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科學家成功複製人類幹細胞

陸子鈞
・2013/05/16 ・1694字 ・閱讀時間約 3 分鐘 ・SR值 522 ・七年級

在複製羊桃莉誕生的15年之後,科學家終於成功利用同樣的技術複製出人類胚胎幹細胞(embryonic stem cells, ESCs)。因為這樣複製出的幹細胞和捐贈者的遺傳組成一樣,未來可以應用在治療從糖尿病到帕金森氏症等多種疾病。

複製桃莉羊的技術,可以製造出和患者相容的胚胎幹細胞,但是這幾年許多科學家嘗試複製人類胚胎幹細胞都失敗,而且一直延伸出道德爭論還有學術醜聞,大多數的研究團隊都紛紛放棄了這麼嚴苛的技術。

奧勒崗健康與科學大學(Oregon Health and Science University)的生殖生物學專家米塔利波夫(Shoukhrat Mitalipov),發表在本週《Cell》的研究報告[1]表示,他和研究團隊成功製造出與患者相容的胚胎幹細胞,而且研究團隊積極證明這項技術有後續發展的價值。幹細胞複製技術的爭議又再度點燃。

「治療性複製」(Therapeutic cloning)或稱作「體細胞細胞核轉植」(somatic-cell nuclear transfer, SCNT)就和1996年複製桃莉羊的方法一樣(如下圖):捐贈的體細胞-像是皮膚細胞的細胞核,植入已經去除細胞核的未受精卵中;等到這顆帶有外來細胞核的卵發育到了囊胚(blastocyst)時期,就培養成穩定的細胞株。這支細胞株的遺傳組成和捐贈者相同,而且可以分化成任何種類的人類體細胞。

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這幾年許多科學家嘗試複製人類胚胎幹細胞,但是都沒有成功。最有名的就是南韓首爾大學(Seoul National University)的黃禹錫,他在2004年及2005年宣稱從百餘顆人類卵細胞完成體細胞細胞核轉植,但是後來都被證實研究報告造假。另外,2007年米塔利波夫在猴子上完成體細胞細胞核轉植[2]

米塔利波夫和研究團隊去年九月開始這項研究。十二月,一些錯誤的開始,四株研究團隊複製的胚胎開始成長。團隊中的日籍科學家立花真仁(Masahito Tachibana)博士,緊張地取出1mm平方的細胞樣本到新的培養盤上培養,細胞仍持續生長,也就表示細胞株複製成功了!米塔利波夫馬上取消假期,他說:「我非常樂意在聖誕假期期間培養細胞;我的家人明白的。」

在成功之前,研究團隊遇到一點技術問題:研究團隊利用不具活性的仙台病毒(Sendai virus)使卵細胞和體細胞融合,再用電擊讓胚胎開始發育。當研究團隊第一次嘗試製造出囊胚時,沒有穩定的細胞株,後來他們加入了咖啡因,避免卵細胞過早活化。

研究團隊使用的都不是新技術,但是他們在複製人類幹細胞之前,利用超過1000顆猴子卵細胞測試了不同的組合。紐約幹細胞基金會(New York Stem Cell Foundation)的專家艾格理(Dieter Egli)說:「他們大大改進了幹細胞複製的操作流程。這是大新聞!而且我相信研究成果能令人信服。」

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研究只花了幾個月就完成。米塔利波夫說:「大家說,你在2007年就在猴子上完成了研究,為什麼過了六年才在人類身上成功?」他解釋,大多數的時間都花在美國的胚胎研究管理條例上。

研究團隊還進行了一連串的實驗,證明他們能夠從不同種類的體細胞轉植幹細胞。第一支細胞株是從一名患有罕見萊氏症(Leigh syndrome)的嬰兒的皮膚細胞轉植而成,證明了較成熟的體細胞也能轉植成幹細胞。

這樣的技術不需要太多的卵子,研究團隊只用了來自一位捐贈者的15顆卵細胞就製造出細胞株,另外5顆來自其他捐贈者的卵細胞則製造了其他細胞株。研究團隊使用的方法非常有效率,也能說服大家「體細胞細胞核轉植技術」仍值得研究。卵子捐贈者能收到美金3000到7000不等的補償金,這對研究來說不只是大開銷,也有生物倫理、風險、以及器官交易的問題。

由於體細胞細胞核轉植技術要破壞胚胎,來自美國國立衛生研究院(National Institutes of Health, NIH)的研究經費無法運用在相關的研究,阻礙了後續臨床的發展。

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另一項阻礙是大眾擔心幹細胞複製技術會被用來製造複製人。基因政策研究中心(Genetics Policy Institute)的主任席格(Bernard Siegel)說,有時候科學家會煽動「複製激情」(cloning hysteria)指出對手有能力複製人類,但是十幾年來,米塔利波夫的研究團隊都複製猴子失敗。真仁博士說,下一步就是向大眾解釋:為什麼體細胞細胞核轉植無法複製出人類。

 

資料來源:Human stem cells created by cloning. NatureNews [15 May 2013]

參考資料:

  1. Tachibana, M. et al. Cell http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2013.05.006 (2013).
  2. Byrne, J. A. et al. Nature 450, 497–502 (2007).

