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有點焦慮反而更謹慎?從不同觀點看疫情中的焦慮與恐懼|防疫心理學系列 01

心理師愛公衛
・2021/05/26 ・2977字 ・閱讀時間約 6 分鐘

近期疫情開始爆發,從政府到民間,都在安撫大家「不要焦慮或恐懼」,然而「焦慮 (Anxiety)」 與「恐懼 (Fear)」 真的都是不好的嗎?

從許多過往的研究經驗顯示,適度地焦慮」其實對於防疫具有很多正向的影響力[1]。當人們對於疫情的不確定性感到焦慮不安,擔憂自己有染疫風險時,可能促使人們因此保持警覺,更積極地進行防疫。過去已經有很多類似的研究發現,例如:自覺染疫風險高者,可以顯著預測其比較願意勤洗手[2]。

對疫情感到焦慮,可能促使我們更警覺、更積極防疫。圖/ENVATO ELEMENTS

讓人們太放鬆的「樂觀偏誤」

談到「焦慮」對於防疫行為的影響,就不得不談談心理學中的一個重要的概念——「樂觀偏誤」。

所謂的樂觀偏誤,是指人們通常傾向相信壞事發生在自己身上的機率很低,而人們也仰賴著這種偏誤,才能「自我感覺良好」地繼續工作生活,不用擔心自己可能有一天會生病或發生意外。

樂觀偏誤讓我們在平常能維持日常生活、不過度擔心。圖/ENVATO ELEMENTS

然而,在疫情期間的樂觀偏誤,卻可能讓人們過度樂觀地相信自己「中鏢」的可能性很低,缺乏警覺心,導致他們不會關注防疫資訊,也不會採取應有的防疫措施[3]。

樂觀偏誤會讓人們對健康風險失去警覺心,而沒有採取有效的方式降低風險。例如:不相信自己有得到愛滋病的風險,而忽略了安全性行為的重要性;相信自己不容易罹患癌症的抽菸者,也更不容易戒菸。

除了焦慮,研究也發現,「恐懼」可能可以促使人們採取更多防疫行動(例如:保持社交距離、自我保護、配合經濟犧牲的政策)[1,4],前提是,人們相信這些策略與政策,具有實質改善疫情的效果。

通常,具有「高度激發」(High arousal) 的負向情緒(如:焦慮、恐懼、憤怒)出現在一個人身上、而且這個人原本就具備了正確充分的防疫知識時,他就有機會能將負面的情緒,轉化為推動防疫積極作為的正向力量。

「焦慮」可以讓人設想最壞狀況預先準備,
「恐懼」讓人對於具有風險的事物保持距離,
「憤怒」則讓人在界限被侵犯時,以最快速度劃清界限或指出錯誤。

看似負面的情緒,是人體內的警鈴,其實不必然導向負面的結果;警鈴的主要功能,只是讓人意識到危險,進而迅速採取行動,所以重點不是如何關閉警鈴,而是在警鈴大響之時能導向正確的行為。

大腦裡的負面情緒,是讓人意識到危險、採取行動的警鈴。圖/ENVATO ELEMENTS

微焦慮不壞,不要恐慌就好

在什麼狀況下,焦慮或恐懼才會為防疫帶來「負面」的影響呢?

首先,焦慮的「程度」是關鍵,當人們太過焦慮而達到「恐慌」的程度時,可能會改變防疫的態度,從預防危機的產生,走向更關注如何為自己「求生」。例如過度囤積用品、不再配合經濟犧牲的政策,或是更具焦於「情緒因應策略」而非「問題解決策略」。

過度焦慮可能引起恐慌。圖/ENVATO ELEMENTS

再來,是缺乏有效防疫的正確知識。人有一種天生的防衛機制,是在面臨相關危險的時候,就決定關閉所有相關資訊,不聽不看,與外界隔絕以維持內心的平靜。

這種策略在因應傳統大型災難事件時,是有效果可以保護身心健康的,例如停止觀看不斷播放災難畫面的新聞;但是面臨傳染病大流行時,跟上外界最新的防疫資訊,其實是十分重要的自保之道。所以重點並非關閉資訊的接收,而是要選擇接受的資訊內容。

