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為什麼運動神經元會退化?又為何是從四肢開始?

研之有物│中央研究院_96
・2017/09/28 ・4053字 ・閱讀時間約 8 分鐘 ・SR值 552 ・八年級

運動神經元研究

還記得「漸凍人冰桶考驗」嗎?金城武淋下冰水的瀟灑令人難以忘懷,但本文想將你的注意力轉移到漸凍症本身。中研院分子生物研究所的陳俊安助研究員,與團隊從發育生物學的角度,尋找「會退化」和「不會退化」的運動神經元在基因表現上哪裡不同,希望未來有助於漸凍症的精準醫療。

先來進行眼力考驗,下圖野生型小鼠胚胎、 類 ALS (漸凍症)模式小鼠胚胎,看得出「運動神經元」哪裡不同嗎?

兩種小鼠胚胎的運動神經元比較(中間長長、尾端伸出許多樹突的那一條)。 圖片來源/Crucial Cluster: MicroRNAs Keep Motor Neurons Alive

左圖的野生型小鼠,運動神經元軸突健康粗壯,可以牢牢抓住肌肉細胞,並控制四肢作出大腦命令的、或反射性的動作。但右圖的類 ALS 模式小鼠,運動神經下端的樹突變少了,無法牢牢抓住肌肉細胞,四肢也跟著萎縮、不聽使喚。

這個「運動神經元退化」的情況會發生在小鼠身上,也會發生在人類身上。「漸凍症」就是運動神經元退化導致的疾病,會從四肢開始無力,漸漸演進至全身肌肉萎縮、呼吸衰竭。

運動神經元疾病(motorneuron diseases)俗稱「漸凍症」,其特性與症狀發展。 資料來源/中華民國運動神經元疾病病友協會(漸凍人協會)。圖說重製/林婷嫻、張語辰

在運動神經元疾病的分類中,脊髓性肌肉萎縮症(SMA) 是遺傳性疾病,好發於嬰孩時期,致病機轉是因為爸爸媽媽同時帶了一套有缺陷的 SMN1 基因。當 SMN1 基因有缺陷時會讓運動神經元死亡,通常小朋友六個月大應該可以坐起來,但有些嬰兒的父母卻發現小寶貝沒辦法坐起時,檢查後才知道原來是脊髓性肌肉萎縮症(SMA)。

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而其他的運動神經元疾病,包含肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS) 等,雖然也是由於運動神經元退化死亡,但尚有九成病人發病的原因是不清楚的。

為什麼運動神經元會退化?為何從四肢開始?為何有些肌肉不受影響?科學家尚在理解中。

什麼使運動神經元退化?

在《愛的萬物論》電影中,主角霍金博士從四肢開始退化,初期是手部肌肉拿不穩茶杯,漸漸雙腿肌肉無力、跌倒。但泌尿生殖系統較不受影響,生下了可愛的孩子們,他對朋友笑說是「另一個全自動的系統」。直到最後,霍金博士控制眼球的肌肉仍能正常運作,讓他可以用眼球操控鍵盤說話、書寫。

《愛的萬物論》電影中,主角霍金博士從四肢運動神經開始退化,初期無法控制手部肌肉寫字。source:IMDb

中研院分子生物所的陳俊安團隊專精於發育生物學,閱讀運動神經元疾病的文獻、和醫生討論,發現脊髓運動神經元在發育時都是從同樣的前驅細胞分化而來,但「四肢」的運動神經元會先發病,而控制眼球和泌尿生殖系統的運動神經元仍能正常運作。

「是否不同的運動神經元亞型(subtype) ,會有不同基因表現的差異,導致這種發病程度的不等?」陳俊安團隊從這裡開始思考,並將小鼠胚胎幹細胞(ES cell)分化成各式的運動神經元亞型,再將各種亞型進行次世代定序,檢查基因表現哪裡不同。

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小鼠胚胎幹細胞(ES cell)在培養皿中,會根據外在訊號的濃度高低、生長因子的引導,演繹出不同的運動神經元前驅細胞,並進一步分化成不同的亞型(subtype)。 資料來源/陳俊安提供。圖說重製/林婷嫻、張語辰

若以前讀的生物課已忘得差不多,沒關係,本文從你我體內的 DNA、RNA 、蛋白質追本溯源,其中藏著可能影響運動神經元退化的開關:mir-17~92 和 PTEN 。

mir-17~92:阻止控制四肢的運動神經細胞凋零

生物體內的細胞核中,DNA 就像影印機中的正本,會複印出帶有相同基因訊息的 RNA 。 RNA 有兩種: 一種是負責製造蛋白質的 mRNA(messenger RNA),就像要把基因訊息傳給蛋白質的傳訊官;另一種是 ncRNA(non-coding RNA),不負責製造蛋白質,而是直接以 RNA 的身分來執行任務。