 

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陸子鈞
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Z編|台灣大學昆蟲所畢業,興趣廣泛,自認和貓一樣兼具宅氣和無窮的好奇心。喜歡在早上喝咖啡配RSS,克制不了跟別人分享生物故事的衝動,就連吃飯也會忍不住將桌上的食物作生物分類。

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AI 可以設計散熱,但誰敢讓它出貨?林唯耕談算力背後的物理現實
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2026/08/20 ・2819字 ・閱讀時間約 5 分鐘

本文由 高柏科技 合作,泛科學撰文

林唯耕剛回台灣任教時,曾在清華大學的實驗室裡用一立方公分的「氨」做實驗。沒想到氨氣意外洩漏,那股刺鼻的氣味瞬間瀰漫整棟大樓,引來眾多師生抗議。

「從此以後,我再也不敢在實驗室裡用氨了。」他在《思想實驗室》的訪談中,帶著笑意回憶這段往事。

這段插曲聽來像是一則工程師的寓言:在理論模型中,氨是太空熱控系統的理想介質;但在現實的辦公大樓裡,它首先是逼人逃竄的臭味。公式本身沒有錯,但現實世界永遠比公式更複雜——它包含了人、成本、風險,以及必須為後果負責的工程師。

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高柏科技技術專家、清華大學榮譽退休教授林唯耕 ,曾任職於美國 OAO 工程部熱流組,深耕電子構裝散熱與熱管技術多年。隨著 AI 浪潮席捲全球,他鑽研一輩子的老問題再次被推向科技產業的核心:當晶片運算速度無止境攀升,那股伴隨而生的熱,究竟該往哪裡去?

熱不會讀新品發表會

科技巨頭在發表會上熱衷於談論大型語言模型、GPU 規格與驚人的算力。這些詞彙在投影片上光鮮亮麗,彷彿進步毫無邊界。然而,每一次數位運算都紮實地發生在實體晶片上。晶片會發熱、材料會疲勞老化,一旦設備過熱,系統便會降頻保護。在物理現實面前,再動聽的發表會敘事也必須低頭。

晶片會發熱、材料會疲勞老化,一旦設備過熱,系統便會降頻保護 / 圖片:envato

回顧個人電腦發展早期,晶片幾乎不需專屬散熱元件。隨後,鋁製鰭片、風扇、熱管到均溫板逐一登場。這段歷程常被視為技術升級,其實更像是對空間的極限勒索:晶片功率翻倍,發熱源的面積卻沒變大,機箱空間也不可能無限擴張。

林唯耕指出,散熱設計的核心只有三要素:功率、熱源面積與空間限制。他舉例,在標準的 1U 機箱中,若發熱面積約為三十乘三十毫米,氣冷系統在達到八百瓦時就會面臨瓶頸。這並非固定的物理常數,而是取決於空間、面積與氣流的動態平衡。最現實的代價在於,風扇轉速提升的背後,是噪音、電力損耗與空間占用。

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因此,「液冷技術」的興起並非單純為了追求酷炫,而是算力密度提升後的必然選擇。它能更精準地帶走晶片廢熱,卻也將新的挑戰帶入機房:漏液風險、流道堵塞、材料相容性,以及維運時的難度。工程的進步,本質上鮮少是徹底消滅問題,更多時候是選擇一組「比較值得承擔」的新問題。

太空教他的,不是把答案搬回地面

太空熱控工程之所以迷人,是因為它剝奪了地球上最常見的散熱工具。在真空宇宙中,沒有空氣能讓風扇製造對流;受光面溫度破百度,陰影處卻極度嚴寒。工程師必須純粹仰賴熱傳導、熱輻射,以及熱管與環路型熱管(LHP)來搬移熱能。

熱管運作的關鍵在於「相變」——液體蒸發時吸收大量潛熱,冷凝後重回循環。林唯耕比較了銅與水的熱傳導能力:在他設定的特定條件下,實心銅塊約能傳導 120 瓦的熱能;但若每秒有一立方公分的水發生蒸發相變,移熱量可瞬間拉升至 2.4 千瓦(kW)。他強調「每秒」的觀念,因為散熱談的是動態流動速率,而非靜態的冷卻魔法。

