下背疼痛反覆發作？——淺談「僵直性脊椎炎」的治療方針

族群間差很大？

要了解遺傳學家為何不再和人類學家手牽手，不再認為人類族群之間的差異小到微不足道，只要看看「基因組部落格主」（genome blogger）就可以知道。

在基因組革命開始之後，人們便在網際網路上熱烈討論關於人類變異的論文，有些基因組部落格主後來精通於分析網路上公開的基因組資料。

相較於絕大多數的學術界人員，基因組部落格主的政治態度往往偏向右派，拉茲布．可汗（Razib Khan）與迪奈可斯．彭迪可斯（Dienekes Pontikos）發表了各族群特徵的平均差異，其中包括了身體外貌和運動能力。

部落格「歐洲基因」（The Eurogenes）中，「哪個古代民族散播了印歐語系語言」這樣激起反應的標題，往往會有上千個留言灌爆。這個非常敏感的議題在第二部分中討論了，那些印歐語系者的擴張過程，被當成建立國家神話的基礎，有的時候受到濫用，如同納粹德國時期的狀況。

基因組部落格主的信念，有部分來自於在討論各族群之間生物性差異時，學術界人士並沒有保持科學家追求真實的精神。基因組部落格主很樂於指出一項矛盾：學術人士基於政治正確所傳遞的訊息，說族群之間的特徵無法區別，但是在他們發表的論文中得出的科學結果卻不是這樣的。

族群內的差異比族群間大

我們知道的實際差異有哪些？我們無法否認，各族群之間有顯著的平均遺傳差異，不只有膚色，還包括了體型、消化澱粉與乳糖的效率、在高海拔地區呼吸的難易程度，以及某些疾病的罹患率。這些還只是我們剛發現的差異而已。

我預料，不知道更多的人類族群之間的差異，是因為能夠找出這些差異的適當統計資源還沒有投入。人類大部分的特徵，一如呂文廷所說，在族群內的差異要大過族群之外。

這代表在任何的族群中，如身高等絕大部分的特徵，都有位於高低兩個極端的個體存在，例如很高與很矮的人。但是這並沒有排除各族群之間在特徵上有細微的平均差異存在。

幾乎每次回爭論，傳統教條都沒能站穩腳跟。二○一六年，我參加了一場約瑟夫．葛拉夫（Joseph L. Graves）在哈佛大學皮博迪考古與民族學博物館（Peabody Museum of Archaeology and Ethnography）的演講，主題是種族與遺傳學。在演講中，葛拉夫舉出五個能夠大幅影響皮膚色素沉積作用的突變，在不同族群中這五個突變出現的頻率差異很大。

他把這個五個突變和腦中上萬個會在腦中活動的基因比較。他指出，會在腦中活躍的基因和那五個和色素沉積的基因不同，會在許多部位活動。有些突變會推動認知和行為出現某個面向的特徵，但是另一些突變會推動的是別的面向，各種作用相加就平均掉了。

但他的論點其實並不可行，因為在實際的狀況下，如果天擇對兩個分開的族群施以不同的壓力，有許多突變所影響的特徵，會如同那些受到少數突變影響的特徵，讓兩個族群之間產生平均差異。事實上，已知有由許多突變所影響的特徵（可能如同行為和認知），如同膚色這種由幾個突變所影響的特徵，也受到天擇篩選。目前最佳的例子是身高。

身高是由基因組中數千個有變異的位置所決定的，二○一二年，喬爾．赫斯霍恩（Joel Hirschhorn）領導的分析研究指出，天擇對於那些位置的篩選結果，使得歐洲南部人的身高平均來說比歐洲北部人矮。

身高並不是唯一的例子，強納森．普瑞查德（Jonathan Pritchard）所帶領的研究指出，至少從兩千年前，天擇就作用在英國人許多特徵的遺傳變異之上，結果包括嬰兒頭部平均來說比較大，女性臀部也是（可能是為了要在生產時配合嬰兒頭部的增大）。

