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輕微到無症狀的感染者,可能是許多傳染的關鍵源頭?

寒波_96
・2020/04/01 ・6182字 ・閱讀時間約 12 分鐘 ・SR值 591 ・九年級

世界衛生組織(WHO)定名為 COVID-19 的疾病,是由於感染冠狀病毒所致,國際病毒研究學會將這種病毒取名為 SARS-CoV-2,彰顯它與 SARS 的親戚關係,本文之後稱作「SARS二世」。

中文常將 COVID-19 稱作新冠「肺炎」或武漢肺炎,然而,人類被 SARS二世冠狀病毒感染後的症狀差異很大,少數人引發重症致死,不少人卻沒有發展為肺炎,有些人甚至一直毫無症狀。

NBA 爵士隊球員 Rudy Gobert 與 Donovan Mitchell 感染後沒經過太久便恢復健康,而且過程中幾乎沒有出現症狀。圖/取自 clutchpoints

什麼是「無症狀」感染者?

早在疫情初期的 1 月底已經有實例,出現了症狀非常輕微,幾乎沒有症狀的感染者,在開會時傳染給在場的好幾個人。然而當時 WHO 和一些專家都表示根據經驗,無症狀感染者即使存在也不會是傳染的主力,有症狀的病患才值得重視。

但是疫情發展至今,除了 WHO 的作用愈來愈引人疑惑之外,累積的證據也足以讓我們重新思考,非常輕微或無症狀的感染者,在這波疫情中不可忽視的角色。

智人感染 SARS二世病毒以後,會經過一段時間的潛伏期,大部分介於 2 到 14 天,潛伏期結束後才有症狀。感染病毒之後到尚未發病以前的這段潛伏期,算是尚未出現症狀(presymptomatic),發病後則會出現各種輕重不一的症狀(symptomatic)。卻也有些人感染病毒以後,到自行痊癒之前一直都沒有出現症狀,也就是無症狀(asymptomatic)。

每一位感染者在被傳染以後,都有一段沒有症狀的時期,卻也有為數不明的感染者從頭到尾都沒有症狀,可以將他們一同視為廣義的無症狀感染者。另外也有些感染者儘管出現症狀,卻相當輕微,甚至不需要醫療協助就自行痊癒,假如未經檢驗,根本不會知道這些人曾經染病。

從個人角度來說,一個人感染病毒卻跟沒事一樣,絕對是件好事;但是假如會傳染給他人,仍是防疫需要圍堵的傳染源。而了解有多少無症狀感染者,對於評估病毒擴散和影響程度也相當重要。可是疫情延續至今,仍不清楚究竟有多少無症狀的感染者。

有多少比例,多少人無症狀?

到底有多少感染者無症狀,或是輕微到可以當作無症狀,目前仍不清楚,不過蛛絲馬跡顯示,或許比例還不低。

史上最知名的無症狀傳染者之一,「傷寒瑪麗」Mary Mallon。圖/wiki

沒有症狀的感染者,不檢驗也就不會知道,但是全世界都面臨的困難在於,檢驗資源有限,光是調查有可疑症狀和接觸者都已經忙不過來,根本沒有多餘資源去檢驗其他人。例如 WHO 二月底發布的中國考察報告中,無症狀感染者比例非常低,這項數據基本上毫無參考價值。至今已知的無症狀感染者,幾乎都是「順便」發現的。1

WHO 在疫情初期不斷建議不用撤僑,但是各國還是陸續派出包機。日本由武漢撤僑的 565 人中有 13 位確診,其中 4 人無症狀,占 31%,不過樣本非常小。一項針對深圳 300 多位感染者的調查,無症狀的比例為 6.4%,但是該論文表示此數據肯定低估了。而義大利的倫巴底前 5800 多位確診者中,無症狀比例為 3.4%,這一定是低估。2, 3, 4

疫情初期受到許多注目的鑽石公主號,3000 位成員被關在一起許多天,解散時約有 700 人感染。成員在確診時約有一半沒有症狀,一項研究以模型估計,無症狀感染者比例約為 18%。不過這批感染者的年齡偏高,而我們知道症狀輕重與年齡密切相關,年紀愈大的族群,症狀嚴重的比例也愈高;由此推論:實際上無症狀的比例很可能比 18% 更高。5, 6