儘管如此,太空科技並不能直接套用到地面。太空元件因考量重量、功耗與維修難度,偏好無馬達幫浦的被動式設計;但地面 AI 伺服器面臨更高的熱負載與環境溫度,往往仍需幫浦驅動流量。當年那場「氨氣洩漏」事故正是最好的提醒:技術是否「先進」,與它是否「適合」當下的場景,始終是兩回事。

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他強調「每秒」的觀念,因為散熱談的是動態流動速率,而非靜態的冷卻魔法。/圖片:envato

好論文,為什麼仍可能造不出好產品

學術研究致力於證明「可行性」,而工業現場則要求「可重複性」——不僅要能運作,還得確保每台出廠的設備都不漏水。林唯耕將此定義為「從 0 到 1」與「從 1 到 100」的差別。後者涉及良率、成本、公差與客戶信任。論文中那次最完美的實驗數據,在產線上往往未必管用。

他從不避談失敗。在高柏科技早期與學界合作時,也曾遇過實驗數據無法複製,或研究方向偏離產業需求。這未必是雙方努力不夠,而是彼此對「成功」的標準不同。為了解決這道鴻溝,高柏科技推動「柏苗啟航創新培育計畫」,每年投入逾千萬資金與成大、中山、台科大等校合作,並指派專業人才在過程中持續微調、校正,確保研發貼近產線現實。

他分享了近期一項液冷工質校正專案。團隊使用非侵入式的超音波流量計進行觀測,但由於儀器預設以「水」校正,換成其他化學流體後讀數便出現誤差。最初嘗試用幫浦壓差推算,卻發現缺乏重複性,數據甚至推導出不合理的蒸發率。最後團隊回歸基本面,改用秤重法搭配能量平衡進行交叉驗證,才讓數據成功收斂。

這個故事真正的價值不在於「產學雙贏」的口號,而在於那段不夠優雅的挫折:假設失效、數據混亂、方法砍掉重練。也正是在這種時刻,企業需要的不只是會算數的人才,而是能洞察研究何時「走鐘」,並有權力喊停、要求重來的關鍵決策者。

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林唯耕坦言,過去在校園裡總認為「技術第一、成本第二」,進入商界後才驚覺行銷與信任關係往往才是關鍵。這番話雖然不如科技突破那樣動聽,卻是產品能否進入市場的殘酷真相。再卓越的散熱設計,若無法穩定生產或贏得客戶信任,也僅止於一份精美的報告。

AI 會給答案,誰來負責出貨?

訪談尾聲,主持人國威提出了一個時代難題:假設 AI 能在彈指間生成散熱架構、材料配方與流道設計,企業該選擇全面擁抱 AI 的速度,還是保留緩慢但穩定的工程驗證,以規避潛在的失效風險?

林唯耕拒絕落入二選一的框架。他的觀點是:兩者並存。AI 擅長處理資訊、生成草案;但工程師仍須實作原型,進行嚴苛的性能與可靠度測試,最終由人決定是否出貨。這並非盲目崇拜人類直覺,而是基於一項事實:AI 的資料庫裡,通常沒記載下一次「意外洩漏」或「材料疲勞」的細節,且模型永遠無法為量產結果擔負法律與商業責任。

在 AI 時代,最稀缺的未必是熟練下指令(Prompt)的人,而是具備這種能力的人:能預判答案可能在哪裡出錯、能設計實驗將問題「逼」出來,並且願意為最終的量產品質負起責任。

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大眾習慣將雲端想像成輕盈、無重量的空間。但現實中,雲端是由龐大的機房架構而成,裡面裝滿了晶片、管線、泵浦與冷卻液。虛擬算力的每一次擴張,都會在實體世界留下發熱的足跡。散熱工程師的價值,就是不讓這筆物理帳單,被埋沒在光鮮亮麗的投影片背後。

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侏羅紀公園的場景可能真實發生?生物複製技術有哪些發展?複製人要出現了嗎?
PanSci_96
・2024/06/15 ・5062字 ・閱讀時間約 10 分鐘

如果用我們的基因製造複製人,可以代替我們上班上課嗎?想像一下,如果世界上每個人都有一個雙胞胎分身?或者,如果我們可以克隆出已故的名人?甚至複製已故的寵物或親人?

當然,這些都是幻想,但複製生物技術的發展正在讓這個幻想漸漸變為現實⋯⋯

科幻小說的故事照進現實,在技術層面上有哪些困難?道德上又會引發哪些問題呢?

讓我們一起探索這項驚人技術的曲折歷程吧!

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今天的文章將會回答以下問題:

  1. 複製生物技術的早期實驗有哪些?又帶來什麼影響?
  2. 基因複製技術最大的困難是什麼?
  3. 複製技術面臨哪些主要挑戰和倫理道德問題呢?
  4. 複製生物技術除了複製生物還能有哪些應用?

克隆實驗早期的探索與突破?

