中，其後由於這個化學分子在各種不同的組織和生物體中（細菌除外）亦被發現，因此被賦予了泛素（ubiquitin）的名稱（ubique在希臘文中有到處或廣泛的意思）（圖一）。

發現由泛素所媒介的蛋白質分解

在赫西柯取得博士學位之後，研究了一陣子肝細胞中倚賴能量的蛋白質分解，不過在 1977 年決定改為研究上述的網狀紅血球萃取物，這個萃取物含有大量的血紅素，嚴重的影響實驗，在企圖利用層析法來去除血紅素時，席嘉諾佛以及赫西柯發現這個萃取物可被分成兩個部分，二者個別都沒有生化活性，但是他們發現一旦二者混合在一起，那個倚賴 ATP 的蛋白質分解活性就恢復了。在 1978 年他們發表了其中一個部分中的具活性物質，是一個對熱穩定的多肽，分子量只有 9000，他們稱之為 APF-1，這個物質後來證實為泛素。

席嘉諾佛，赫西柯，與羅斯在 1980 年發表了兩份決定性的突破工作，在這之前 APF-1 的功能是完全不清楚的。這頭一份報告顯示 APF-1 是以共價鍵（就是一種很穩定的化學鍵結）與萃取物中的各種不同蛋白質結合。在第二部份的報告更進一步的顯示有許多個 APF-1 鍵結在同一個目標蛋白上，此一現象被稱為聚泛素化（polyubiquitination）。我們現在知道這個將目標蛋白質多次泛素化的步驟，是一個導致蛋白質在蛋白解體（proteasome）中降解的啟動信號；也就是這個聚泛素化反應，在蛋白質貼上降解的標籤，或可稱其為＂死亡之吻＂。

就這麼一擊，這些完全未預期的發現，改變了其後的研究方向：現在就可以集中力量開始鑑定那些將泛素接上蛋白質標靶的酵素系統。由於泛素普遍的存在於各種不同的組織和生物體中，大家很快的體認到，由泛素所媒介的蛋白質分解對細胞一定是很普遍而重要的。研究者更進一步的推測，那個倚賴 ATP 的能量需求，可能是為了讓細胞控制這個程序的專一性。

這個研究領域就此大開，而在 1981 到 1983 年間，席嘉諾佛，赫西柯，羅斯與他們的博士後研究員及研究生發展了一套“多重步驟泛素標籤化假說”，這個假說是基於三個新發現之酵素的活性，他們稱這三個酵素為 E1、E2與E3（圖二）。我們現在知道一個尋常的哺乳類細胞含有一個或數個不同的 E1 酵素，大約幾十個 E2 酵素，以及幾百個不同的 E3 酵素，就是這個 E3 酵素的專一性，決定了在細胞中要為哪些蛋白質貼上標籤，然後在垃圾處理機中摧毀。

到這個節骨眼為止，所有的研究都是在沒有細胞的系統中進行的，為了也能夠研究泛素所媒介的蛋白質降解之生理功能，赫西柯與其協同工作人員發展了一種免疫化學方法：用數種放射性胺基酸，以瞬間脈衝的方式來培養細胞，可標定細胞內某一個瞬間所合成的蛋白質。但是泛素中剛好沒有這幾種胺基酸，所以在這瞬間合成的泛素並未被放射性標記。利用泛素的抗體，可以將 ＂泛素－蛋白質＂複合體自該細胞中分離出來，而其中的蛋白質的確具有放射性標記。實驗結果顯示，細胞中也確實以泛素系統來分解有缺陷的蛋白。我們現在知道細胞中大約 30% 的新合成蛋白質都會被垃圾處理機分解，因為它們沒有通過細胞的嚴格品質管制。

1. E1 酵素活化泛素分子，這個步驟需要 ATP 形式的能量。
2. 泛素分子被轉移到另一個不同的酵素 E2。
3. E3 酵素可辨認需要摧毀的目標蛋白質，＂E2－泛素＂複合物和＂E3酵素＂結合的位置，非常接近目標蛋白質。這個非常接近的距離，使得泛素標籤足以被轉移到目標蛋白上。
4. E3 酵素釋放出具有泛素標記的蛋白質。
5. 最後一步重複數次直到一個由泛素分子構成的的短鏈接在目標蛋白質上。
6. 這個泛素的短鏈在垃圾處理機的開口處被辨識後，泛素標籤脫落而蛋白質被允許進入並被切成碎片。