在疫情爆發的第一個中心,武漢,官方確診人數將近 7 萬人,各界卻幾乎一致公認實際的感染人數更多。一項研究以模型評估武漢的疫情,結果十分驚人,估計感染人數遠遠超出帳面,官方到 2 月 18 日以前紀錄的數字很可能不到實際的 41%。假如一大群超過 59% 消失的感染者真的存在,他們很可能沒有症狀或比較輕微,因此在兵荒馬亂下被忽視。7

以模型估計武漢逐日的感染人數,大深紅是官方確診數,小粉紅是估計沒有列入記錄的感染人數。圖/取自 ref 7

中國官方公開更改過幾次確診標準,其中一次是將病毒檢驗出陽性,卻沒有症狀的人排除在確診之外。也有媒體宣稱獲得中國的機密情報,指出至少有數萬無症狀感染者沒有列為確診紀錄。這或許能部分解釋,模型估計與官方數字之間極大的落差。8, 9 

探討無症狀感染者的另一個問題是「偽陽性」。確診而無症狀的人,也許其實不是沒有症狀,而是根本就沒有被感染!(對!未經量產標準化確認品質的試劑,即使是 qRT-PCR 也可能錯誤率不低)

SARS二世是一種全新的病毒,所有檢驗都要重新設計,在疫情蔓延,各國都在趕時間又大批檢測之下,尚未通過考驗的試劑被大量使用,偽陽性的數目或許不少,這也會影響無症狀人數與比例的判斷。

無症狀感染者的傳染力如何?

幾乎可以肯定,沒有症狀的感染者也有傳染能力。儘管樣本數目不多,至今已有多項研究發現,仍在潛伏期時尚未出現症狀、輕症、無症狀感染者,體內病毒含量都很高,和重症患者沒有多少差異。而即使沒有症狀,人類講話與呼吸時仍然會排出病毒。10, 11

沒有症狀的感染者,散播病毒的能力或許不如有症狀的患者,但是更具體的問題恐怕在於,身旁有人咳嗽、打噴嚏會引起注意,可是沒有症狀,看起來完全健康的人誰會提防?

例如疫情初期,有人質疑印尼沒有檢驗就放人離開,WHO 的印尼代表表示,被隔離的人都沒有症狀,看起來很健康,為什麼需要檢驗?「看起來很健康,為什麼需要檢驗?」這話講得多麼自然啊,想質疑都不行,不愧是完全聽從 WHO 指示的稱職代表。

Embed from Getty Images

然而,時間會證明一切。疫情最初期 WHO 採信中國單方面的說法,昭告世界 SARS二世病毒只能有限度,或是不會人傳人,幾天後就證實是大錯特錯,成為導致疫情擴散的關鍵失誤。

對於無症狀患者傳染的可能性,現今在許多中國專家都改口的情況下(或是終於可以講實話了?),WHO 仍一貫堅持症狀嚴重者才是散播病毒的主力,現在看來恐怕是另一起嚴重失誤。假如大部分感染者皆由症狀嚴重者所傳染,很難解釋目前各地這麼普遍又嚴重的疫情。

輕微或無症狀感染者在疫情中的角色

中國是病毒的發源地,韓國、伊朗則是疫情初期最嚴重的國家;各國開始注意中國的狀況,加強管制的時間不一。隨著疫情陸續在歐洲各國與美國爆發,明擺著的事實是:

即使各國已經有所防範,仍然有許多感染者順利進入,成為一段時間後大爆發的傳染源。

然後歐洲與美國又成為第二波傳播中心,向其他地方大批輸出感染者,如中國的鄰居台灣與俄羅斯,都靠著封鎖中國成功擋住第一波,卻在最近出現大量境外移入的確診者。

各國機場的量體溫等防疫措施,仍無法阻止感染者入境。圖/取自 BENSON IBEABUCHI/AFP via Getty Images

美國和歐洲疫情嚴重的國家,如義大利、西班牙、法國、德國等等,上萬感染者不可能在短時間內造成,極可能早在 1 月時已經存在傳染源,經過一到兩個月的醞釀才導致目前的疫情。諸國也不是沒有體溫檢測之類的防範,合理推論,1 月時已經有一些症狀不嚴重的感染者入境各國,成為當今疫情的種子。12

三個月來,除了大洋洲一些小島以外,SARS二世已經順利入侵世界上絕大部分地區,幾乎是無國不入。

輕微或無症狀的感染者,至少在疫情初期很容易逃過防範,成為新一地疫情的起點。被他們傳染的人當中只有少數會發展為重症,卻有相當比例症狀不嚴重,又成為後續的傳染源,就這樣愈傳愈廣,直到重症患者的數量累積到不可忽視。

口罩的用途,其實是阻止無症狀者散播病毒?