遺傳變異間接影響教育程度

人們很容易會想，遺傳影響體型是一回事，但是影響認知和行為特徵又是另一回事。不過這種界線已經打破了。如果你加入了某個疾病的遺傳研究，得填寫表格，註明自己的身高、體重和受教育時間長度。

丹尼爾．班傑明（Daniel Benjamin）和同事彙整了四十萬名有歐洲血統者的受教育資料，那些人提供自己的基因組資料，以供研究各種遺傳疾病。

班傑明等人找到了七十四個在受教育時間長的人中更為常見的遺傳變異，那些變異在受教育時間短的人中比較少見。這樣研究已經去除了受到研究族群中各種會造成影響的差異，結果很紮實。這些科學家還指出，雖然平均來說，社會影響力在這方面要大過遺傳，但是從遺傳去推測受教育時間長短的準確度不容忽視。

他們指出針對受到研究的歐洲血統族群，設計一個遺傳預測方式，計算出其中完成十二年教育的概率為百分之九十六，而最低的則為百分之三十七。

那些遺傳變異怎麼影響到教育程度？馬上浮現的猜想是它們會直接影響學業能力，但這可能是錯的。

一項包含了十萬多名冰島人的研究指出，那些遺傳變異也會讓女性生第一個小孩的年紀增加，而且造成影響的程度要遠大於對於受教育時間的影響。那些變異可能是以間接的方式發揮作用，讓人們比較晚有小孩，使得小孩必較容易接受完整的教育。

這個結果指出了，在我們發現控制行為的生物性差異時，這些差異發揮功用的方式往往和我們無知的猜想不同。

各族群間影響教育程度的突變在出現頻率上的平均差異，還沒有找出來。但是在冰島，從遺傳上預期年長者整體上受教育的時間要長過年輕人，這點讓我們警覺。

領導這項冰島研究的奧古斯丁．江（Augustine Kong）指出，這項結果代表了在上個世紀，天擇作用不利於預期受到有更多教育的人身上，就像是篩選出比較年輕就有孩子的狀況。

由於在單一族群中，影響受教育時間的遺傳成因顯然於一個世紀內因為受到了天擇壓力而產生明顯的改變，那麼這個特徵在各族群之間出現差異也是極有可能之事。

影響歐洲血統教育程度的遺傳變異，是否會對於非歐洲血統者的行為發生影響，或是對結構不同的社會系統發生影響？這些沒有人知道。不過，如果那些突變對於某一個族群的行為會發生影響，很可能對於其他族群也發生影響，縱使這些族群的社會狀況有所差異。

在遺傳所影響的行為特徵中，教育程度可能只是冰山一角。其他人也和班傑明一樣，發現了能夠預測行為特徵的遺傳因素，其中一項研究調查了七萬多人，發現到在二十多個基因中的突變適合用來預測在智力測驗中的表現。

——本文摘自《我們源自何方？：古代DNA革命解構人類的起源與未來》，2023 年 ３ 月，馬可孛羅出版，未經同意請勿轉載。

• 作者／ 醫藥新知
• 本文轉載自 Care Online 照護線上《熱潮紅、心悸、盜汗，更年期來臨別心慌！醫師圖文解說》，歡迎喜歡這篇文章的朋友訂閱支持 Care Online 喔
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「醫師，我最近晚上睡覺睡到一半會突然熱醒，背部會直冒汗欸！而且啊，有時明明天氣不熱，卻莫名有一股熱氣往臉上噴；時不時還會心悸….會不會是生了什麼病吶。」麗姨走進診間，醫師都還沒開口詢問，就連珠炮似地說了最近困擾已久的現象。

醫師看了看麗姨的病歷，剛滿 50 歲，想起她幾個月前來看診時，也曾抱怨這一年來月經週期紊亂，甚至一度懷疑是不是懷孕了。醫師說：「沒事啦，應該是進入更年期了！」

什麼是更年期

女性到了 40 歲之後，因為卵巢功能下降、荷爾蒙分泌逐漸變少，大約會從 45 到 52 歲之間，產生像是熱潮紅、心悸、盜汗、陰道乾澀、尿失禁、頻尿等情況，有時還有易怒、焦慮、沮喪等情緒困擾，這就是進入所謂的更年期。