有一些 ncRNA 會待在細胞核裡,像是後勤單位補給前線作戰資源。另外有一些 ncRNA 像是 microRNA 會直接出核,就像親身到前線出任務的軍官。

細胞內 DNA、RNA、蛋白質的機制。圖說設計/林婷嫻、張語辰

直接到前線出任務的 ncRNA 要做些什麼? 可忙著呢!其中一種是幫忙「踩剎車」,控制 mRNA 製造蛋白質的速度和數量。負責這個任務的是一種小分子的 ncRNA,亦即 microRNA ,會藉由辨認基因序列相對應的標靶 mRNA ,並與之結合,進而抑制標靶 mRNA 製造蛋白質。

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mRNA 產生太多或太少蛋白質都不好,但又不能把產生的開關關掉。microRNA 就像煞車,讓 mRNA 適時停下來,是自然界找到的調控方式。圖說設計/林婷嫻、張語辰

在各種運動神經元亞型中,陳俊安團隊透過次世代定序和生化分析,發現「四肢運動神經元」中,有一群叫做 mir-17~92 的 microRNA 表現量特別高 ,且會抑制一種叫做 PTEN 的蛋白質、影響調控其進入細胞核的相關酵素表現,阻止 PTEN 進入運動神經元的細胞核中、造成運動神經元的細胞凋零。

野生型小鼠(左)由於有 mir-17~92 抑制 PTEN 蛋白質,維持運動神經細胞正常運作。但剔除 mir-17~92 的小鼠,PTEN 蛋白質變多,甚至進入運動神經細胞裡、造成細胞凋零。資料來源/Mir-17~92 Governs Motor Neuron Subtype Survival by Mediating Nuclear PTEN.。圖說重製/林婷嫻、張語辰

陳俊安團隊透過基因剃除小鼠進一步了解,發現若運動神經元中 mir-17~92 被剃除,這隻小鼠會變得很小隻、四肢萎縮不太能動,切片檢查看到控制手和腳的運動神經元幾乎都死掉,但控制肋骨、頭部、臉部的運動神經元都沒問題。仔細一看,這隻 mir-17~92 基因剃除小鼠四肢無法活動的狀況,和漸凍人有點類似——漸凍人也是四肢協調發生問題。

我們發現被剃除 mir-17~92 的小鼠和漸凍人相似,因此推論 mir-17~92 對於控制四肢運動神經元可能很重要,並思考其作為治療漸凍症的契機。

為了驗證推論,陳俊安團隊另外將 SOD1 基因缺陷漸凍鼠(漸凍症之一種模式小鼠)體內的 mir-17~92 表現量提高、做為治療的方式,發現其原本無力的四肢恢復得較為正常,且小鼠壽命也延長了 20 多天 。「 20 多天的壽命對 ALS 模式小鼠而言可能不算太長,大約是 1/6 ,但對漸凍人而言,延長 1/6 的壽命就是多了 將近 10 年」陳俊安說明。

正常小鼠、ALS(漸凍症之一種)模式小鼠、提高體內 mir-17~92 表現量的 ALS 模式小鼠,透過 X 光看見四肢正常/萎縮/復原的情況。資料來源/陳俊安 提供。圖說重製/林婷嫻、張語辰

mir-17~92:四肢運動神經的「電池」

陳俊安將人體比喻為台灣地圖,運動神經元像是從台北(脊髓中樞)出發、貫穿台灣(人體)的高速公路,各部位肌肉是各種運動神經元的終點站。臉部和舌頭比較近,像是台北到桃園的距離;腿部肌肉最遠,像是台北到墾丁的距離。

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將人體比喻為台灣地圖,到達不同目的地的「運動神經」樹突長度相差很多, mir-17~92 在各種運動神經元內的表現量也不同。 資料來源:陳俊安提供 圖說重製/林婷嫻、張語辰

一開始從脊髓出發,各種運動神經元所帶的能量都相同,就像每台車都加了容量相同的油箱,到了終點站肌肉會釋放另一種蛋白質給運動神經元,補充神經元的能量讓神經元不會力竭而亡。但運動神經元軸突在前往肌肉的途中就是靠這桶油,若到不了肌肉終點站,運動神經元就會死掉。

以這桶油量從台北跑到台中沒問題,但跑到墾丁太過勉強,可行的方式是換成「油電混合車」。而 mir-17~92 就像四肢運動神經元的「電池」,幫助抑制 PTEN 蛋白質的表現量,阻止 PTEN 讓運動神經元凋零,幫助四肢運動神經元順利延伸到遠遠的手臂和腿部,控制四肢肌肉正常運作。

油電混合車很經濟實惠,但最怕「電池」壞掉!漸凍症發生的機制,可能是 mir-17~92這群四肢運動神經元的「電池」不夠力,最終導致無法順利控制四肢肌肉。

運動神經元疾病(漸凍症)的致病原因,至今仍然不明朗,也缺乏治療藥物。陳俊安團隊將繼續透過漸凍症病人的 iPSC(誘導性多功能幹細胞)培養運動神經元,驗證目前的推論是否可行,並深入了解運動神經元發育與退化的分子機制。