疫情發展至今的眾多防疫手段中,口罩的爭議很大。基本上西洋國家不建議,甚至反對一般民眾戴口罩,直到最近幾天有些國家才改變看法。許多亞洲國家的作法則截然不同,鼓勵民眾出門多戴口罩。13, 14

「1918新型流感」西班牙流感時的留影,一家洋人都不是醫護人員,但是人人戴口罩,連貓貓都戴,和現在截然不同。

醫療人員需要戴口罩,沒有任何質疑,但是口罩對一般人究竟有什麼防疫效果非常曖昧。口罩教範指出:「生病的人要戴口罩,健康的人不戴口罩」,或許仍然反映出大部分的事實。

一般手術口罩的防護有限,保護健康者的效果不是太完全。不過有個聽起來十分合理,但是仍然沒有實證的論點是:

假如許多感染者介於輕微到沒有症狀,卻仍然有傳染能力,那麼這些看似健康實則生病的人戴上口罩,確實能降低傳染機率,保護沒有生病的人。

不缺口罩的狀況下,減少接觸,與他人接觸時戴著口罩,搭配洗手、清潔等措施,應該能大幅降低被傳染的機率。

避免大象躲貓摔斷腿:了解疫情才不會錯誤防疫

掌握多少感染者沒有症狀,不是單純的學術問題,對於評估疫情也非常重要。有多少感染者沒有症狀,會影響致死率的計算。比方說確診 500 人,50 人死亡,致死率看似為 10%;可是倘若另有 500 位無症狀感染者,那麼致死率其實是 5%。在此之下,疫情實際況狀是傳播得更廣,致死率卻更低。

你知道冰山在水面上只是一部份,但是水面下看不到的地方,冰山到底還有多大?圖/取自 wonderopolis

SARS二世病毒在世界廣傳,各國都提出政策應戰,作戰必需掌握情報,了解病毒的傳播能力和狀況,才能正確調度資源,決定如何面對疫情。包括 WHO 在內,不少人建議各國要「學習中國的防疫手段」,說穿了就是搞嚴密封城那套,把每個人都變成孤島。

姑且不論在長期維持高度管制下,各國的資源是否充足到不至於令社會崩潰,根本問題在於:嚴厲的防疫手段是必要的嗎?

假如疫情其實沒那麼嚴重卻過度反應,對社會將造成不可忽視的反效果,反之亦然。就好像大象為了躲避犀牛衝撞,跳下壕溝摔傷一條腿大概值得;可是如果大象是為了躲貓貓衝撞而斷腿,卻是大大的得不償失

由於資訊有限,目前許多國家的決策十分依賴模型,但是模型很可能與現實不一致,而且疫情變化迅速,必須不斷使用新的正確數據調整模型,才不會有大象被犀牛衝撞卻不躲避,或是面對貓貓竟然反應過度的結果。15, 16

斷航、管制、隔離、封城等防疫措施對社會影響很大,妥善使用能減緩疫情,疫情不嚴重卻不可濫用。

怎麼知道多少人感染過病毒?