前台灣更年期醫學會理事長、仁愛醫療財團法人總院長藍國忠醫師說明，女性停經前後是更年期症狀最常出現的時期，症狀一般會持續約 3 至 5 年時間；而此期間，還可能有月經週期紊亂、甚至突然就不來了等狀況，「但每位女性的更年期症狀都不一樣，也不一定都會出現；只是，如果忽略而不提早保養的話，可能會造成往後嚴重的健康問題。」

更年期要就醫嗎

更年期是女性的必經之路，也是一個過渡期，但至今仍有部分婦女選擇避而不談。其實，現代女性壽命可達 8、90 歲甚至更久，自停經後人生還有很長一段歲月要過；如果不趁早保養，當失去女性荷爾蒙的保護後，隨之而來的骨質疏鬆、心血管疾病、失智等機率也會逐年升高，對老年時期的健康相當不利。

從臨床觀察，大部分的女性都是在出現熱潮紅、心悸、盜汗等問題影響到睡眠時才想到要尋求專業協助，但藍國忠醫師認為，女性只要年齡逼近更年期，就應該開始警覺並要懂得照顧自己，「像是骨質疏鬆議題，因為荷爾蒙的缺乏，會加速骨質的流失速度，一旦沒有及早保養、守住骨本，等到二、三十年後，影響就更為劇烈了。」

如何面對更年期

女性面對更年期，可以從治療及預防兩方面來看。從治療觀點，當務之急是解決更年期的不適症狀，而目前最有效的方式是給予荷爾蒙類藥物或類荷爾蒙藥物，同時要求維持規律的生活作息、均衡飲食、多攝取高纖維、補充維生素 D 與鈣質、以及養成運動習慣、保持心情愉悅等。

藍國忠醫師提及，荷爾蒙療法是緩解更年期症狀最有效的方式之一，目前醫界普遍共識為，荷爾蒙的使用以低劑量為主，用法則依照個人化需求予以評估給予，包括使用類型、劑量、使用時間、給藥途徑等等，以提高使用效益降低風險。

他也提醒，任何藥物都有其適應症，若有乳癌、子宮內膜癌、血栓等病史，醫師會提供替代性療法，「現在對於更年期婦女的照護並非單純治療症狀，而是給予全面性的健康照護，以守護健康的概念來看待更年期的影響。」因此呼籲，女性不要避諱就醫，唯有正確了解自己的身體狀況、與專業醫師共同討論，找出最適合的治療方式，好好地照顧自己，才對停經後約二、三十年的健康餘命，能有正向的幫助。

• 此篇文章為照護線上與歐嘉隆藥廠合作文章

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編按：「歲月靜好，現世安穩。」是胡蘭成寫下的名句，宣示此生只與張愛玲一人好好過生活，但後來胡蘭成卻深深傷害了張愛玲，最終以離婚收場。而新發現的英國 B.1.1.7 病毒株，也學會跟細胞說「歲月靜好，現世安穩」，等病毒在細胞內站好腳步，再無情地攻擊細胞！

2020 年初，SARS 二世冠狀病毒（SARS-CoV-2）從中國傳播到世界各地以後，發展出許多不同品系，有些傳染力更為強大，如今正在台灣廣傳，英國誕生的 B.1.1.7（WHO 稱為 Alpha）便是一種。

病毒入侵宿主細胞，主要依靠表面的 S 蛋白質（spike protein），它對細胞受器間的親和性相當重要，已知 S 蛋白質某些突變能增加傳染力。不過其它蛋白質的改變，也可能影響。