複製生物技術的發展是一個漫長而曲折的過程,從 19 世紀末的早期實驗,到 20 世紀中葉的技術突破,再到 21 世紀的應用與挑戰。

胚胎實驗的歷史可以追溯到 19 世紀末,當時德國生物學家杜里舒(Hans Driesch,1867-1941)進行了一項開創性的實驗。他通過搖晃的方式將四個海膽胚胎細胞分離,並觀察到每個分離的細胞都能發育成完整的幼體,儘管體型較小。這一實驗證明了早期胚胎細胞具有全能性(totipotency),即早期胚胎的每個細胞都能發展成完整個體,這為後來的細胞核移植技術奠定了基礎。

圖/giphy

在 20 世紀初,植物學家發現通過嫁接和分裂植物組織可以產生與母體相同的植物。奧地利植物學家戈特利・哈伯蘭特(Gottlieb Haberlandt,1854-1945)提出了「植物細胞全能性」(totipotency)的概念,即每個植物細胞都具有發育成完整植物的潛力。哈伯蘭特的實驗主要是通過無菌技術培養植物細胞,雖然當時他並未成功培育出完整的植物,但他的理論和研究為後來的植物組織培養和克隆技術奠定了基礎。

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1914 年,德國生物學家漢斯・斯佩(Hans Speman,1869-1941)進行了另一個具有里程碑意義的實驗。他利用了一根嬰兒頭髮製作的環狀結,將其繫在受精的蠑螈卵細胞上,並將細胞核推到一側。當細胞核所在的一側開始分裂成多個細胞後,他鬆開結讓一個細胞核滑回未分裂的細胞一側,從而產生了兩個獨立的細胞群,這些細胞群最後發育成了兩個完整的胚胎。這是最早的核移植(nuclear transfer)實驗,顯示了細胞核在胚胎發育中的重要性​。

20 世紀中葉,科學家們進一步推動了克隆技術的發展。1952 年,美國科學家羅伯特・布里格斯(Robert Briggs,1911-1983)和湯瑪斯・金恩(Thomas Joseph King,1921-2000)首次成功地將青蛙胚胎細胞的細胞核移植到去核的卵細胞中,並培育出蝌蚪,雖然這些克隆青蛙無法存活至成年,但這實驗證明了細胞核可以在去核卵母細胞中重新編程,進而發育成新個體。

圖/giphy

桃莉羊的誕生:克隆技術的重要里程碑

克隆技術的重大突破出現在 1996 年,當時英國羅斯林研究所的伊恩・威爾穆特(Ian Wilmut,1944-2023)和基思·坎貝爾(Keith Campbell,1954-2012)成功地克隆了第一個成年哺乳動物,也就是廣為人知的——桃莉羊(Dolly)。他們使用的是一隻成年綿羊的乳腺細胞核,將其移植到一個去核的卵細胞中,最終培育出桃莉。這一成就震驚了全世界,因為它證明了成體細胞的基因信息可以被重置為胚胎狀態,並成功發育成為一個完整的生物體,標誌著克隆技術的一個重要里程碑​。

1996 年,成功地克隆了第一個成年哺乳動物,也就是廣為人知的——桃莉羊(Dolly)。圖/wikipedia

桃莉羊的誕生引發了廣泛的科學和倫理討論。一方面,科學家看到了複製技術在醫學研究、保護瀕危物種以及農業中的潛力。另一方面,社會各界對複製技術的倫理問題表示擔憂,特別是人類複製的可能性。

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桃莉羊的成功開啟了克隆技術的新篇章,此後,小鼠、牛、山羊等多種哺乳動物相繼被成功複製,展示了這一技術的廣泛應用潛力。同時,科學家們將目光投向了更為複雜的靈長類動物。

靈長類動物的複製技術在 21 世紀取得了進一步的突破。2018年,中國科學家成功利用與桃莉羊相同的「體細胞核轉植」技術複製出兩隻有相同基因的長尾彌猴「中中」和「華華」,標誌著克隆技術的又一個突破​。2020年中國又成功複製了恆河猴,並取名為「ReTro」,不同於印象中印象中複製動物壽命都很短或是飽受疾病之苦,ReTro 在今年(2024年)已經要滿四歲了,是首隻平安長大成年的複製恆河猴。

複製技術的挑戰?

儘管克隆技術在基因層面上已經相對成熟,但要複製出健康的個體仍然面臨巨大挑戰。許多克隆動物都表現出健康問題,如免疫系統缺陷、心血管問題、早衰、壽命縮短或在在肝、腎、肺、大腦、關節等地方產生發育上的缺陷,也有部分出現體型異常巨大的問題​​。例如綿羊的正常壽命約在 12 年左右,但桃莉羊在 6 歲時,就因關節炎與肺部感染而去世。

這主要是因為,細胞核在卵細胞中的重新啟動過程容易出現問題,導致克隆個體可能存在基因表達異常。即便是中國科學院成功複製的 ReTro 也只是難得成功的個案。

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基因複製出的人類會和本人完全一模一樣嗎?