檢驗感染的方法很多,都會面臨偽陽性偽陰性,以及資源有限的問題。至今最廣泛使用的 qRT-PCR,偵測病毒的遺傳物質 RNA 核酸,相對準確但是耗費人力,不可能用於大規模的普查。

有些改良版的快速 PCR 已經投入戰場,如亞培的「ID NOW 快篩平台」,不過尚未普及,效果仍等待實戰考驗。也有人開發以 CRISPR 為基底,另一種偵測 RNA 的檢測方法。不過都一樣,各式各樣的檢測在原理上都說得通,但是效果如何仍需等待實測結果17, 18, 19

偵測核酸以外,也能以蛋白質為檢驗目標,通常被稱作各種「快篩」。例如可以偵測病毒的蛋白質。此一作法和偵測核酸一樣,適合了解一個人在檢測當下是否正在感染病毒;一旦確診便可立即隔離與治療,並追蹤接觸者,對於阻止傳播非常有用。

人體感染病毒後會產生抗體,即使康復後一段時間,抗體仍然存在,因此偵測是否有對抗 SARS二世的抗體,也能了解此人是否感染過病毒。若是有許多默默痊癒的無症狀感染者,多半能在他們的血液中抓到抗體。假如沒有出乎意料的技術進展,此一作法應該是普查的最佳手段,能用於了解全體人口中到底多少人感染過病毒,評估疫情的真實狀況。20

不過初步研究指出,感染 SARS二世病毒以後要過幾天才會產生抗體,所以檢驗抗體無法篩選感染初期的病患。必需搭配使用各種方法,才能拼湊出疫情的全貌。

劃重點:

  • 輕微或無症狀感染者究竟有多少,仍不清楚,但無症狀感染者很可能超過 18%。
  • 輕微或沒有症狀的感染者具有傳染力,容易成為防疫漏洞。尤其在疫情開始到仍在醞釀,尚未引發注意的階段。
  • 了解疫情的真實狀況,才能決定防疫手段,以免反應過度或不足。
  • 如果偵測抗體的技術(快篩)成功普及,可以進行普查了解疫情狀況。
  • WHO 就算不是疫情反指標,也是落後指標。

延伸閱讀

參考文獻

  1. WHO 的中國考察報告 pdf〈Report of the WHO-China Joint Mission on Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)
  2. Covert coronavirus infections could be seeding new outbreaks
  3. Epidemiology and Transmission of COVID-19 in Shenzhen China: Analysis of 391 cases and 1,286 of their close contacts
  4. The early phase of the COVID-19 outbreak in Lombardy, Italy
  5. Mizumoto, K., Kagaya, K., Zarebski, A., & Chowell, G. (2020). Estimating the asymptomatic proportion of coronavirus disease 2019 (COVID-19) cases on board the Diamond Princess cruise ship, Yokohama, Japan, 2020. Eurosurveillance, 25(10).
  6. What the cruise-ship outbreaks reveal about COVID-19
  7. Evolving Epidemiology and Impact of Non-pharmaceutical Interventions on the Outbreak of Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China
  8. A third of coronavirus cases may be ‘silent carriers’, classified Chinese data suggests
  9. 【武漢肺炎】中國官方密件:4.3萬無症狀者未列入確診紀錄
  10. Zou, L., Ruan, F., Huang, M., Liang, L., Huang, H., Hong, Z., … & Guo, Q. (2020). SARS-CoV-2 viral load in upper respiratory specimens of infected patients. New England Journal of Medicine, 382(12), 1177-1179.
  11. To, K. K. W., Tsang, O. T. Y., Leung, W. S., Tam, A. R., Wu, T. C., Lung, D. C., … & Lau, D. P. L. (2020). Temporal profiles of viral load in posterior oropharyngeal saliva samples and serum antibody responses during infection by SARS-CoV-2: an observational cohort study. The Lancet Infectious Diseases.
  12. Li, R., Pei, S., Chen, B., Song, Y., Zhang, T., Yang, W., & Shaman, J. (2020). Substantial undocumented infection facilitates the rapid dissemination of novel coronavirus (SARS-CoV2). Science.
  13. Not wearing masks to protect against coronavirus is a ‘big mistake,’ top Chinese scientist says
  14. Would everyone wearing face masks help us slow the pandemic?
  15. Mathematics of life and death: How disease models shape national shutdowns and other pandemic policies
  16. Can you put a price on COVID-19 options? Experts weigh lives versus economics
  17. DETECT COVID-19 IN AS LITTLE AS 5 MINUTES
  18. The standard coronavirus test, if available, works well—but can new diagnostics help in this pandemic?
  19. 中國坑人的防疫黑心貨?西班牙陷入「無效快篩」退貨羅生門
  20. New blood tests for antibodies could show true scale of coronavirus pandemic