若要使 mir-17~92 的類似物進入運動神經元,提升其保護作用,已知的瓶頸是 microRNA 並非可以服用的小分子,需要從中樞神經系統進行基因治療。另外,現階段雖能透過漸凍症病人的 iPSC (誘導性多功能幹細胞)培養運動神經元,但陳俊安團隊仍在尋找該用什麼樣的機制來模擬漸凍症的發病過程,再看看用什麼方式減緩運動神經細胞退化。

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為了持續前進下一步,陳俊安團隊期待能和台灣的醫院合作,以及借力基礎化學、生物化學、生物醫學等領域的專業團隊,一起討論努力的方向。

希望未來能為精準醫療提供更好的依據,了解不同運動神經元的亞型哪裡出了問題,並特別調整該運動神經元的基因表現。

在理性的生物學討論中,陳俊安流露著對漸凍症的關懷。 攝影/張語辰

延伸閱讀

CC 4.0

 

本著作由研之有物製作,以創用CC 姓名標示–非商業性–禁止改作 4.0 國際 授權條款釋出。

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位

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研之有物│中央研究院_96
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研之有物,取諧音自「言之有物」,出處為《周易·家人》:「君子以言有物而行有恆」。探索具體研究案例、直擊研究員生活,成為串聯您與中研院的橋梁,通往博大精深的知識世界。 網頁:研之有物 臉書:研之有物@Facebook

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如何找到肺癌對應基因?臨床實驗幫助病友翻轉病情!
careonline_96
・2024/04/24 ・2515字 ・閱讀時間約 5 分鐘

給 每一位剛踏上抗癌路上的鬥士與戰友

確診晚期肺癌的病友,在治療初期若是能與醫師密切配合,就有機會可以找到很好的治療方式,讓病情翻轉。進入治療前,首先會透過基因檢測,找出關鍵的基因突變,若是未發現常見基因突變,也可利用次世代基因定序,找出罕見基因。肺癌的治療已像慢性病一樣,只要妥善運用基因檢測與接續治療策略,就有機會延長病友的存活期,無論是帶有 EGFR、ALK、ROS1、BRAF、HER2、RET、MET、KRAS、NTRK 等基因突變,目前也都已經有很好的標靶藥物可治療,病友只要了解自己的疾病概況,與醫師充分溝通,一起把握每一次治療的機會!

大林慈濟醫院副院長賴俊良醫師

次世代基因定序助攻!揪出罕見肺癌改善病友預後

一名確診晚期肺癌的 50 多歲男性,在進行一般的基因檢測時並沒有找到突變基因,病程也加速惡化,且伴隨糖尿病、高血壓、腎功能衰退,全身嚴重浮腫。所幸,再接受次世代基因定序檢測後,很幸運地發現他是較罕見的 MET 基因。賴俊良醫師說,MET 基因分為不同的突變型,而該名病友屬於較少見的擴增型,後續在使用相對應的標靶藥物治療後,全身浮腫的狀況逐漸改善,病情也受到控制,且恢復到原本的工作與生活。

標靶藥物各有專攻 找到對應基因才能發揮效果

台灣的肺腺癌以 EGFR 基因突變為主,其他基因突變相對稀少,包含 ALK、KRAS、BRAF、ROS1、RET、NTRK 等。賴俊良醫師說,由於國人常見的致癌基因約佔一半以上,因此,通常會先檢測這些突變基因,若是找不到突變基因,則是會採取更先進的檢測方法找出突變基因,而次世代基因定序是目前肺癌精準治療的重要工具,可以更準確地找到驅動關鍵基因,醫師也可以從而制定精準的治療策略,進而大幅改變病友的預後。

晚期肺癌的治療藥物已有相當大的突破與進展,在過去不知道有這些基因突變時,部分病友的預後較差,但現在針對主要的驅動基因,幾乎都有相對應的藥物可以治療,賴俊良醫師說,有些病友知道標靶藥物治療成效佳,堅持只接受標靶治療,其實概念上並沒有這麼簡單,不同的驅動基因要使用不同的標靶藥物,才有辦法發揮治療效果。

臨床試驗安全性高 為病友帶來新契機

一般人聽到臨床試驗,常直覺是白老鼠,賴俊良醫師說,這樣的錯誤觀念仍有待匡正,其實所有藥物都必須先經過動物實驗,確認有明顯的治療成效,才會進到人體試驗,且第一期、二期、三期分別有不同的條件與目的,只有在第一期和第二期執行成果中,顯示其具有前景的試驗,才會進入第三期,在臺灣進行的臨床試驗都已具有相當完善的規範,也會在保護受試者的情況下進行。病友若是治療遇到瓶頸時或是可能需要自費或是參加臨床試驗,賴俊良醫師建議,若符合可以參加臨床試驗的條件,病友及家屬可以進一步與主治醫師討論了解,也有機會可以找到新契機,讓病情翻轉。