新研究指出 B.1.1.7 新型病毒，進入細胞後可以拮抗先天免疫反應，贏得茁壯的時間，從而增加傳染力。

細胞 vs 病毒：干擾素的先天免疫

人類的先天免疫系統非常複雜，作為外敵入侵時的第一線防禦，在適應性免疫（後天免疫）啟動後仍扮演重要角色。眾所皆知的白血球、巨噬細胞都屬於先天免疫戰隊，而這兒的先天免疫反應主要和「干擾素」有關。

病毒進入細胞後一但被識破，細胞會分泌第一型干擾素（type I interferon）到外頭，刺激自己外部的受器，啟動一連串應變機制對抗入侵的小壞壞。

由於是細胞自己影響自己，不是接受外來訊號，可謂細胞自發性（cell-autonomous）的反應，所以即使病毒已經入侵，只要一開始能壓制住，細胞也有機會恢復。當然病毒也不會坐以待斃，發展出許多反制手段。

干擾素干擾病毒，病毒干擾干擾素

病毒感染細胞後，干擾素啟動的免疫體系非常複雜，牽涉很多分子和傳訊線路。干擾素會干擾病毒的複製，病毒卻也能干擾干擾素的作用。

SARS 二世冠狀病毒非常適應人體，從一開始武漢的原版病毒便已經如此。而一年半後的研究得知：

除了 S 蛋白質的親和性很好以外，病毒進入細胞後，至少還有 10 種蛋白質會影響干擾素的免疫防禦。

一個人的免疫力是先天遺傳，與後天經驗綜合的結果。不同人的干擾素及其他免疫反應不一樣，能部分解釋不同人感染後嚴重程度、傳染能力的區別。假如剛好契合，病毒的殺傷力或傳染力就會更強，反之亦然。

之前研究便指出，干擾素缺陷會增加重症的機率。

• 延伸閱讀：誰是COVID-19的重症高風險群？部分需注意干擾素缺陷 

而各種突變，也會造成病毒間的差異；有些遺傳組合，會導致更高的傳染力或殺傷力。

傳染力增強的英國總加速師

一年下來，SARS 二世冠狀病毒平均一個月累積 2 到 3 處改變，但是也觀察到少數案例，短時間內累積大量變異，可謂「總加速師」。擁有大量突變的病毒不一定比較強，但是激烈競爭下，強者更容易脫穎而出。

2020 年底，英國、南非、巴西這三個疫情嚴重的地區，以及幾個月後的印度，各自有傳染力增強，配備大量突變的總加速師崛起。

英國的 B.1.1.7、南非的 B.1.351、巴西的 P.1，和印度的 B.1.617.2，最近分別被 WHO 稱為 Alpha、Beta、Gamma、Delta，屬於「高關注變異株」（Variant of Concern，簡稱 VOC）。

英國總加速師最初在 2020 年 9 月被察覺，隨後存在感迅速增加，成為英國的主流型號，又入侵世界各地。

定義上，和親近的同類相比，它共有 23 處新突變，6 處不影響氨基酸；17 處影響蛋白質（因此常說是 17 處改變），其中 14 處改變氨基酸，3 處是刪除，少掉短短一段序列。

英國總加速師的殺傷力是否增加，不同分析見解不一，不過公認傳染力明顯變強。S 蛋白質上的變異對病毒入侵有所幫助，現在知道，其他蛋白質的改變也為病毒帶來正面影響。

病毒入侵歲月靜好，干擾素現世安穩

為了比較不同病毒感染的差異，研究者以源自肺部表皮的 Calu-3 細胞株，體外培養測試不同款病毒。和總加速師比較的對象，是英國更早流行的 2 款病毒：IC19 和 VIC。

觀察得知，被總加速師感染的細胞，干擾素 interferon-β（IFN-β）的表現量降低，另外干擾素的免疫效果也變差。兩款前輩中，IC19 也能弱化干擾素的效果，或許是因為它和總加速師的 S 蛋白質都具有 D614 變異，而 VIC 沒有 D614G。

