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為什麼運動神經元會退化?又為何是從四肢開始?

研之有物│中央研究院_96
・2017/09/28 ・4053字 ・閱讀時間約 8 分鐘 ・SR值 552 ・八年級

運動神經元研究

還記得「漸凍人冰桶考驗」嗎?金城武淋下冰水的瀟灑令人難以忘懷,但本文想將你的注意力轉移到漸凍症本身。中研院分子生物研究所的陳俊安助研究員,與團隊從發育生物學的角度,尋找「會退化」和「不會退化」的運動神經元在基因表現上哪裡不同,希望未來有助於漸凍症的精準醫療。

先來進行眼力考驗,下圖野生型小鼠胚胎、 類 ALS (漸凍症)模式小鼠胚胎,看得出「運動神經元」哪裡不同嗎?

兩種小鼠胚胎的運動神經元比較(中間長長、尾端伸出許多樹突的那一條)。 圖片來源/Crucial Cluster: MicroRNAs Keep Motor Neurons Alive

左圖的野生型小鼠,運動神經元軸突健康粗壯,可以牢牢抓住肌肉細胞,並控制四肢作出大腦命令的、或反射性的動作。但右圖的類 ALS 模式小鼠,運動神經下端的樹突變少了,無法牢牢抓住肌肉細胞,四肢也跟著萎縮、不聽使喚。

這個「運動神經元退化」的情況會發生在小鼠身上,也會發生在人類身上。「漸凍症」就是運動神經元退化導致的疾病,會從四肢開始無力,漸漸演進至全身肌肉萎縮、呼吸衰竭。

運動神經元疾病(motorneuron diseases)俗稱「漸凍症」,其特性與症狀發展。 資料來源/中華民國運動神經元疾病病友協會(漸凍人協會)。圖說重製/林婷嫻、張語辰

在運動神經元疾病的分類中,脊髓性肌肉萎縮症(SMA) 是遺傳性疾病,好發於嬰孩時期,致病機轉是因為爸爸媽媽同時帶了一套有缺陷的 SMN1 基因。當 SMN1 基因有缺陷時會讓運動神經元死亡,通常小朋友六個月大應該可以坐起來,但有些嬰兒的父母卻發現小寶貝沒辦法坐起時,檢查後才知道原來是脊髓性肌肉萎縮症(SMA)。

而其他的運動神經元疾病,包含肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS) 等,雖然也是由於運動神經元退化死亡,但尚有九成病人發病的原因是不清楚的。

為什麼運動神經元會退化?為何從四肢開始?為何有些肌肉不受影響?科學家尚在理解中。

什麼使運動神經元退化?

在《愛的萬物論》電影中,主角霍金博士從四肢開始退化,初期是手部肌肉拿不穩茶杯,漸漸雙腿肌肉無力、跌倒。但泌尿生殖系統較不受影響,生下了可愛的孩子們,他對朋友笑說是「另一個全自動的系統」。直到最後,霍金博士控制眼球的肌肉仍能正常運作,讓他可以用眼球操控鍵盤說話、書寫。

《愛的萬物論》電影中,主角霍金博士從四肢運動神經開始退化,初期無法控制手部肌肉寫字。source:IMDb

中研院分子生物所的陳俊安團隊專精於發育生物學,閱讀運動神經元疾病的文獻、和醫生討論,發現脊髓運動神經元在發育時都是從同樣的前驅細胞分化而來,但「四肢」的運動神經元會先發病,而控制眼球和泌尿生殖系統的運動神經元仍能正常運作。

「是否不同的運動神經元亞型(subtype) ,會有不同基因表現的差異,導致這種發病程度的不等?」陳俊安團隊從這裡開始思考,並將小鼠胚胎幹細胞(ES cell)分化成各式的運動神經元亞型,再將各種亞型進行次世代定序,檢查基因表現哪裡不同。