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁

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寒波_96
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生命科學碩士、文學與電影愛好者、戳樂黨員,主要興趣為演化,希望把好東西介紹給大家。部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名粉絲團《盲眼的尼安德塔石器匠》。


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如果可以簡單,誰想要複雜?2021 諾貝爾化學獎得獎的是……讓合成變簡單的「不對稱有機催化劑」! ft. 陳榮傑博士【科科聊聊 EP62】

PanSci_96
・2021/10/26 ・3018字 ・閱讀時間約 6 分鐘
2021 年諾貝爾化學獎得主 Benjamin List 和 David MacMillan。圖/TheNobelPrize

化學反應中,能夠加快反應過程的物品就叫做「催化劑」。我們的生活處處都有催化劑,據估計,世界上大概有 35% 的 GDP ,是和某種化學催化有關的。但想想看,如果能讓催化劑的效率提升,是不是更能讓省去繁雜的製程,提高工作效率呢?

今年的諾貝爾化學獎,就是頒發給革新催化劑的 Benjamin List 和 David MacMillan!他們開發出「不對稱有機催化劑」,不只改善催化效率,也克服了「不對稱金屬催化劑」的缺點。說到這,什麼是「不對稱催化劑」?不對稱「有機」催化劑和不對稱「金屬」催化劑又有什麼差別?

為了解答這個問題,這次泛泛泛科學請到中央研究院化學研究所的陳榮傑老師,來替我們解說本屆獲獎的「不對稱催化劑」到底是什麼?另外,陳榮傑老師還說出 2020 年僅用兩週就做出轟動全台的「瑞德西韋」背後小故事!就讓我們一起來了解本次諾貝爾化學獎的內容吧!

本次專訪感謝 台灣科技媒體中心 的協助。

  • 00:57 陳榮傑老師的研究

中央研究院化學研究所的陳榮傑老師主要研究「有機合成」,包括天然物的全合成、不對稱有機催化反應。有時他的實驗室也會運用合成能力協助開發藥物,最著名的即是在 2020 年,他們僅用兩週就合成出可以協助治療新冠肺炎的「瑞德西韋(Remdesivir)」藥物,純度還高達 97%。

延伸閱讀:武漢肺炎/中研院7人團隊2週合成瑞德西韋 純度達97%

  • 03:39 2021 諾貝爾化學獎得獎研究

李斯特(Benjamin List)在研究催化性抗體時,雖然以前就有人以脯氨酸(proline)做催化劑,但卻因為當時沒有系統性發展,所以研究後繼無人。結果在他簡單的測試下,不僅證明脯氨酸是有效的催化劑,也證明它能驅動不對稱催化。

麥克米倫(David MacMillan)則是為了能夠讓不對稱催化劑能夠大規模工業生產,所以開始改良不對稱催化劑,最後他利用胺基酸的衍生物合成,開發出以他命名的催化劑 MacMillan catalyst。

延伸閱讀:

The Nobel Prize in Chemistry 2021

【2021諾貝爾化學獎】更高效率且環保的化學合成——「不對稱有機催化劑」

2021諾貝爾化學獎記者會 會後新聞稿

  • 06:33 想了解「不對稱催化劑」要先知道「鏡像異構物」

不對稱合成也可以稱為手性合成、掌性合成、鏡像異構物合成。有些分子會產生鏡像異構物(enantiomer),宛如一個分子照了鏡子,結構左右互換,又好似人的左右手雖然對稱但算是兩種不同的結構。同一組鏡像異構物的沸點、熔點、光譜都一樣,兩者唯一不同的是用偏極光照射時,正常分子是右旋的位移,但鏡像異構物則會產生左旋的位移。

延伸閱讀:左旋還是右旋?化學對稱跟你我的身體有關!