政府的防疫政策每日都會即時「滾動」式調整,了解目前「滾到哪裡」,並配合調整生活是十分重要的;關於病毒與疫苗的科學研究,也是隨時都有新的發現,例如:最近有哪些變種病毒?在防疫的作為上需要做哪些調整才能因應?這些訊息都需要及時跟上。

隨時跟上疫情發展動向,是必要的防疫措施。圖/ENVATO ELEMENTS

必要時,民眾也需要自發性地在比較具有公信力的管道中,主動搜尋國內外相關訊息,以增進自己的防疫知識;對於相關決策單位來說,國外的防疫經驗與外電報導,無論是成功或失敗的經驗,也十分值得做為借鏡。

此外,每個人在疫情當中都可能會遭遇某些損失,因此了解未來可以從哪裡獲得相關的補助或社會資源的協助,也是重要的。

恐懼隨時間的發展

當人們的恐懼發生在疫情發展的不同階段,也可能發生不同的結果。

在疫情發展的初期,因為相信採取防疫行動會具有預防效果,所以恐懼可以推動人們積極防疫;然而,當疫情漸趨嚴重之時,如果人們開始對於防疫行為所能達到的效果開始缺乏信心,覺得無論自己採取任何作為都無益於事,或許恐懼有可能反而讓人們產生「習得無助」,使情緒開始走向「低度激發」的狀態(例如:憂鬱、絕望感,變得過度消極),而無法或不願意採取有效防疫行為。

如果人們對防疫效果缺乏信心,恐懼可能會改讓我們產生習得無助感。圖/ENVATO ELEMENTS

此狀況也有可能會發生在已有重要親友因疫情喪生,或因疫情導致了巨大的健康或經濟損失,甚至是整體的疫情發展瀕臨失控時。

這個時候,如何重新找回「希望感」與「掌控感」,就是改變行動的關鍵。此部分值得另闢專文深入探討,就先不在此詳述了。

綜上所述,在疫情期間,相關單位除了試圖安撫民心之外,更重要的作為是如何讓「防疫的正確知識」能夠被有效的傳播與普及。包含:了解戴口罩與勤洗手需要注意的細節是什麼?病毒可能的傳播途徑有哪些?消毒的正確方式?染疫後對健康會有哪些嚴重影響?篩檢或就醫的 SOP 是什麼?萬一不幸染疫如何自我照顧?

相關單位除了試圖安撫民心之外,還要有效傳播並普及「防疫的正確知識」。圖/中央流行疫情指揮中心

有時在進行相關衛教宣導時,適度引發某些缺乏危機意識民眾的焦慮與恐懼感,突破樂觀偏誤的人性盲點,也可能是推動防疫的必要之惡!


編按:更多的防疫正確知識,請見:

參考文獻

  1. Cypryańska, M., & Nezlek, J. B. (2020). Anxiety as a mediator of relationships between perceptions of the threat of COVID-19 and coping behaviors during the onset of the pandemic in Poland. PloS one, 15(10), e0241464.
  2. Gilles, I., Bangerter, A., Clémence, A., Green, E. G., Krings, F., Staerklé, C., & Wagner-Egger, P. (2011). Trust in medical organizations predicts pandemic (H1N1) 2009 vaccination behavior and perceived efficacy of protection measures in the Swiss public. European journal of epidemiology, 26(3), 203-210.
  3. Park, T., Ju, I., Ohs, J. E., & Hinsley, A. (2021). Optimistic bias and preventive behavioral engagement in the context of COVID-19. Research in Social and Administrative Pharmacy, 17(1), 1859-1866.
  4. Harper, C. A., Satchell, L. P., Fido, D., & Latzman, R. D. (2020). Functional fear predicts public health compliance in the COVID-19 pandemic. International journal of mental health and addiction, 1-14.