克隆技術,特別是克隆人類,涉及複雜的倫理和道德問題。一方面,克隆技術可能會被用來治療某些疾病,或是用於治療遺傳疾病和器官移植,甚至延長壽命;但另一方面,它也可能被濫用,導致倫理危機。例如,克隆人類可能引發身份認同問題,並挑戰現有的社會和家庭結構​,反對者擔心擔心這樣的技術會對社會和人類本質造成不可預見的影響。

如果突破細胞核重新啟動的困境,複製出來的克隆人會和本人完全一樣嗎?

答案是:「不會」。

圖/imdb

美國演化生物學家阿亞拉(Francisco J. Ayala,1934-2023)在《美國國家科學院院刊》上提出,我們目前進行的生物複製實驗複製的只是「基因型」而非「表現型」。基因型指的是基因組成;而表現型指的是包含個體外表、解剖結構、生理機能以及智力、道德觀、審美、宗教價值觀等行為傾向和屬性,還有透過經驗、模仿、學習所獲得的特徵。表現型是基因與環境間複雜作用下的產物。基因型的複製就像是同卵雙胞胎,就算長得再像,他們怎麼樣都不會是「同一個人」。透過生物複製技術基因複製出的克隆人,其實也只不過是跟你擁有相同基因的雙胞胎而已。

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不過目前世界上也存在一種能複製表現型的技術,那就是——「AI」。

隨著人工智能技術的進步,模擬人類個性和行為變得越來越現實。例如,AI 可以通過學習大量數據來模擬特定個體的行為模式,甚至在某些情況下,AI 克隆可能會比生物克隆更具實用性。然而,這也帶來了新的風險,包括隱私泄露、數據濫用等​​。

複製技術在生物醫學領域來能有哪些應用?

複製技術的應用範圍廣泛,涵蓋了醫學研究、農業、生態保護等多個領域。

複製技術在生物醫學領域具有巨大的潛力。幹細胞治療可以利用克隆技術培育出患者自身的幹細胞,從而避免免疫排斥反應。製藥公司可以利用克隆動物來進行藥物測試,提高藥物研發的效率和準確性​。科學家也可以生產出大量具有相同基因組的細胞,用於研究疾病機制和開發新藥。克隆技術被用於創建動物模型,這些模型有助於研究人類疾病的機制和治療方法。例如,科學家利用克隆技術創建了患有阿爾茨海默症和帕金森症的動物模型,這些模型為藥物開發和治療策略的研究提供了重要的工具。

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在農業領域,複製技術被用於繁殖優良品種,增加牲畜的生產力和抗病能力。通過克隆優秀的畜禽個體,農民可以提高產量,降低疾病風險,從而提高農業生產的效益。

此外,複製技術在生態保護方面也有重要的應用。許多瀕危物種由於種群數量減少,面臨滅絕的危險。科學家們利用複製技術試圖保護這些物種,例如,已經有研究成功克隆了瀕危的野生動物,為保護生物多樣性提供了新的方法。

圖/imdb

結論

總結而言,複製生物技術的發展歷程充滿了挑戰和機遇。從早期的胚胎細胞分離實驗,到 20 世紀中葉的核移植技術,再到 1996 年桃莉羊的成功,科學家們在不斷探索和突破。儘管技術上取得了許多進展,但複製健康個體的挑戰仍然存在。此外,倫理和道德問題也不容忽視。未來,隨著技術的不斷進步,克隆技術在生物醫學領域的應用將更加廣泛,但我們也必須謹慎對待其可能帶來的社會和倫理影響,我們需要謹慎管理這項強大的技術,在發揮其潛力的同時,避免可能帶來的社會和倫理風險。

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參考資料

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我們可以怎麼運用幹細胞?克隆技術可以解決同性生殖問題嗎?
賴昭正_96
・2023/12/27 ・5121字 ・閱讀時間約 10 分鐘

  • 作者/賴昭正|前清大化學系教授、系主任、所長;合創科學月刊

因被極有彈性的膜和果凍層包圍著,非洲爪蟾的卵與其它兩棲動物的卵不同,使得微量移液器無法穿透,所以我第一次嘗試在非洲爪蟾中移植細胞核完全不成功。⋯⋯如果實驗——或其他事情——沒有立即成功,請不要放棄!