小鼠胚胎幹細胞(ES cell)在培養皿中,會根據外在訊號的濃度高低、生長因子的引導,演繹出不同的運動神經元前驅細胞,並進一步分化成不同的亞型(subtype)。 資料來源/陳俊安提供。圖說重製/林婷嫻、張語辰

若以前讀的生物課已忘得差不多,沒關係,本文從你我體內的 DNA、RNA 、蛋白質追本溯源,其中藏著可能影響運動神經元退化的開關:mir-17~92 和 PTEN 。

mir-17~92:阻止控制四肢的運動神經細胞凋零

生物體內的細胞核中,DNA 就像影印機中的正本,會複印出帶有相同基因訊息的 RNA 。 RNA 有兩種: 一種是負責製造蛋白質的 mRNA(messenger RNA),就像要把基因訊息傳給蛋白質的傳訊官;另一種是 ncRNA(non-coding RNA),不負責製造蛋白質,而是直接以 RNA 的身分來執行任務。

有一些 ncRNA 會待在細胞核裡,像是後勤單位補給前線作戰資源。另外有一些 ncRNA 像是 microRNA 會直接出核,就像親身到前線出任務的軍官。

細胞內 DNA、RNA、蛋白質的機制。圖說設計/林婷嫻、張語辰

直接到前線出任務的 ncRNA 要做些什麼? 可忙著呢!其中一種是幫忙「踩剎車」,控制 mRNA 製造蛋白質的速度和數量。負責這個任務的是一種小分子的 ncRNA,亦即 microRNA ,會藉由辨認基因序列相對應的標靶 mRNA ,並與之結合,進而抑制標靶 mRNA 製造蛋白質。

mRNA 產生太多或太少蛋白質都不好,但又不能把產生的開關關掉。microRNA 就像煞車,讓 mRNA 適時停下來,是自然界找到的調控方式。圖說設計/林婷嫻、張語辰

在各種運動神經元亞型中,陳俊安團隊透過次世代定序和生化分析,發現「四肢運動神經元」中,有一群叫做 mir-17~92 的 microRNA 表現量特別高 ,且會抑制一種叫做 PTEN 的蛋白質、影響調控其進入細胞核的相關酵素表現,阻止 PTEN 進入運動神經元的細胞核中、造成運動神經元的細胞凋零。

野生型小鼠(左)由於有 mir-17~92 抑制 PTEN 蛋白質,維持運動神經細胞正常運作。但剔除 mir-17~92 的小鼠,PTEN 蛋白質變多,甚至進入運動神經細胞裡、造成細胞凋零。資料來源/Mir-17~92 Governs Motor Neuron Subtype Survival by Mediating Nuclear PTEN.。圖說重製/林婷嫻、張語辰

陳俊安團隊透過基因剃除小鼠進一步了解,發現若運動神經元中 mir-17~92 被剃除,這隻小鼠會變得很小隻、四肢萎縮不太能動,切片檢查看到控制手和腳的運動神經元幾乎都死掉,但控制肋骨、頭部、臉部的運動神經元都沒問題。仔細一看,這隻 mir-17~92 基因剃除小鼠四肢無法活動的狀況,和漸凍人有點類似——漸凍人也是四肢協調發生問題。

我們發現被剃除 mir-17~92 的小鼠和漸凍人相似,因此推論 mir-17~92 對於控制四肢運動神經元可能很重要,並思考其作為治療漸凍症的契機。

為了驗證推論,陳俊安團隊另外將 SOD1 基因缺陷漸凍鼠(漸凍症之一種模式小鼠)體內的 mir-17~92 表現量提高、做為治療的方式,發現其原本無力的四肢恢復得較為正常,且小鼠壽命也延長了 20 多天 。「 20 多天的壽命對 ALS 模式小鼠而言可能不算太長,大約是 1/6 ,但對漸凍人而言,延長 1/6 的壽命就是多了 將近 10 年」陳俊安說明。