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他的故事 談面對恐懼

罹癌就像暴風雨 家人陪我度過每個關卡

曾經聽人家說「罹癌是上天給的禮物」,這個天上掉下來的禮物很痛苦、很折磨,也狠狠把我 K 醒!才 53 歲的我,去(2023)年 3 月起連續兩個月咳個不停,確診為肺腺癌第四期,我的腦子一團亂,醫師開始為我化療,治療期間我吃不下、甚至沒辦法走路,家人擔心再化療下去可能連命都沒了。

就像落水的人,拼命想抓住救生圈,經過不斷打聽,朋友介紹到大林慈濟賴副院長的門診。第一次住院待了 33 天,治療期間,好像一個人漂浮在汪洋中,害怕上不了岸,擔心得連呼吸都困難;沒想到最後可以出院,體力還變好,原本沒辦法行走,後來能夠走出醫院,過了這個坎,好像就沒有什麼好怕的了。

過去從事餐飲業,每天至少一包菸,加上廚房的油煙,破壞身體免疫力。以前認為跟家人除夕吃團圓飯很平常,罹癌住院 33 天的經驗,讓我知道這個「平常」代表「幸福」。治療中,太太、兒女一路陪我度過每個關卡,從身體不舒服的第一天,到住院、標靶藥物和門診追蹤,可靠又溫暖的陪在身旁。

我有十幾年糖尿病的歷史,罹癌後發現血壓、腎臟指數飆高,全身浮腫,醫院安排做次世代基因定序檢測,醫師說,我是 MET 基因中第二類比較少見的擴增型,從去年 5 月開始服用標靶藥物治療,全身浮腫的狀況改善了,病情也控制住,除了容易累,體力比較差,沒有影響到生活,我想老天爺在給我機會。

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癌症就像一場暴風雨,考驗自己的內心,生活變得很慌亂,遇到事情就去面對它、解決它,慢慢把腳步站穩後,暴風雨過去了,接下來的每一天都要好好過,或許癌症真的是一個生命的禮物,敦促著我們找回人生最重要的事,也提醒正在看這封信的學弟妹們,醫療這麼發達,穩定用藥就可以擁有好的生活品質,不要放棄;開心是一天,不開心也是一天未來每一天,我選擇開心地過。

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癌症治療方法有哪些?臨床試驗有哪些評估面向?
careonline_96
・2024/04/19 ・2447字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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給 每一位剛踏上抗癌路上的鬥士與戰友

醫學中心的臨床試驗機會多,病友們也存在一些錯誤的迷思,我們需要了解,臨床試驗是依據現今最標準的治療方式進行,參加臨床試驗的對照組,也有機會可以使用到健保沒有給付的藥物。不過,現有的臨床試驗不一定都適合每一位病友,病友們一定要與主治醫師充分討論自己的治療計劃,即使是晚期肺癌,只要隨時掌握疾病的狀況,找到合適的治療方式,便能穩定控制,與癌共存!

台大醫院胸腔科廖唯昱醫師

臨床試驗增加用藥可近性 為病友延長生命

一名年約 82 歲女士,手術後確定是肺癌第三期,後續接受輔助性的化學治療,在追蹤一段時間後復發,由於當時沒有很好的基因檢測與標靶藥物,僅能接受放射線治療、化學治療控制。廖唯昱醫師說,病友面對治療仍相當樂觀,治療一至兩年後,幸運地找到適合的臨床試驗,便開始使用標靶藥物,其中有兩到三年的時間,只需單純使用標靶藥物即可控制病情,病友也因此延長生命到近 90 歲。

臨床試驗是醫療機構依據醫學的理論,於人體施行新的醫療技術、新的藥品或新的醫材。廖唯昱醫師說,最主要的目的是希望找到一個新的、更有效的治療方式,讓病友可以延長生命,甚至達到治癒。對於晚期肺癌病友而言,最佳的治療方式可能是標靶治療、免疫治療,或是化學治療,若是健保有給付,我們會選擇用健保的方式進行第一線治療;若是對病友最有利的治療方式健保未給付,我們即會想辦法協助病友尋找適合的臨床試驗。

罕見基因治療武器有限 先確定驅動基因再找合適的臨床試驗

面對臨床試驗,可以從兩個方面評估,廖唯昱醫師說,若是新發現的基因突變與新研發的藥物,病友可以先觀察第一期臨床試驗中,新藥物可以達到的治療效果,以及可能出現的副作用,等到狀況較成熟後再加入;假如已通過第一期、第二期臨床試驗,並且清楚知道新藥物的成效,即可考慮加入第三期,無論抽到實驗組或對照組,其實對整個治療都有一定的幫助。

此外,對於一些罕見基因型的肺癌,由於治療武器較有限,病友常期望可以加入臨床試驗,廖唯昱醫師說,在加入臨床試驗前,需要先確定肺癌的驅動基因突變,再去尋找適合的臨床試驗。然而,臨床試驗通常會設定一些條件,如藥物可能有已知的副作用,在臨床試驗開始前,便會需要作詳細檢查,確認病友的所有狀況符合條件後,才有機會加入。