——格登(John Gurdon)2012 年諾貝爾醫學獎

在「認識病毒全攻略!病毒的發現、與細菌的不同、科赫假說和致病機制」一文裡,筆者提到細胞是生命的基本單位,它主要由基因組(genome)、細胞膜(cell membrane)、細胞質(cytoplasm)、和核醣體 (ribosome)組成。細胞質為執行細胞生長、代謝、和複製功能的地方,為細胞中的微觀工廠;核醣體將遺傳密碼從核酸的分子語言翻譯為氨基酸的分子。細胞本身含有代謝酶,因此有營養系統;不需宿主活細胞,即可自行繁殖。

高等動植物的細胞不像細菌,具有真正的細胞核(nucleus),故稱為真核細胞(eukaryotic cell)。它們沒有細菌的「質粒」(plasmid),但卻有像消化系統一樣的「線粒體」(mitochondria)來吸收營養,分解營養,並為細胞創造能量豐富的分子。

幹細胞

在大多數物種中,只有兩種完全不同類型稱為「配子(gamete)」的生殖細胞:卵子與精子。卵子是生物體中最大的細胞,而精子則是最小的;它們可以說是「發育不完全」的精簡細胞:卵子只具有細胞核及細胞質,精子則只具有細胞核及粒線體;它們的細胞核內均只有一半的染色體(稱為「單倍體基因組」)。儘管如此,卵子還是是最引人注目的動物細胞:因為一旦被精子活化(精子與卵子融合,稱為「受精」1),它可以在幾週內產生一個全新的個體。

圖/作者提供

人類的卵子受精後約五到六天,就會分裂形成大約一百個細胞的囊胚(blastocyst),見上圖右半。囊胚由內部細胞群(inner cell mass)及囊胚外層(trophectoderm)組成:前者將繼續分裂發展成胚胎(embryo 2),後者則將附著在子宮內膜成為胎盤 (placenta),保護和滋養發育中的胚胎。因為受精卵(zygote)可以分裂產生所有的細胞(包括胎盤),故稱為「全能幹細胞(totipotent stem cell)」。內部細胞群的細胞則因能繼續分裂發展成生殖細胞及體細胞(somatic cell)的人體各部位器官,故稱為「多能幹細胞 (pluripotent stem cell)」,又稱為「胚胎幹細胞(embryo stem cell)」,簡寫為 ES。

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生殖細胞及體細胞一旦形成後,就有其特定「專業化」的功能,不能再如幹細胞一樣轉換成其它細胞。因此自 20 世紀初以來,一直困擾細胞生物學家的問題是:體細胞在基因上與它們所源自的受精卵相同嗎?一個受精卵如何會在胚胎分化中形成許多功能完全不同的體細胞呢?這些體細胞又如何記得繼續分裂成同樣的體細胞呢?

布里格斯(Robert Briggs)和金 (Thomas King)於 1952 年在活體生物體中進行了首次青蛙核移植 (nuclear transfer)實驗:將一個早期胚胎細胞核移植到去核的卵細胞中。他們發現不同發展階段的胚胎核可以造成非常不同的結果:早一天的可以繼續發展成青蛙,晚一天的則胎死腹中。此結果顯然回答了第一個問題:細胞核的遺傳物質在開始分化時會發生不可逆轉的改變,如重新排列遺傳物質使其變得更加專業化、永遠有效地關閉不使用的基因、甚或拋棄數百個不再需要的基因等等。

克隆教父——約翰.格登爵士

格登(John Gurdon)1933 年出生於英國漢普郡(Hampshire)迪彭霍爾(Dippenhall)。就讀於伊頓公學 (Eton College)寄宿學校時,成績不是特別好。在上了一學期的生物學後,老師寫了一份報告說:「我相信格登想成為科學家,但從目前的情況來看,這是相當可笑的。如果他不能學習簡單的生物學事實,他就沒有機會從事專家的工作,這對他和那些必須教他的人來說都純粹是浪費時間。」所以格登畢業後申請了牛津大學的古典學課程,但招生導師因為缺少理科生,告訴他說:「我很高興地告訴你,我們可以接受你,但有兩個條件:一是你得立即開始,第二是你不要學習你參加入學考試的科目。」就這樣,格登終於追求到他的夢想,最後在牛津大學取得發育生物學博士學位。你說人生不是一連串的巧合與意外麼?

約翰.伯特蘭.格登爵士(Sir John Bertrand Gurdon) 圖/wikimedia

1956 年格登開始了核移植的博士研究:但不是移植正在發展中的胚胎細胞核,而是移植已經發展完全的體細胞核到去核的未受精卵內——稱為「體細胞核移植 (somatic cell nuclear transfer,SCNT,見上圖左半 )」。格登早期得到的結論因與布里格斯和金的結論相左,因此受到了強烈的批評。1962 年,格登將西部矮爪蛙(學名 Hymenochirus curtipes)的腸細胞核移植到未受精、去核的非洲爪蟾卵中,竟然發現這種經過改造的卵細胞可以長成一隻新的西部矮爪蛙!這毫無疑問地證明了:(1) 成熟的細胞核仍含有形成所有類型細胞所需的遺傳訊息(即與受精卵具有同樣的基因),(2) 幹細胞在發展中專業化成體細胞是可逆的。