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心理師愛公衛
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一個愛書成癡,有分享狂熱的斜槓心理師,輔導諮商研究所畢業,目前就讀公共衛生博士班,研究興趣聚焦於如何將心理學應用於生活、職場與公共衛生政策當中。


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為何新冠病毒突變之後傳染力更強?——關鍵在於變異株的棘蛋白結構

研之有物│中央研究院_96
・2022/01/25 ・5088字 ・閱讀時間約 10 分鐘

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位。

  • 採訪撰文/寒波
  • 美術設計/林洵安

為何新冠病毒突變之後傳染力更強?

COVID-19 至今仍深深影響全人類,新冠病毒持續演化,例如曾經造成臺灣大規模社區感染的 Alpha 變異株、傳染力更強的 Delta 變異株,近期出現的 Omicron 變異株等,它們逃避免疫系統的能力都不一樣,關鍵就在不同的棘蛋白(spike protein)結構。「研之有物」專訪中央研究院生物化學研究所徐尚德副研究員,他的團隊陸續解析各種新冠病毒變異株的棘蛋白結構,不但能釐清新的突變帶來的威脅,後續也可作為研發人造抗體的指引。

徐尚德手上拿著新冠病毒的棘蛋白模型,顯示棘蛋白與兩種不同抗體結合的情況。圖/研之有物

解析新型冠狀病毒棘蛋白

COVID-19 的病原體是一種冠狀病毒,和 SARS 病毒是近親,正式命名為 SARS-CoV-2,中文常稱作新型冠狀病毒。為了知道病毒如何感染人體細胞,以及如何逃避免疫系統的辨識,我們需要進一步瞭解冠狀病毒表面的棘蛋白結構。

結構為什麼重要?因為結構會影響蛋白質功能。蛋白質是由不同的氨基酸所組成的長鏈,實際作用時會摺疊形成特別立體結構,而冠狀病毒的蛋白質中,又以棘蛋白最為關鍵。

徐尚德強調,棘蛋白是冠狀病毒暴露在表面的蛋白質之一,絕大多數被感染者的免疫系統所產生的抗體都是辨識棘蛋白。因此現今臨床使用的蛋白質次單元疫苗、腺病毒疫苗以及 mRNA 疫苗,都是以棘蛋白為基礎來研發。

Cryo-EM 讓蛋白質結構無所遁形

工欲善其事,必先利其器。解析蛋白質結構的方法很多,早期的 X 光晶體繞射(X-ray diffraction),就像將影片定格截圖,但不一定為蛋白質實際作用的狀態。

再來是核磁共振(Nuclear Magnetic Resonanc,簡稱 NMR),這是徐尚德留學深造時的專業,可以重現蛋白質在水溶液中的結構及動態,更接近實際作用的形態,可惜不適合分子量較大的分子。

目前結構生物學最具潛力的新技術是:冷凍電子顯微鏡(Cryogenic Electron Microscopy,簡稱 Cryo-EM),Cryo-EM 可以拍出原子尺度下高解析度的三維結構,此技術於 2017 年獲得諾貝爾化學獎。中研院則於 2018 年開始添購 Cryo-EM 設備,而 Cryo-EM 正是徐尚德用來解析棘蛋白結構的主要利器!

在 COVID-19 疫情爆發初期(2020 年 1 月),徐尚德就率先啟動新冠病毒的結構分析,當時他的研究團隊剛好已分析過感染貓科動物的冠狀病毒,對於解析棘蛋白結構有一定經驗,可說是贏得先機。

具體來說,如何用 Cryo-EM 解析新冠病毒的棘蛋白結構?