蛋白解體－細胞的垃圾處理機

什麼是蛋白解體？一個人類細胞含有約 30,000 個蛋白解體，這個桶狀的結構體可以基本上將所有的蛋白質分解為七到九個胺基酸長短的胜肽，蛋白解體的活性表面是位於桶的內璧，也就是與細胞的其它部份是分隔開來的，唯一能進入蛋白解體的桶中活性表面的方式是必須透過＂鎖＂，鎖能夠辨認接有多個泛素構成的短鏈之蛋白質，藉由 ATP 的能量將蛋白質變性（denature），並在泛素構成的短鏈移除後允許蛋白質進入，並將之降解，降解出來的胜肽由蛋白解體的另外一端釋放出來。因此蛋白解體本身並不能挑選蛋白質，決定哪一些蛋白質需要貼上銷毀的標籤，是 E3 酵素的工作。（圖三）

最近的研究

當貼上泛素標籤的蛋白質分解過程背後的生化機制在 1983 年被暴露後，它在生理學上的重要性尚未能完全掌握，雖然知道它在銷毀細胞內具有缺陷的蛋白質上是非常重要的，但是再進一步的，就需要一個突變的細胞來研究泛素的系統，藉著仔細的研究一個突變的細胞與正常的細胞在不同的生長條件下有何不同，希望知道細胞中有哪些反應是與泛素的系統有關，這才能得到更清晰的概念。

一個突變的老鼠細胞在 1980 年由一個東京的研究小組分離出來，他們的突變老鼠細胞含有一個因為突變之故而對溫度非常敏感的蛋白質。在較低溫度時它能發揮應有的功能，但是在高溫時則否，因此在高溫時培養的細胞會停止生長。此外，在高溫時它們顯示其 DNA 的合成會有缺陷以及一些其它的錯誤功能。一群在波士頓的研究人員很快的發現這個突變鼠細胞中對熱敏感的蛋白質是泛素活化酵素 E1，顯然泛素的活化對細胞的運作及複製是不可或缺的，正常蛋白質分解控管不僅對細胞中不正確蛋白質的銷毀很重要，也可能參與了細胞週期、DNA 的複製以及染色體結構的控管。

從 1980 年代末期開始，研究者鑑定出許多生理上很重要的基質是泛素所媒介的蛋白質分解機制中的標靶，在此我們僅提幾個最重要的為例子。

避免植物的自我授粉

大部份的植物是兩性或雌雄同株的，自我授粉將會導致基因多樣性的逐漸喪失，長期而言將造成該物種的完全絕滅，因此為了避免這個情形，植物利用泛素所媒介的蛋白質分解機制來排除＂自身＂的花粉，雖然完整的機制尚未明朗，但是已知 E3 酵素參與了運作，而且當加入蛋白解體的抑制劑時，排除自身花粉的能力就被削弱。

細胞週期的控制

當一個細胞要複製自己的時候會有許多的化學反應參與其中，在人體中的 DNA 有六十億個鹼基對必須複製，它們聚集成必須拷貝的 23 對染色體。普通的細胞分裂（也就是有絲分裂），形成生殖細胞（減數分裂），都與今年的諾貝爾化學獎的研究領域有許多交集。在此運作的 E3 酵素稱為＂有絲分裂後期促進複合體＂（anaphase-promoting complex簡稱 APC），其功能在檢查細胞是否離開了有絲分裂期，這個酵素複合體也被發現在有絲分裂及減數分裂過程中，對染色體的分離扮演了重要的角色。有一個不同的蛋白質複合體，它的功能就好像是一條綁在染色體周圍的繩子，將一對染色體綁在一起（圖四）。在一個特定的訊號出現後，APC 會在一個＂降解蛋白質酵素＂的抑制劑上貼上標籤，因此這個抑制劑就會被帶到蛋白解體中分解掉，而前述的那個降解蛋白質的酵素就會被釋放出來，在經過活化後將那條綁在染色體周圍的繩子切斷，一但繩子脫落，那一對染色體就會分離。在減數分裂時，錯誤的染色體分裂，是造成孕婦自然流產最常見的原因；一條多出來的人類第 21 號染色體會導致唐氏症；大部份的惡性腫瘤會具有數目改變的染色體，其原因也是由於有絲分裂時錯誤的染色體分裂。