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克隆哺乳動物

格登成功地從體細胞核複製/克隆 (clone) 了兩棲類動物青蛙,當然立刻有科學家想到是否可以用同樣的方法來複製哺乳動物。可是為什麼要等到 30 多年才出現克隆的多莉羊 (Dolly the sheep 3 ) 呢?原來格登選青蛙是有其理由的:兩棲類動物的卵子都是透明、且非常大,一產就大量排出體外。即使這樣,他的成功率還是低的;還好正如筆者在「愛因斯坦所相信的上帝,是你以為的那位上帝嗎?」一文裡所說的「要證明上帝存在比證明祂不存在簡單多」,格登只要在幾百個實驗中不被合理質疑地克隆出一隻青蛙就夠了。

多莉的生命始於試管中的一個單細胞(取自芬蘭多塞特羊的乳腺細胞核和蘇格蘭黑臉羊的去核卵細胞),六天後在實驗室確認正常發育後,胚胎就被轉移到代孕母親體內,於 1996 年 7 月 5 日出生。但在英國羅斯林研究所 (Roslin Institute) 發表論文前,白臉多莉的出生一直被保密。1997 年 2 月 22 日宣布她的誕生後,全世界的媒體紛紛湧向羅斯林去一睹這只如今聞名的綿羊風采,也引發了媒體關於克隆倫理的爭論。

現在大部分先進國家都已經禁止克隆人的實驗,因此各地的實驗室大都只克隆人類胚胎細胞,作為研究及治療用。2018 年,中國科學院上海神經科學研究所首次利用 SCNT 成功克隆靈長類動物,誕生了兩隻名為「中中」和「華華」的食蟹雌獼猴。

誘導多能幹細胞

到了 21 世紀初,研究胚胎幹細胞的科學家已經鑑定出二十多個似乎對胚胎幹細胞至關重要的基因。這些基因的功能不一定相同:有些對於自我更新很重要(即一個 ES 細胞分裂形成兩個 ES 細胞),而另一些則用來阻止幹細胞分化。科學家也找到如何在培養皿中維持多能胚胎幹細胞的方法,及如何改變培養條件使其分化成各種細胞類型,如肝細胞、心臟細胞、和神經元等。但他們能否利用這些資訊將完全分化成熟的體細胞變成像胚胎一樣的幹細胞嗎?

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2006 年,日本京都大學的山中伸彌(Shinya Yamanaka)和博士後研究員高橋(Kazutoshi Takahashi)終於宣稱只要透過其中四個基因,即可將小鼠纖維母細胞(只能產生其它纖維母細胞)重新編程 (reprogramming),成為能產生多種不同類型細胞的多能幹細胞。他們將這樣製造出來的幹細胞稱為「誘導多能幹細胞(induced pluripotent stem cell, iPSC)」。山中伸彌與格登兩人因研究出如何將專業化的成熟細胞重新編程使其具有多能性,而一起榮獲 2012 年諾貝爾醫學獎。

重新編程

精子和卵子像體細胞一樣,也是由受精卵分化出來了,所以應該是一個高度專業化的細胞,但它們融合成受精卵後又變成全能幹細胞,因此顯然融合後的細胞核被卵子微觀工廠的細胞質重新編程,失去大部分分化時的分子記憶(尤其是精子核,變成一張幾乎完全空白的畫布)。格登與複製綿羊的維爾穆特(Ian Wilmut)和坎貝爾(Keith Campbell)就是利用了這種重新編程現象,將體細胞核插入卵細胞質中創造出了新的克隆。

卵子的細胞質顯然就像一個巨大的分子橡皮擦,它能非常迅速地在 36 小時內完成這個重新編程過程,擦掉了細胞分裂過程中專業化的修飾痕跡(imprinting)。在提高山中伸彌之體細胞重新編程為 iPSC 細胞的效率(遠低於1%)和速度(需要數週)上,分子生物學家雖然已經取得了很大進展,但與自然界一比,仍相差甚遠。

筆者寫這篇文章的動機事實上是出於想解救同性戀的傳宗接代問題。研究顯示雖然不存在單一的同性戀基因,但來自數十萬人的 DNA 也揭示了一些與同性性行為有關的基因變異。在「同性戀、熊貓、與適者生存」(科學月刊 2014 年 7 月號,見《我愛科學》)一文裡,筆者提到:傳宗接代為「種族生存」的必要條件;同性戀者不能傳宗接代,不是遲早將從地球上絕跡嗎?一個筆者想到的解救的方法是:像體細胞核移植一樣,用同性「夫妻」的配子核取代受精卵中尚未融合的雌性與雄性原核 (pronuleus),希望它們融合後能繼續發展成胚胎⋯⋯。