首先要大量培養新冠病毒、再分離、純化得到棘蛋白。接下來,將大量蛋白質樣本鋪成薄薄一層液體,之後以 -190℃ 急速冷凍,讓蛋白質分子保持凍結前的形態,最後用程式重建棘蛋白的三維影像。徐尚德譬喻,就像一匹馬在高速移動時,連續拍攝許多照片,再將照片疊加起來,重建馬的形狀。

棘蛋白的體積已經算大,假如又與其他蛋白質結合,體積將會更大。能解析如此龐大結構為 Cryo-EM 一大優點,但是也會創造很大的資料量。徐尚德強調,用 Cryo-EM 分析蛋白質結構不只做實驗,也要協調資料處理等疑難雜症。

冷凍電子顯微鏡可以紀錄同一時間下、不同狀態的蛋白質三維立體結構。圖/研之有物

關鍵 D614G 突變,讓新冠病毒棘蛋白穩定性大增

儘管已有貓冠狀病毒的經驗,徐尚德研究團隊初期仍經歷一陣摸索,一大困難在於,做實驗時發現不少棘蛋白壞掉,不再保持原本的結構。

這是因為一般取得蛋白質樣本後會置於 4°C 冷藏,但 4°C 其實不適合保存棘蛋白。接著徐尚德細心觀察到,具備 D614G 突變的棘蛋白,保存期限竟然比沒突變的棘蛋白要長,可以從 1 天增加到至少 1 週。

什麼是 D614G 突變呢?武漢爆發 COVID-19 疫情的初版新冠病毒,其棘蛋白全長超過 1200 個胺基酸,D614G 突變的意思就是:第 614 號氨基酸由天門冬胺酸(aspartic acid,縮寫為 D)變成甘胺酸(glycine,縮寫為 G)。

D614G 突變誕生後,存在感持續上升,2020 年 6 月時已經成為全世界的主流,隨後新冠病毒 Alpha、Delta 等變異株,皆建立於 D614G 的基礎上。

儘管序列僅有微小差異,許多證據指出 D614G 突變會增加新冠病毒的傳染力。有趣的是,它也能大幅增加棘蛋白在體外的穩定性。因此在研究用途上,變種病毒的棘蛋白反而容易保存,徐尚德更指出,對抗變種病毒的蛋白質次單元疫苗(subunit vaccine)穩定性也會增加。

圖片為徐尚德實驗室提供的新冠病毒模型與三種不同的棘蛋白模型,棘蛋白的主體為白色,棘蛋白的受器結合區域(receptor binding domain,RBD)為藍綠色。圖/研之有物

新冠病毒棘蛋白的「三隻爪子」:受器結合區域

徐尚德參與的一系列新冠病毒結構研究,除了棘蛋白本身,還包含棘蛋白與細胞受器 ACE2 的結合、棘蛋白和人造抗體的結合。

既然要解析結構,儀器「解析度」能看清楚多小的尺度就很重要!蛋白質結構學的常見單位是 Å(10-10 公尺),原子與原子間的距離約為 2 Å,Cryo-EM 的極限將近 1 Å,不過棘蛋白大約到 3 Å 便足以重建立體結構。

冠狀病毒如何感染宿主細胞,和結構又有什麼關係?棘蛋白位於冠狀病毒的表面,直接接觸宿主細胞受器 ACE2 的部分,稱為受器結合區域(receptor binding domain,簡稱 RBD),結構可能展現「向上」(RBD-up)或是「向下」(RBD-down)的狀態。向下,RBD 便不會接觸宿主細胞的受器,缺乏感染能力,;向上,RBD 方能結合受器,引發後續入侵。

徐尚德團隊透過冷凍電子顯微鏡,拍攝新冠病毒 Alpha 株的棘蛋白結構,其中有三類棘蛋白的 RBD 為 1 個向上(佔 73%),有一類(類別3)的棘蛋白 RBD 則是 2 個向上(佔 27%)。圖/Nature Structural & Molecular Biology