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近年來,肺癌治療有大幅進展,標靶治療、免疫治療、化學治療都持續進步。廖唯昱醫師說,即使是晚期肺癌,只要隨時掌握疾病的狀況,找到合適的治療方式,便能穩定控制病情,而且在接受治療的同時,病友可以回復正常的生活,甚至恢復工作,也能保有良好的生活品質。

他的故事 談生活品質

踩穩自己的節奏 癌後體會慢下來哲學

村上春樹的小說《舞舞舞》,不論世界如何紛亂,你要踩穩自己的舞步和節奏。我在 70 歲確診第四期肺癌,剛開始是肋骨痛,那時剛巧有人推壞我的門,花了些時間把門拆下來再裝回去,第二天睡醒,肋骨開始痛,一直誤以為是修門太費力導致疼痛,就近在診所拿止痛藥,吃了七個月,也耽誤了黃金治療期。

我從事鐘錶業,累積非常多客戶,都是靠著口碑、耳傳而來,客戶群裡有很多醫師。那時有四、五位醫師朋友提醒檢查身體,台大醫院廖唯昱醫師是我 20 年的好友,要我去他的門診掛號,我一直推拖,隔了一年多才就醫。或許是身體在抗議,過去熬夜修錶、抽菸是生活的常態,也不太吃東西,一天大概吃一餐,工作與生活都失序。

加入臨床試驗,接受免疫治療兩年與服用標靶藥物四年,目前病況獲得穩定控制。我很幸運,藥物耐受力不錯,除了體重掉 10 公斤,沒有出現副作用,就是容易累,以前可以連續工作 12 小時等結案再離開桌子;現在工作兩個半小時就需要休息,等體力恢復後才能繼續,以前閒不下來,生病後把休息排到行程表中,做個慢下來的人。

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我過去是海陸步兵,曾經四個月背 30 公斤裝備行軍,磨了三年,十年沒有感冒過,因為有練過,體力一直很好,從來不覺得癌症這件事會找上我。客戶常來找我聊天,分享生活及心裡的感受,一個朋友後來也罹肺癌,他把我當模範,看到我不會埋怨也不會負面思考,讓他覺得安心也可以樂觀面對。

工作之餘,我會帶著狗兒子到公園玩,一拿出牽繩,狗狗就興奮得狂跳,台灣土狗體力好、運動量大,常常拉著我跑,增強健康也減少肌肉衰退。選擇適合自己的運動很重要,起床和睡前我會練啞鈴,各 20 分鐘,讓我維持好手力,現在還有 700 隻錶等著我,很多客戶勸我不要再收錶了,其實,「專注心之所向」可以釋放壓力及擁有成就感,反而能好好過生活。

生命自會找到出路!提醒學弟妹,接受已發生的事實,調整生活節奏,緩下腳步了解身體的需要,也不妨把罹癌當成一件事去鍛煉它、面對它,把生活重心放在自己喜歡的事物上,就不會被情緒左右。

careonline_96
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「痛、很痛、超級痛!」你有多痛?疼痛有客觀標準嗎?哪些因素會影響疼痛感受?——《痛:牛津非常短講》
左岸文化_96
・2024/03/25 ・6573字 ・閱讀時間約 13 分鐘

測量疼痛

疼痛程度能被客觀測量嗎?

在二十世紀的前半,設計來檢測人類痛覺的機制主要是呼應從純粹身體觀點量測痛覺組成的需求。痛的主觀特質(或更直接地稱為由受測者本人提供的證據)若是遭到忽視還算最好的情況,在最糟的情況下甚至會遭到貶抑。疼痛程度應該要可以客觀量測出來,或說這就是大家進行相關研究的基本依據;一個人感受自己疼痛的方式與個性、道德觀,或甚至性別及種族有關。

再加上醫學的主要功能就是要檢測出傷病並尋求醫治的這種想法持久不衰,疼痛便成為次要的關注重點,只被視為反映出「眞正」問題的指標。疼痛的測量及客觀性因此被刻意保持著疏離、冷淡的狀態,與其說是缺乏同情的立論基礎,還不如說是完全置身於同情的範疇之外。

醫學的主要功能就是要檢測出傷病並尋求醫治的這種想法持久不衰,疼痛便成為次要的關注重點。
圖|pixabay

研究者主要想建立的是痛覺敏感度指數。他們希望知道人體的疼痛要到什麼程度才可以被偵測出來。一般而言,在受控的條件下,不同的疼痛程度顯然可以反映出受試者的文明程度、犯罪傾向,又或者相對「野蠻」的狀態。大家一直都知道,每個人的疼痛閾値——痛無法再被忍受下去的臨界點——差異甚大,不過痛在每個人身上可以被感受出來的最低程度是否具有根本性差異仍是重要議題。

痛的現代史是建立在主張特定「種類」的人不是對痛的刺激更為敏感、就是更難以忍受疼痛的研究之上。這對尋求專業醫療協助的疼痛患者造成了實質上嚴重的後果。他們獲得治療的程度——包括施加的麻醉劑劑量和醫護人員提供的同情心——可能都會跟種族、年紀和性別直接相關。

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疼痛敏感度能成為犯罪證據?忽視痛覺主觀性,能幫助醫生更精準診斷嗎?

相當令人感到奇怪的是,生產可以測量疼痛敏感度的設備——痛覺計(algometer)或測痛儀(dolorimeter)——是心理學家和生理學家範疇內的工作。龍勃羅梭(一八三五─一九○九)因為在著作《犯罪人》(一八七六)中提出了犯罪類型分類而聞名,他採用了德國生理學家杜布瓦-雷蒙(一八一八-一八九六)開發的設備,透過電流刺激測量個體的疼痛敏感度及疼痛閾値。根據他的結論,成為罪犯的人對痛覺的「感受度較不敏銳,有時甚至完全感受不到」。而疼痛測量儀的數據就可以提供證據。

龍勃羅梭認為成為罪犯的人對痛覺的「感受度較不敏銳,有時甚至完全感受不到」。
圖|stocksnap

龍勃羅梭的研究是基於犯罪特質可以透過遺傳而來的理論,而且強調相關跡象都可以在人體上發現。他決心要透過比較(無論死活的)罪犯以及非罪犯之間的特質來證明這項理論,而獲得的結果非常驚人、具有高度影響力,但卻又毫無根據可言。不過他的例子可以反映出當時更為廣泛的趨勢。痛覺測量在機械領域的推進讓心理學家不再推敲心靈方面的非物質性運作,而改為追求物質性且具體可測的皮膚敏感度,並藉此探討大腦處理痛覺的各種相關能力(跟心靈完全不同的領域)。

另外在一九四○年的紐約醫院進行了一個計畫,他們將一盞燈的熱度聚焦在患者皮膚的一塊區域,然後記錄患者會開始感到疼痛的溫度,以及此疼痛到什麼程度會變得無法忍受。這是想將痛覺變成客觀可測量性質的一項新嘗試,其中帶有兩層意涵。

首先,痛覺若是可以被精準地測量出來,或許就能更有效地治療疼痛。其次,如果痛覺可以被測量,醫療體系就能更精準地評估患者對痛覺的反應(或可以無視哪些反應)。擁有機械測量的痛覺數據可以幫助臨床醫生超越(或甚至消滅)痛覺帶有各種隱喻且不甚精確的主觀性質。有些人就是會喜歡高報或低報自己受苦的程度,而這類傾向可以不再對醫療體系處理疼痛的藥物造成影響。

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痛覺若是可以被精準地測量出來,或許就能更有效地治療疼痛。其次,如果痛覺可以被測量,醫療體系就能更精準地評估患者對痛覺的反應(或可以無視哪些反應)。
圖|stocksnap

可是問題在於這個痛覺量測系統不管用,至少任何一個實驗室的結果都無法在其他實驗室複製出來,因為受測對象可以在受過訓練後忍受不同程度的疼痛。外界刺激在受控條件下首先被人感知到的數値至少算是有找到共同的範圍,但疼痛閾値卻因為各種理由而出現各式各樣的差異,更何況個體實在很少(甚至不知道是否可能有)處於不受任何外在條件影響的「中性」狀態。

各種機械理論

人類的所有特質、體驗都能被測量及量化?

如果說與疼痛相關的機械性研究大多得算是笛卡兒的功勞,那是因為他被認定說過一些話,而那些話又顯然能讓後人從中發現一種透過「疼痛路徑」運作的特定機制。若是遵循這樣的笛卡兒觀點,人類這架機器被認定內建一個特定的痛覺系統,此系統將皮膚的神經末梢連結到脊椎,再連結到大腦中的「痛覺中心」。十九世紀以降的生理學家在勤奮不懈的努力下開始尋找特定的痛覺接收神經,或說所謂的「傷害感受器」(nociceptor)。

人類這架機器被認定內建一個特定的痛覺系統,此系統將皮膚的神經末梢連結到脊椎,再連結到大腦中的「痛覺中心」。
圖|pexels

他們認定所有形式的人類特質及體驗都可以被測量及量化,於是透過大腦秤重的數據建立起以種族、性別為指標的智商系統、透過頭骨的測量顯示文明化的程度,甚至利用各種精良的技巧拍攝臉部後描繪出「犯罪可能性等級」。另外還有一些「疼痛纖維」(pain fibres)被描述成跟特定種類的疼痛有關、又或者跟不同規模的疼痛有關。根據這種方式,大腦只是用來接受特定疼痛輸入訊號的接收器。於是自一九六○年代以來,疼痛量表等級可能跟傷勢程度呈正相關的基本前提已被確信是明顯錯誤的想法。

將疼痛以機械性解釋有哪些侷限?

沒有被這種機械性簡化手段抹消並在當代神經科學中獲得進一步探究的部分,是科學家依據刺激的種類及程度,將受激發的不同神經末梢做出分類。我們現在知道,人的體驗和神經刺激之間沒有絕對的相關性。雖然我們還是會用「傷害感受器」這個詞,但它們發出的訊號在成為痛覺前必須先通過大腦的解讀。機械性簡化看法的另一個問題在於,儘管這種說法用來描述一個人將腳放進火堆的情況看似合適,卻無法解釋那些無視特定神經損傷或直接刺激程度而出現的疼痛。於是又有更進一步的機械性解釋來試圖解決這個謎團。

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為了解釋跟初始神經刺激不成比例的巨大疼痛反應,一八八○到一九五○年代出現了各種「(痛覺刺激及反應)模式」理論。有人假設一定是在脊髓中發生了某種反應,而且這個由原本末梢神經接收刺激所啟動的反應可以自我維持或甚至自我加強。隨著神經系統機制愈來愈常使用電機工程學的語言來比喻(而且使用的程度驚人),人們開始可以想像神經元在脊髓的「線路」中產生「反饋迴路」,因而「引起共振」並激發鄰近的其他神經元。正如原本那幅插圖所暗示,這種神經啟動的模式可以永無休止地延續下去,就算接受過治療或甚至原初起因已消失也沒關係(例如幻肢痛)。

機械性簡化看法的另一個問題在於,儘管這種說法用來描述一個人將腳放進火堆的情況看似合適,卻無法解釋那些無視特定神經損傷或直接刺激程度而出現的疼痛。於是又有更進一步的機械性解釋來試圖解決這個謎團。
圖|pexels

這個觀點的問題在於,這種帶有反饋迴路的電路板比喻想像起來容易,眞正要在實驗中發現卻有其難度。同樣地,疼痛方面的病變一直以來都被想像成一個「正常」的疼痛「電路系統」出現問題的結果,若要類比,就像是有訊號在特定種類的疼痛纖維中受到增強。在當代神經科學及疼痛管理領域中,這些理論的許多元素後來都證明在建構更全面性的疼痛體驗理論時很有幫助,但同時也必須超越「刺激帶來體驗」這種純然的機械性關係。

機械性關係以外的其他觀點?

直到一九六○年代,科學機構內外才開始出現批評的聲音——最有名的批評者是孔恩(一九二二-一九九六)和之後的拉圖(一九四七-)——這些人指出社會脈絡在科學工作中所扮演的重要角色,以及埋藏在社會脈絡中的各種想法及預設。到了更近期,達斯頓和蓋里森在他們的著作《客觀性》(二○○七)中重建了「客觀性」的概念。現在,所謂的「事實」已會被許多人視為透過特定框架後建構而來的偏頗資訊。這種不確定性為相關研究開展了全新的寬敞大道,但眞正的改變卻很慢才出現。

早在一八九四年,美國心理學家馬歇爾(一八五二-一九二七)曾有力地指出,快樂和痛苦都是心理狀態的不同特質;兩者是與情緒、感官、心靈和身體相連的「意識元素」,不過就在目睹摩根生產出行為主義式「定律」的這一年,這種全面性的思考觀點卻幾乎沒產生什麼漣漪。當痛的研究在一九七○年代確實開啟了痛覺的情緒及社會組成的相關探討之際,在醫療實務上對於能夠確切測量、判斷並診斷的既存需求,卻讓痛覺和傷害之間的機械關係得以續命。

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馬歇爾曾有力地指出,快樂和痛苦都是心理狀態的不同特質;兩者是與情緒、感官、心靈和身體相連的「意識元素」。
圖|pexels

傷害的意象

第一份讓患者掌握自身疼痛體驗內涵的醫療評估問卷?

臨床醫生數十年來都帶著對痛的多面向理解在實務現場工作。梅爾扎克(一九二九-)和托格森(一九二四-一九九九)在一九七一年開發出了麥吉爾疼痛問卷。那是為了讓患者足以掌握自身疼痛體驗內涵的第一個精密醫療評估工具。疼痛問卷將痛的形容詞及比喻根據痛的強度進行分組,然後依照「感覺」、「情感」、「評價」和「其他相關」四種項目進行分類,再搭配圖表指出身體上的疼痛位置,另外還會針對其他症狀及一般生活方式進行整體評估。

此問卷的前提在許多案例中獲得證實,也就是受疼痛所苦之人會用類似的詞彙來描述特定的疼痛症候群。因此,疼痛問卷帶來的質化觀點對臨床醫療人員很有幫助,能讓他們在一開始更有機會根據患者對自身疼痛狀況的評估做出正確診斷。

梅爾扎克和托格森在一九七一年開發出了麥吉爾疼痛問卷。那是為了讓患者足以掌握自身疼痛體驗內涵的第一個精密醫療評估工具。
圖|stocksnap

當言語無法精準描述,我們如何形容疼痛感受?