DNA 的修補，癌症以及細胞凋亡

蛋白質 p53 被封為＂基因體的守護神＂，它也是一個腫瘤抑制基因（tumor-suppressor gene），這個意思是只要細胞能製造 p53 就可以阻擋癌症的發生。可以非常確定的，在所有人類癌症中有至少一半的蛋白質是突變的。在一個正常細胞中，蛋白質 p53 一直不斷的被製造和分解，因此其數量是很低的，而它的分解是透過泛素標籤化過程以及負責與 p53 形成複合體的相關 E3 酵素來調控；當 DNA 受到損傷後，蛋白質 p53 會被磷酸化而無法與 E3 酵素結合，p53 的分解無法進行，因此細胞內的 p53 數量迅速增高。蛋白質 p53 的功能是作為一個轉錄因子（transcription factor），換言之就是一個調控某些基因表現的蛋白質。蛋白質 p53 會與控制 DNA 修補以及細胞凋亡的基因結合，並調控該基因，當它的數量升高時會影響細胞週期藉以保留時間給 DNA 修補的運作，倘若這個 DNA 的損傷過於嚴重，計劃性細胞凋亡將會啟動而導致細胞的＂自殺＂。

人類乳突病毒的感染與子宮頸癌的發生有極大的關聯性，這個病毒避開了 p53 所控制的關卡，它的方法是透過它的蛋白質去活化並改變某一個 E3 酵素（稱為 E6-AP）的辨識行為，E6-AP 被騙去將蛋白質 p53 貼上死亡的標籤而造成 p53 的消失，這個後果是被感染的細胞無法正常的修補其 DNA 所受到的傷害或者引起計劃性細胞凋亡，DNA 突變的數目增加最後終於導致癌症的發生。

免疫與發炎反應

有某一個轉錄因子調控著細胞中許多與免疫防禦及發炎反應有關的重要基因，這個蛋白質，亦即這個轉錄因子，在細胞質中是與一個抑制蛋白質結合在一起的，在這個結合的狀態下，此一轉錄因子是沒有活性的。當細胞暴露到病毒時或有其它的訊號物質出現時，這個抑制蛋白質就會被磷酸化，接著被貼上銷毀的標籤而送到蛋白解體中分解掉，此時被釋放出來的轉錄因子被運送到細胞核中，在那裡它與某些特定的基因結合，進而啟動這些基因的表現。

免疫防禦系統中，被病毒感染的細胞，會利用泛素-蛋白解體系統，將病毒蛋白質降解到適當大小的多肽，這些多肽會被呈獻到細胞的表面。T 淋巴細胞會辨識這些多肽然後攻擊這些細胞，這是我們的免疫系統對抗病毒感染的一項重要防禦方式。

纖維囊腫症（cystic fibrosis）

一個稱為纖維囊腫症的遺傳疾病，簡稱 CF，是由一種不具功能的細胞膜氯離子通道（稱為 CFTR；纖維囊腫跨膜通道傳導調節蛋白）所造成。大部份的纖維囊腫病患都具有一個相同的基因損傷，也就是一個在 CFTR 蛋白質上缺少了一個苯丙胺酸的胺基酸。這個突變導致了這個蛋白質的錯誤摺疊結構，使得該錯誤摺疊蛋白被保留在細胞的蛋白質品管系統中，這個品管系統要確實的將此一錯誤摺疊的蛋白質透過泛素－蛋白解體系統銷毀，而不能將之傳送到細胞膜上，一個沒有正常氯離子通道的細胞將無法透過細胞膜傳送氯離子，這就影響到肺部以及一些其它組織的分泌系統，造成肺黏膜液的增加而破壞其功能，更大幅的增加其受到感染的危險性。

這個泛素系統已經成為一個很有趣的研究領域，可用來發展治療各種疾病的藥物，在此的工作方向可以利用泛素所媒介的蛋白質分解機制去避免某些特定蛋白質的分解，也可以設計成讓這個系統將某一個不想要的蛋白質清除。已經有一個在進行臨床實驗的藥，那是一個稱為 Velcade（PS341）的蛋白解體抑制劑，可以用來醫治多重性骨髓瘤（multiple myeloma），這是一種會影響體內製造抗原的細胞的一種癌症。

今年的得獎者從分子的基礎上解釋了一個對高等細胞而言極為重要的蛋白質控制系統，由泛素所媒介的蛋白質分解機制所控制的細胞功能，現在一直不斷的有新的發現，而這方面的研究也在世界各地無數的實驗室中進行著。

參考資料

這份文章是譯自諾貝爾獎委員會公佈給大眾的閱讀資料：

http://nobelprize.org/chemistry/laureates/2004/public.html

有意進一步的瞭解就得詳讀以下資訊：

http://nobelprize.org/chemistry/laureates/2004/adv.html

原文附有一個很精采的動畫，對這個蛋白質控制系統有畫龍點睛之妙，推薦各位看看：

http://nobelprize.org/chemistry/laureates/2004/animation.html