  • 09:37 不對稱合成

生物體內組成的基本單位如氨基酸、醣類,很容易會產生鏡像異構物,這些鏡像異構物也需要不同的酵素去辨認,如同你的左右手只能分別套上左右手的手套。在製藥上無可避免的須要只合成其中一種鏡像異構物才會有效果,而用化學的方式選擇性合成單一的鏡像異構物,這就叫做「不對稱合成」。

另外如有兩種鏡像異構物也需要分別測試,陳榮傑老師舉例 1960 年代的沙利竇邁(Thalidomide)事件就是不清楚沙利竇邁的右旋結構可以抑制孕婦害喜症狀,左旋結構卻會導致新生兒畸形,才會造成畸形兒比例異常升高。

2001 年時就有另一組人馬(William S. Knowles, Ryoji Noyori, K. Barry Sharpless)以不對稱催化獲得當年諾貝爾化學獎,不過當年開發的催化劑含有金屬成份,今年獲獎的催化劑研究則不含金屬,避免了金屬造成的問題。

延伸閱讀:鏡像異構物的分離方法(上)

  • 15:47 為什麼需要「不對稱催化劑」?

要達成不對稱合成,最好的方式是透過催化劑,讓反應活化能降低,加速反應進行。如果不採用不對稱催化劑加以控制,合成出的化合物會是各佔一半含量的異構物。

延伸閱讀:不對稱催化(Asymmetric Catalysis)(一)─ 不對稱氫化反應(Catalytic Asymmetric Hydrogenation)

  • 17:47 催化的重要性

根據估計,世界上有 35% 的 GDP,都在某種程度上涉及到化學催化 。因為催化劑可以降低反應活化能,原來需要高溫或高壓的反應,有了催化劑就可以在較低的條件下進行,節省了大量能量。諾貝爾化學獎至今頒發過七組關於催化的研究,不只是製藥,石油產業、高分子材料等等也都是催化研究的受益者,可見催化對我們的生活有著巨大的影響力。

  • 20:22 2001年也有不對稱催化劑的研究獲得諾貝爾化學獎,與今年的差別是?

2001 的諾貝爾化學獎由 William S. Knowles、Ryoji Noyori、K. Barry Sharpless 三位獲得,他們的不對稱催化劑含有金屬成份,有些還是貴金屬或重金屬,合成過程中需要特別去除重金屬污染,會有殘留的風險。而今年得獎的 Benjamin List 與 David  MacMillan 開發的「不對稱有機催化劑」屏除金屬,使用更精細的方式設計分子的立體結構。用量只要原來金屬催化劑的百分之一,還能維持效用與不對稱的選擇性,而且沒有重金屬的污染問題。比起許多酵素必須在人體內作用還有過往的金屬催化劑,不對稱有機催化劑能做的事情更多,未來延續性更加廣泛!

延伸閱讀:

The Nobel Prize in Chemistry 2001

【2001諾貝爾化學獎】催化性的不對稱合成

  • 25:32 Benjamin List 與 David MacMillan 的得獎關鍵

早在 1970 年代就有人在研究以脯氨酸(proline)用做催化劑,但卻沒有人繼續研究下去,Benjamin 認為可能是其效果不甚理想。抱著先試試的態度,Benjamin 測試了是否能夠催化讓兩個碳原子結合的羥醛反應(aldol reaction)。令他驚訝的是結果相當的有效。透過實驗,Benjamin 不僅證明脯氨酸是一種有效的催化劑,也證明了這種氨基酸可以驅動不對稱催化。

MacMillan 早年投身在天然物全合成領域,接受紮實的有機合成訓練。在研究有機金屬不對稱催化的過程中產生了避免使用金屬成分的想法,後來發展出與 Benjamin List 基底不太一樣但殊途同歸的研究結果。

  • 31:51 陳榮傑老師在「天然物全合成」的研究歷程

「天然物全合成」就是要動用所有可能的方法合成標的化合物,由於天然物的結構複雜,合成的方法也是非常紮實的訓練。

  • 35:07 科學家為了化繁為簡研究催化劑

可以簡單,誰想要複雜?為了把工作過程簡單化,並更有效率地完成工作,科學家們才願意研究催化劑。此外,化學反應的步驟越多,最後的產率可能會變低,所以如果能夠簡化步驟,就不會白白浪費物質與時間成本。

  • 42:39 2020 年轟動全台的瑞德西韋
  • 54:13 每個研究的背後,都有一個為社會付出的科學家

在每個領域,都有人在做很基礎的事情。希望能藉這次的化學獎,讓大家知道基礎研究的重要;大家也要想到,在這些受獎人的光環之下,其實背後也是有許多基礎研究在支撐的。

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