乍看之下,這是將疼痛體驗的情感特質重新導入醫療體系的成功應對方式,並因此讓臨床評估朝新的方向前進,但這種做法還是有其限制。疼痛問卷被翻譯成許多其他語言時使用了同樣的武器修辭,或說同樣有關受傷、割傷、刺傷、射傷、揍傷或壓傷的各種比喻。許多學者都指出,這些用來描述人類疼痛體驗的比喻被使用的時間久得驚人,彷彿我們沒有足以訴說疼痛的直接用詞,所以非得求助於這些傷害意象。

不過,這種顯而易見的限制掩蓋了存在於人們陳述中的驚人豐富性及深度。隨著時間過去,武器的種類當然改變了,描述武器對人類造成的傷害種類也出現了更多具有想像力的比喻性說法。此外,隨著語言的改變,人們會發現無論是問卷中的表達方式、代表意義及所處脈絡,都具有難以將其中分類普遍化的細微差異。翻譯的政治(更別說是做法)總是會引發誰的用語足以建立起基本分類架構的疑慮:我們應該要採用患者、醫生,還是譯者的用語?

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為了聽見疼痛的主觀陳述而定下語言框架的嘗試,反而造成了將痛客觀化的效應。
圖|pexels

一旦語言被認定為一個人描述主觀體驗的重要資訊載體,我們就很難將其限制在事先規範好的定義及分類中。疼痛問卷成功地將許多當時在英文中常用的疼痛描述整理在一起,不過也可能限縮了人們在未來描述疼痛的用詞。當醫療人員把一連串描述性用詞交給患者並要求他們找出「符合」自身痛感的詞彙時,這種做法很可能會被視為一種具有高度暗示性及影響力的策略,因為這份用詞淸單暗示了這些詞彙已捕捉到了疼痛的本質。

這種做法對某些人來說可能有用,但有些人即便感覺不太對勁,仍得努力將這些用詞硬套到自身的感受上。另外還有些人在覺得這些用詞完全無法用來描述自己的狀況時,甚至會開始質疑自己的疼痛是否眞實存在。為了聽見疼痛的主觀陳述而定下語言框架的嘗試,反而造成了將痛客觀化的效應。

說到底,一九七○和八○年代在尋求痛的情感特質時,是放入由固定價値觀所掌控的基模(schema)中,就像身體的疼痛値也是由機械主導的客觀數値來決定。患者的聲音並不是沒被聽見,但也受到既有的量測方式取代。

受教育程度會影響疼痛體驗嗎?疼痛分類因文化不同有所差異?

根據一份由哈里森所進行的研究指出,當麥吉爾疼痛問卷在科威特被翻譯成阿拉伯文時,編纂者非常淸楚意識到,即便是在當地社群內部也出現了溝通上的語言偏差。受過教育的科威特人因為懂英文而擁有較多字彙量,因此可用「對一般患者而言過於深奧」的詞彙來描述他們的痛覺。難道這代表他們的疼痛體驗也就因此有所不同嗎?我們很可能永遠不會知道,因為這類描述被有意識地迴避掉了。

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有意思的是,阿拉伯文譯者也迴避了對慢性疼痛患者伸出援手,因為「他們的痛覺評分標準跟那些……經歷急性疼痛的人相比有系統性的不同」。如果有人記得的話,麥吉爾疼痛問卷一開始的設計是要嘗試深入理解疼痛症候群的疼痛體驗——也就是完全以受到慢性疼痛所苦的人為目標——因此我們可以認定這個翻譯策略反而阻礙了這項量測工具原本的概念性目標。

受過教育的科威特人因為懂英文而擁有較多字彙量,因此可用「對一般患者而言過於深奧」的詞彙來描述他們的痛覺。難道這代表他們的疼痛體驗也就因此有所不同嗎?
圖|unsplash

二十世紀醫學對於調查對象必須在各項數値方面完全中立的需求,阻礙了我們去探索疼痛體驗中的一項核心元素,因為那個核心元素本身就是作為一種情感的主觀値。疼痛情感的語言表述——人們針對自身感受說出的話——本身抗拒任何精確的製表及分類作為。科威特的那些譯者對此擁有第一手體驗,他們發現原本在英文中被歸類為「感覺」的詞彙,在翻譯後更接近「情感」或「評價」的類別。

這些作者後來做出結論,「我們有很充足的理由認定,疼痛分類會因為不同文化而有所差異。」比如他們就找不出翻譯「射傷」(shooting)這種痛覺的詞彙。在此同時,義大利文把「射傷」這種痛覺翻譯成「像是床墊彈簧反彈」的痛。

整體而言,根據二○○九年由雪梨的喬治國際健康研究所做的研究,麥吉爾疼痛問卷被翻譯成了二十六種語言,研究發現這些翻譯後的問卷效力普遍不佳,並建議必須謹愼使用這些「非英語版本」的問卷。這些不同版本的問卷中描述疼痛的詞彙從四十二到一百七十六個不等,反映出了人類口中疼痛體驗的豐富程度。這些疼痛反抗或拒絕被分類列表的特質只顯示了人們不是(或說至少不完全是)機器。

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——本文摘自《:牛津非常短講 012》,2024 年 02 月,左岸文化出版,未經同意請勿轉載。

左岸文化_96
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