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筆者正在幻想如何申請專利賺大錢時,卻發早在 1980 代,肯亞裔的英國發育生物學家蘇拉尼(Azim Surani 4)就已經開始了類似的研究。他以老鼠為對象的實驗毫無疑問地證明了哺乳動物的繁殖不只是傳遞系統的問題:不僅需要兩個單倍體基因組來融合形成一個二倍體核的受精卵,事實上其中一個必須來自母親,另一個來自父親!顯然卵子之細胞質的重新編程不是 100% 地擦掉了所有分裂過程中的修飾、專業化痕跡,而是至少保留了一些必要的基因來源資訊!⋯⋯夢想破滅,只好重做馮婦執筆寫文章(保證不是人工智能代寫的),悲哉!請點個「讚」以聊慰筆者之失望吧!先謝啦!

如果能解開幹細胞之謎,或許也能解開同性繁衍的問題。 圖/envato

結論

幹細胞具有非凡的自我更新潛力:在生命早期和生長過程中可以在體內發育成許多不同的細胞類型。幹細胞可以分成多能幹細胞和「成體幹細胞(adult stem cell)」兩類。前者就是我們討論過的胚胎幹細胞和誘導多能幹細胞;後者也稱為「體幹細胞(somatic stem cell)」,它們已在許多器官和組織中被發現(通常在特定的解剖位置5)。這些特定器官的體幹細胞雖然不是多能的,但在生物體的整個生命週期中,卻扮演著非常重要的內部修復工作:它們可能會長時間保持靜止(不分裂),直到需要替代因正常磨損或疾病而損失的細胞時才被活化。

即使法律上不准複製人,相信讀者早已看出幹細胞在醫療上的可能作用:如果我們能用與我們體內相同的新細胞來取代罹患第一型糖尿病時失去的胰島素分泌細胞、或阿茲海默症失去的腦細胞、或骨關節炎失去的軟骨生成細胞等,那就不必擔心器官移植所造成的免疫系統排斥問題,或缺乏可用來移植的器官的困擾。這種使用克隆幹細胞來作為醫學治療用的領域稱為「治療性克隆(therapeutic cloning)」。

本文只回答了 20 世紀初以來一直困擾細胞生物學家的第一個問題:體細胞在基因上與它們所源自的受精卵相同嗎?至於如何重新編程、一個受精卵如何在胚胎分化中形成許多功能完全不同的體細胞、這些體細胞又如何在分子層面上被修飾使其只能繼續分裂成同樣的體細胞等更複雜的問題,則需等待新興的「表觀遺傳學(epigenetics)」來回答。

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註解

  1. 在某些生物體中,精子並不是嚴格必需的,它們可以透過各種非特異性化學或物理處理來人工活化卵子;例如一些脊椎動物(如一些蜥蜴)的卵子通常是在沒有精子活化的情況下繁殖的,稱為「孤雌生殖(parthenogenesis)」 。
  2. 像胎兒(fetus)的生命從什麼時候開始一樣,胚胎從什麼時候開始也沒有嚴格一致的共識。因當囊胚成功地植入子宮內膜時,母體會立即開始產生荷爾蒙來支持懷孕,筆者認為這應該是很好的胚胎起始點。到受精後大約八個禮拜,大部分人體器官和系統均已成型,也可偵測到心跳。第八週後稱為胎兒。
  3. 以美國西部鄉村歌手 Dolly Parton 的名字命名。
  4. 因試管嬰兒而獲得 2010 年諾貝爾獎之愛德華茲(Robert Edwards)的博士學生。
  5. 不是所有的器官都有這些體幹細胞,例如心臟就沒有,因此一旦數以百萬計的心肌細胞因缺氧(心肌梗塞)而死亡時,人體內就沒有自然系統可以取代它們。反之,肝臟則是具有高度再生能力的內臟器官,它可以在化學損傷或手術切除後再生。

延伸閱讀

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賴昭正_96
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成功大學化學工程系學士,芝加哥大學化學物理博士。在芝大時與一群留學生合創「科學月刊」。一直想回國貢獻所學,因此畢業後不久即回清大化學系任教。自認平易近人,但教學嚴謹,因此獲有「賴大刀」之惡名!於1982年時當選爲 清大化學系新一代的年青首任系主任兼所長;但壯志難酬,兩年後即辭職到美留浪,IBM顧問研究化學家退休 。晚期曾回台蓋工廠及創業,均應「水土不服」而鎩羽而歸。正式退休後,除了開始又爲科學月刊寫文章外,全職帶小孫女(半歲起);現已成七歲之小孫女的BFF(2015)。首先接觸到泛科學是因爲它轉載我的科學月刊上的一篇文章「愛因斯坦的最大的錯誤一宇宙論常數」。