正常小鼠、ALS(漸凍症之一種)模式小鼠、提高體內 mir-17~92 表現量的 ALS 模式小鼠,透過 X 光看見四肢正常/萎縮/復原的情況。資料來源/陳俊安 提供。圖說重製/林婷嫻、張語辰

mir-17~92:四肢運動神經的「電池」

陳俊安將人體比喻為台灣地圖,運動神經元像是從台北(脊髓中樞)出發、貫穿台灣(人體)的高速公路,各部位肌肉是各種運動神經元的終點站。臉部和舌頭比較近,像是台北到桃園的距離;腿部肌肉最遠,像是台北到墾丁的距離。

將人體比喻為台灣地圖,到達不同目的地的「運動神經」樹突長度相差很多, mir-17~92 在各種運動神經元內的表現量也不同。 資料來源:陳俊安提供 圖說重製/林婷嫻、張語辰

一開始從脊髓出發,各種運動神經元所帶的能量都相同,就像每台車都加了容量相同的油箱,到了終點站肌肉會釋放另一種蛋白質給運動神經元,補充神經元的能量讓神經元不會力竭而亡。但運動神經元軸突在前往肌肉的途中就是靠這桶油,若到不了肌肉終點站,運動神經元就會死掉。

以這桶油量從台北跑到台中沒問題,但跑到墾丁太過勉強,可行的方式是換成「油電混合車」。而 mir-17~92 就像四肢運動神經元的「電池」,幫助抑制 PTEN 蛋白質的表現量,阻止 PTEN 讓運動神經元凋零,幫助四肢運動神經元順利延伸到遠遠的手臂和腿部,控制四肢肌肉正常運作。

油電混合車很經濟實惠,但最怕「電池」壞掉!漸凍症發生的機制,可能是 mir-17~92這群四肢運動神經元的「電池」不夠力,最終導致無法順利控制四肢肌肉。

運動神經元疾病(漸凍症)的致病原因,至今仍然不明朗,也缺乏治療藥物。陳俊安團隊將繼續透過漸凍症病人的 iPSC(誘導性多功能幹細胞)培養運動神經元,驗證目前的推論是否可行,並深入了解運動神經元發育與退化的分子機制。

若要使 mir-17~92 的類似物進入運動神經元,提升其保護作用,已知的瓶頸是 microRNA 並非可以服用的小分子,需要從中樞神經系統進行基因治療。另外,現階段雖能透過漸凍症病人的 iPSC (誘導性多功能幹細胞)培養運動神經元,但陳俊安團隊仍在尋找該用什麼樣的機制來模擬漸凍症的發病過程,再看看用什麼方式減緩運動神經細胞退化。

為了持續前進下一步,陳俊安團隊期待能和台灣的醫院合作,以及借力基礎化學、生物化學、生物醫學等領域的專業團隊,一起討論努力的方向。

希望未來能為精準醫療提供更好的依據,了解不同運動神經元的亞型哪裡出了問題,並特別調整該運動神經元的基因表現。

在理性的生物學討論中,陳俊安流露著對漸凍症的關懷。 攝影/張語辰

延伸閱讀

CC 4.0

 

本著作由研之有物製作,以創用CC 姓名標示–非商業性–禁止改作 4.0 國際 授權條款釋出。

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位


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今年夏天絕不能錯過——「搞笑諾貝爾獎世界展」首度登台!

鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2022/05/17 ・1966字 ・閱讀時間約 4 分鐘

你一定知道諾貝爾獎,但你知道世界上竟然還有搞笑諾貝爾獎(Ig Nobel Prize)嗎?搞笑諾貝爾獎是對諾貝爾獎的有趣模仿,甚至還會邀請真正的諾貝爾獎得主來參加!

搞笑諾貝爾獎由美國的科學雜誌《不可思議研究年報》的主編馬克·亞伯拉罕斯發起,每一屆都號稱「第一屆」,每次都會頒發十座獎盃給各領域中「無法被複製」或「荒唐到不應該再來一次」的研究者,頒獎要旨是希望讓大家能夠"先大笑,再思考"。臺灣也有多位學者共襄盛舉,並曾六度獲獎,臺灣立法院更曾拿下和平獎,其中原因竟然是因為他們以打架替代戰爭!典禮現場更是充滿歡笑,讓人佩服科學家怎麼一本搞笑做研究!

搞笑諾貝爾獎頒獎現場超搞怪!

  • 量身打造獎盃,每年都以當年獲獎的研究為靈感,製作不同主題的獎盃!
  • 不值錢獎金,得獎者會獲得比壁紙還不值錢的高額辛巴威幣作為獎金。
  • 甜便便小姐,得獎者只有 60 秒的時間能發表感言,只要一超時,年幼的「甜便便小姐」就會大叫:「請停下來吧!煩死人了!」直到得獎者下台。
  • 全場亂飛的紙飛機,頒獎典禮中會安排一名背著一個紅色靶心的人,讓台下觀眾將手中紙飛機射向台上的靶心。
2009 年的得獎者們。

今年夏天搞笑諾貝爾獎世界展將首次登台!廢到笑的研究與發人省思的成果,一次集結歷屆讓人目瞪口呆的得獎研究及五大互動體驗,讓你一本正經的捧腹大笑!展區內充滿更多腦洞無極限的幽默科學得獎,一定要揪朋友一起來漲知識。

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ㄎㄧㄤ到爆獎項搶先看

搞笑諾貝爾獎世界展將集結眾多搞笑諾貝爾獎的獲獎研究,其中有許多讓人會心一笑的內容,像是鴿子也懂藝術?日本學者就曾做過實驗,證明鴿子可以分得出畢卡索和莫內的畫;在野外遇到熊怎麼辦?只要穿上防熊裝就不用怕;指甲刮黑板的聲音經研究證實為世界上最讓人痛苦的聲音!

曾有科學家發明出可迅速變身防毒口罩的胸罩,並成功獲得搞笑諾貝爾獎的公共衛生獎,其發明聽起來很荒謬,但背後原因是胸罩是會隨身穿戴的物品,能夠在緊急時刻變成防毒口罩保護他人,符合了搞笑諾貝爾獎頒獎要旨「先大笑,再思考」,另外還曾有一年的「獸醫學獎」頒給發現幫乳牛取名字,就能夠增加產乳量的專家學者!以及最經典的貓貓是液體嗎?也都存在於搞笑諾貝爾獎的得獎研究裡!

  1. 鴿子也懂藝術?|連鴿子都分得出畢卡索和莫內的畫!
  2. 野外遇到熊了怎麼辦?|穿上防熊裝,再也不怕!
  3. 動物也吃重口味!?|綠頭鴨也有戀屍癖!?
  4. 用「屁」交流!|看看鲱魚怎麼用放「屁」溝通!
  5. 逃跑鬧鐘|還想賴床按鬧鐘嗎?鬧鐘本人跑起來給你追!
  6. 最討厭的聲音!|指甲刮黑板太邪惡了!
  7. 如何增加乳牛的產乳量?|不妨給牠取個名字吧!
  8. 胸罩變口罩|在突發的緊急狀況時胸罩變防護口罩!?  
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 圖/歷屆得獎者授獎畫面
圖/日本展出現場照

展覽資訊

  • 展覽名稱:搞笑諾貝爾獎世界展
  • 展覽日期:2022 年 6 月 25 日(六)至 2022 年 9 月 11 日(日)
  • 展覽地點:國立臺灣科學教育館 七樓南側特展區(臺北市士林區士商路 189 號)
  • 展覽時間:平日9:00-17:00/週末、國定假日、暑假 9:00-18:00
    (閉展前 30 分鐘停止售票及入場)
  • 休展日:6/27(一)、9/5(一)
  • 主辦單位:寬宏藝術經紀股份有限公司、三貝多股份有限公司
  • 企劃單位:株式会社ドリームスタジオ(Dream Studio Company)
  • 授權單位:IMPROBABLE RESEARCH, INC.

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