新冠病毒表面的棘蛋白有「三隻爪子」(3 RBD),RBD 有可能同時向上(3 RBD-up),也可能只有 1~2 個向上,結構會影響病毒的感染能力。更詳細地說,棘蛋白某些胺基酸位置的差異,會影響結構的開放與封閉程度。

棘蛋白向上或向下是動態的,假如能保持穩定性,延長向上的時間,也有助於新冠病毒的感染。這正是徐尚德一系列研究下來,實際觀察到不同品系的變化。

截至 2022 年 01 月 18 日的新冠病毒品系發展歷史,其中 Delta 變異株擁有最多品系,而 Omicron 變異株則開始興起。雖然 Omicron 的品系並不多,但已逐漸成為主流。圖/Nextstrain; GISAID

一網打盡所有高關注變異株的結構變化

和武漢最初的新冠病毒相比,D614G 突變帶來什麼改變呢?簡單說:棘蛋白向上的比例增加了,導致整個結構變得更加開放,增加新冠病毒對宿主受器的親合力(affinity)。

以 D614G 為基礎,接下來又獨立衍生出數款品系,皆具備多個突變,傳染力、抵抗力更強 。影響最大的是首先於英國現身的 Alpha(B.1.1.7)、南非的 Beta(B.1.351)、巴西的 Gamma(P.1),以及更晚幾個月後,於印度誕生的 Kappa(B.167.1)與 Delta(B.167.2)。Alpha 一度於世界廣傳,導致包括臺灣在內的嚴重疫情,不過隨後不敵優勢更大的 Delta。

對於上述品系,徐尚德率隊一網打盡。 Alpha 的棘蛋白結構解析已經發表於 《自然-結構與分子生物學》(Nature Structural & Molecular Biology)期刊,其餘新冠病毒變異株的論文仍在等待審查,目前能在預印網站 bioRxiv 看到,該研究一次報告 38 個 Cryo-EM 結構,刷新紀錄。

圖 a 顯示新冠病毒 Alpha 變異株棘蛋白的突變氨基酸序列,一共有 9 處突變, D614G 突變以紫色表示。
圖 b 顯示突變的氨基酸在立體結構中的位置。
圖/Nature Structural & Molecular Biology

Alpha 變異株的 RBD 向上結構穩定

一度入侵台灣造成社區大規模感染的 Alpha 株有何優勢?其棘蛋白除了 D614G,還多出 8 處胺基酸突變,徐尚德發現 N501Y(天門冬酰胺變成酪胺酸)、A570D(丙胺酸變成天門冬胺酸)的影響相當關鍵。

直覺地想,棘蛋白的外層結構才會與受器接觸影響傳染力,立體結構中第 570 號胺基酸的位置比較裡面,乍看並不要緊。但是徐尚德敏銳地捕捉到,A570D 突變會改變局部的空間關係,令「RBD 向上」的結構更加穩定。徐尚德形容為「腳踏板」(pedal-bin)── A570D 突變的效果就像踩著垃圾桶的腳踏板,讓桶蓋(也就是 RBD)穩定保持開啟。

事實上,棘蛋白總體向上的比例,Alpha 還比單純的 D614G 突變株更少,不過 A570D 增進的穩定性似乎優勢更大。研究團隊製作缺乏 A570D 突變的人造模擬病毒,嘗試體外感染人類細胞,發現感染力明顯減少,證實 A570D 突變頗有貢獻。

新冠病毒 Alpha 株棘蛋白的「A570D 突變」,會改變棘蛋白內部的空間,讓「RBD 向上」的結構更加穩定,就像踩著垃圾桶的腳踏板,讓桶蓋保持開啟。圖/研之有物(資料來源/徐尚德、Nature Structural & Molecular Biology

Alpha 變異株的棘蛋白親近宿主細胞,干擾抗體作用

另一個重要突變是 N501Y,不只 Alpha 有,Beta 等許多品系也有,Delta 則無。N501Y 在眾多品系獨立誕生,似乎為趨同演化所致。N501Y 能為病毒帶來哪些優勢?