病毒感染後造成什麼影響？分析細胞中的 mRNA、蛋白質表現量，發現多種受到干擾素調控的下游基因（interferon stimulated gene，簡稱 ISG）表現量下降，和預期一致。

有趣的是，分析蛋白質磷酸化程度，得知感染後 10、24 小時兩個時段，磷酸化在早期大幅減低，後來卻恢復原狀。催化蛋白質磷酸化的酵素稱作激酶（kinase），磷酸化程度的改變與激酶有關，顯然也受到病毒影響。

歸納起來，SARS 二世冠狀病毒感染細胞後，會抑制細胞本身先天免疫的作用，讓病毒安心複製，而英國總加速師在這方面更進一步。

加量病毒拮抗蛋白質，弱化先天免疫

總加速師更能抑制干擾素，主要和 2 個非結構性蛋白質有關：Orf9b、Orf6。和前輩相比，Orf9b 的表現量大幅增加，Orf6 小幅增加，它們都能拮抗先天免疫反應。

進一步釐清，影響這些蛋白質的相關突變，似乎不會改變能力，而是增加它們的表現量；拮抗效果增強是由於量變多，而非品質更佳。

增加 Orf9b 基因表現量的一個因素，是旁邊 N 基因的 D3L 突變；Orf6 仍不清楚。除此之外，N蛋白質（nucleocapsid）的表現量也小幅上升，應該也有一同抑制先天免疫的效果。

病毒的 Orf9b 會影響人類的 TOM70，此一蛋白質是個粒線體受器，牽連干擾素啟動免疫反應的鏈條。Orf9b 上的 S50、S53 兩處位置能直接結合 TOM70，干擾它的作用，弱化先天免疫反應。

病毒的蛋白質 Orf9b 假如被磷酸化，就無法影響 TOM70。感染早期細胞的磷酸化程度降低，使得 Orf9b 可以干擾 TOM70，維持歲月靜好；而感染 24 小時後磷酸化恢復，Orf9b 失去抑制先天免疫的效果，不再現世安穩。

時間上的切換，讓研究者有一個大膽的想法。

病毒感染後，先靜後動，提升傳染力

病毒一開始入侵細胞時，希望的是歲月靜好，免疫系統不要吵不要鬧，病毒才能安心增殖。但是隨著病毒增加，下一階段要離開細胞，才能繼續收割新的韭菜。

「先靜後動」的脈絡下，不同時段 Orf9b 的改變很有道理。感染早期不要磷酸化，不啟動干擾素，缺乏免疫反應，病毒趁機悶聲發大財。一天後磷酸化恢復，細胞開始炎上，發炎狀態更有利病毒向外傳播。

「延遲免疫反應」是 SARS 二世冠狀病毒的適應法寶。即使只是武漢的原版病毒，宿主細胞被入侵後，往往也太慢啟動免疫機制，抑制病毒複製。而英國總加速師，更進一步強化這方面的技能，符合其感染者平均較晚出現症狀，也延長傳染時期的觀察。

現世不安穩，適應的其他可能性

由此可知，傳染力增加不只和 S 蛋白質有關，其他遺傳改變也可能有幫助。然而，就算病毒的傳染更厲害，我們還是可以減少人與人的連結，降低接觸的機率。病毒再強，碰不到人也是沒有用的！

另外我們也可以思考，病毒至少有 10 種蛋白質，能弱化人體細胞本身的干擾素免疫力；英國總加速師更突出其中幾種的角色，只是一條可能的路徑。

其他款傳染力變強的病毒，是否也遵循類似的邏輯？理論上可行，卻還沒有出現過的套路，也許會在未來現身？認識病毒變強的原因，可以找到方法協助細胞抵抗病毒嗎？

延伸閱讀

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參考資料

1. Schultze, J. L., & Aschenbrenner, A. C. (2021). COVID-19 and the human innate immune system. Cell.
2. （尚未正式發表）Evolution of enhanced innate immune evasion by the SARS-CoV-2 B.1.1.7 UK variant
3. How a rampant coronavirus variant blunts our immune defences

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁。