為什麼運動神經元會退化？又為何是從四肢開始？

運動神經元研究

還記得「漸凍人冰桶考驗」嗎？金城武淋下冰水的瀟灑令人難以忘懷，但本文想將你的注意力轉移到漸凍症本身。中研院分子生物研究所的陳俊安助研究員，與團隊從發育生物學的角度，尋找「會退化」和「不會退化」的運動神經元在基因表現上哪裡不同，希望未來有助於漸凍症的精準醫療。

先來進行眼力考驗，下圖野生型小鼠胚胎、 類 ALS （漸凍症）模式小鼠胚胎，看得出「運動神經元」哪裡不同嗎？

左圖的野生型小鼠，運動神經元軸突健康粗壯，可以牢牢抓住肌肉細胞，並控制四肢作出大腦命令的、或反射性的動作。但右圖的類 ALS 模式小鼠，運動神經下端的樹突變少了，無法牢牢抓住肌肉細胞，四肢也跟著萎縮、不聽使喚。

這個「運動神經元退化」的情況會發生在小鼠身上，也會發生在人類身上。「漸凍症」就是運動神經元退化導致的疾病，會從四肢開始無力，漸漸演進至全身肌肉萎縮、呼吸衰竭。

在運動神經元疾病的分類中，脊髓性肌肉萎縮症（SMA） 是遺傳性疾病，好發於嬰孩時期，致病機轉是因為爸爸媽媽同時帶了一套有缺陷的 SMN1 基因。當 SMN1 基因有缺陷時會讓運動神經元死亡，通常小朋友六個月大應該可以坐起來，但有些嬰兒的父母卻發現小寶貝沒辦法坐起時，檢查後才知道原來是脊髓性肌肉萎縮症（SMA）。

而其他的運動神經元疾病，包含肌萎縮性脊髓側索硬化症（ALS） 等，雖然也是由於運動神經元退化死亡，但尚有九成病人發病的原因是不清楚的。

為什麼運動神經元會退化？為何從四肢開始？為何有些肌肉不受影響？科學家尚在理解中。

什麼使運動神經元退化？

在《愛的萬物論》電影中，主角霍金博士從四肢開始退化，初期是手部肌肉拿不穩茶杯，漸漸雙腿肌肉無力、跌倒。但泌尿生殖系統較不受影響，生下了可愛的孩子們，他對朋友笑說是「另一個全自動的系統」。直到最後，霍金博士控制眼球的肌肉仍能正常運作，讓他可以用眼球操控鍵盤說話、書寫。

中研院分子生物所的陳俊安團隊專精於發育生物學，閱讀運動神經元疾病的文獻、和醫生討論，發現脊髓運動神經元在發育時都是從同樣的前驅細胞分化而來，但「四肢」的運動神經元會先發病，而控制眼球和泌尿生殖系統的運動神經元仍能正常運作。

「是否不同的運動神經元亞型（subtype） ，會有不同基因表現的差異，導致這種發病程度的不等？」陳俊安團隊從這裡開始思考，並將小鼠胚胎幹細胞（ES cell）分化成各式的運動神經元亞型，再將各種亞型進行次世代定序，檢查基因表現哪裡不同。

若以前讀的生物課已忘得差不多，沒關係，本文從你我體內的 DNA、RNA 、蛋白質追本溯源，其中藏著可能影響運動神經元退化的開關：mir-17~92 和 PTEN 。

mir-17~92：阻止控制四肢的運動神經細胞凋零

生物體內的細胞核中，DNA 就像影印機中的正本，會複印出帶有相同基因訊息的 RNA 。 RNA 有兩種: 一種是負責製造蛋白質的 mRNA（messenger RNA），就像要把基因訊息傳給蛋白質的傳訊官；另一種是 ncRNA（non-coding RNA），不負責製造蛋白質，而是直接以 RNA 的身分來執行任務。

有一些 ncRNA 會待在細胞核裡，像是後勤單位補給前線作戰資源。另外有一些 ncRNA 像是 microRNA 會直接出核，就像親身到前線出任務的軍官。

直接到前線出任務的 ncRNA 要做些什麼？ 可忙著呢！其中一種是幫忙「踩剎車」，控制 mRNA 製造蛋白質的速度和數量。負責這個任務的是一種小分子的 ncRNA，亦即 microRNA ，會藉由辨認基因序列相對應的標靶 mRNA ，並與之結合，進而抑制標靶 mRNA 製造蛋白質。

在各種運動神經元亞型中，陳俊安團隊透過次世代定序和生化分析，發現「四肢運動神經元」中，有一群叫做 mir-17~92 的 microRNA 表現量特別高 ，且會抑制一種叫做 PTEN 的蛋白質、影響調控其進入細胞核的相關酵素表現，阻止 PTEN 進入運動神經元的細胞核中、造成運動神經元的細胞凋零。

陳俊安團隊透過基因剃除小鼠進一步了解，發現若運動神經元中 mir-17~92 被剃除，這隻小鼠會變得很小隻、四肢萎縮不太能動，切片檢查看到控制手和腳的運動神經元幾乎都死掉，但控制肋骨、頭部、臉部的運動神經元都沒問題。仔細一看，這隻 mir-17~92 基因剃除小鼠四肢無法活動的狀況，和漸凍人有點類似——漸凍人也是四肢協調發生問題。

我們發現被剃除 mir-17~92 的小鼠和漸凍人相似，因此推論 mir-17~92 對於控制四肢運動神經元可能很重要，並思考其作為治療漸凍症的契機。

為了驗證推論，陳俊安團隊另外將 SOD1 基因缺陷漸凍鼠（漸凍症之一種模式小鼠）體內的 mir-17~92 表現量提高、做為治療的方式，發現其原本無力的四肢恢復得較為正常，且小鼠壽命也延長了 20 多天 。「 20 多天的壽命對 ALS 模式小鼠而言可能不算太長，大約是 1/6 ，但對漸凍人而言，延長 1/6 的壽命就是多了 將近 10 年」陳俊安說明。

mir-17~92：四肢運動神經的「電池」

陳俊安將人體比喻為台灣地圖，運動神經元像是從台北（脊髓中樞）出發、貫穿台灣（人體）的高速公路，各部位肌肉是各種運動神經元的終點站。臉部和舌頭比較近，像是台北到桃園的距離；腿部肌肉最遠，像是台北到墾丁的距離。

一開始從脊髓出發，各種運動神經元所帶的能量都相同，就像每台車都加了容量相同的油箱，到了終點站肌肉會釋放另一種蛋白質給運動神經元，補充神經元的能量讓神經元不會力竭而亡。但運動神經元軸突在前往肌肉的途中就是靠這桶油，若到不了肌肉終點站，運動神經元就會死掉。

以這桶油量從台北跑到台中沒問題，但跑到墾丁太過勉強，可行的方式是換成「油電混合車」。而 mir-17~92 就像四肢運動神經元的「電池」，幫助抑制 PTEN 蛋白質的表現量，阻止 PTEN 讓運動神經元凋零，幫助四肢運動神經元順利延伸到遠遠的手臂和腿部，控制四肢肌肉正常運作。

油電混合車很經濟實惠，但最怕「電池」壞掉！漸凍症發生的機制，可能是 mir-17~92這群四肢運動神經元的「電池」不夠力，最終導致無法順利控制四肢肌肉。

運動神經元疾病（漸凍症）的致病原因，至今仍然不明朗，也缺乏治療藥物。陳俊安團隊將繼續透過漸凍症病人的 iPSC（誘導性多功能幹細胞）培養運動神經元，驗證目前的推論是否可行，並深入了解運動神經元發育與退化的分子機制。

若要使 mir-17~92 的類似物進入運動神經元，提升其保護作用，已知的瓶頸是 microRNA 並非可以服用的小分子，需要從中樞神經系統進行基因治療。另外，現階段雖能透過漸凍症病人的 iPSC （誘導性多功能幹細胞）培養運動神經元，但陳俊安團隊仍在尋找該用什麼樣的機制來模擬漸凍症的發病過程，再看看用什麼方式減緩運動神經細胞退化。

為了持續前進下一步，陳俊安團隊期待能和台灣的醫院合作，以及借力基礎化學、生物化學、生物醫學等領域的專業團隊，一起討論努力的方向。

希望未來能為精準醫療提供更好的依據，了解不同運動神經元的亞型哪裡出了問題，並特別調整該運動神經元的基因表現。

延伸閱讀

• 從實驗室到馬拉松賽場：運動神經元研究職人──陳俊安
• 陳俊安的實驗室網頁
• 小小RNA立大功 – Mir17~92 扮演維持運動神經元之存活關鍵，作者：董盈岑、陳俊安
• Tung Y-T, Lu Y-L, Peng K-C, Yen Y-P, Chang M, Li J, Jung HK, Thamas S, Huang Y-P, Hung J-J, Chen J-A* (2015) Mir-17~92 Governs Motor Neuron Subtype Survival by Mediating Nuclear PTEN. Cell Reports (Cover featured article).
• 漸凍人特性分析 – 漸凍人協會
• 轉錄（遺傳學），作者：陳偉民、葉名倉
• 執行編輯｜林婷嫻
• 美術編輯｜張語辰

 

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本文轉載自中央研究院研之有物，泛科學為宣傳推廣執行單位