第 501 號胺基酸位於棘蛋白表面,會直接與宿主受器 ACE2 結合。此一位置變成酪胺酸(tyrosine,縮寫為 Y)後,和受器的 Y41 兩個酪胺酸之間,容易形成苯環和苯環的「π–π stacking」鍵結,從而大幅提升棘蛋白對細胞的親合力。

新冠病毒 Alpha 株棘蛋白的「N501Y 突變」,讓 RBD 的胺基酸與宿主細胞受器 ACE2 形成「π–π stacking」鍵結,大幅提升棘蛋白對宿主細胞的親合力。圖/Nature Structural & Molecular Biology

另一方面,N501Y 突變也會干擾抗體的作用。中研院細胞與個體生物學研究所的吳漢忠特聘研究員,率隊研發一批針對棘蛋白的人造抗體,測試發現有一款抗體 chAb25 對 D614G 突變株相當有效,但是對 Alpha 株無能為力。徐尚德由結構分析發現:N501Y 改變了棘蛋白表面的形狀,讓抗體 chAb25 無法附著。

好消息是,另外有兩款抗體 chAb15、chAb45,依然能有效對抗 Alpha 病毒,不受 N501Y 影響。這兩款抗體會附著在棘蛋白 RBD 的邊緣,避免棘蛋白和宿主細胞接觸。而且抗體 chAb15、chAb45 會各占一方,可以同時使用,多面協同打擊病毒。

雖然新冠病毒 Alpha 株的棘蛋白表面讓某些抗體難以附著,還好仍有兩款抗體 chAb15(綠色)、chAb45(黃色)能有效「卡住」棘蛋白,干擾棘蛋白與宿主細胞結合。抗體 chAb15、chAb45 附著的位置,正好就是棘蛋白與宿主細胞結合的地方。圖/Nature Structural & Molecular Biology

棘蛋白結構不只胺基酸,還要注意表面的醣

有了 Alpha 的經驗,接下來分析 Beta、Gamma、Kappa、Delta 便順手很多。這批新冠病毒的棘蛋白變化多端,但是「RBD 向上」的整體比例皆超過 Alpha 和 D614G 突變株,可見適應上各有巧妙。徐尚德也發現,要釐清棘蛋白的結構,不能只關心蛋白質,還要考慮棘蛋白表面的醣基化(glycosylation)修飾。

蛋白質在完工後,某些胺基酸還能加上各種醣基。病毒蛋白質表面的醣基可以作為防護罩,干擾抗體和免疫系統的辨識。醣基化修飾就像替病毒訂作一套迷彩外衣,不同變異株的情況都不一樣,假如醣基化的位置和數量,由於突變而改變,便有可能影響立體結構,有助於它們閃躲抗體。例如和武漢原版新冠病毒相比,Delta 株棘蛋白少了一個醣化修飾,Gamma 株棘蛋白則多了兩處醣化。

還好從結構看來,並沒有任何突變組合能完美逃避抗體。例如由美國的雷傑納榮製藥公司(Regeneron)製作並通過緊急使用授權的抗體;以及中研院吳漢忠率隊研發,有望投入實用的多款人造抗體,對變異品系依然有效。這場人類與病毒的長期抗戰中,同時使用多款抗體的「雞尾酒」療法,仍然是可行的醫療方案。

回顧將近兩年來的研究之路,徐尚德表示:時間壓力真的非常大!COVID-19 疫情爆發後,全世界投入相關研究的專家眾多,只要稍有遲疑,便會落在競爭者後頭。但是即使跑在最前端的研究者,也只能苦苦追趕病毒演化的速度,一篇論文還在審查時,現實世界的疫情已經邁向全新局面。

人類要贏得勝利,必需全方面認識病毒,而結構無疑是相當重要的一環。


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