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不只能夠「以毒攻毒」,當細菌從攻癌武器變成交通工具!細菌療法的今生(下)

羅夏_96
・2021/03/23 ・3373字 ・閱讀時間約 7 分鐘 ・SR值 558 ・八年級

本文接續上一篇:不只能夠「以毒攻毒」,當細菌從攻癌武器變成交通工具!細菌療法的今生(上)

在上一篇文章中,科學家透過梭菌屬 (Clostridium) 、沙門氏菌屬 (Salmonella) 研究了細菌治療癌症的效果,其中,雖然沙門氏菌沒有明顯的治療效果,但是卻啟發了科學家將細菌當作「運輸抗癌藥物的載體」的想法。

李斯特菌:偷偷藏到吞噬細胞裡面!

在日常生活中,若我們感染李斯特菌 (Listeria monocytogenes, L. monocytogenes) ,將會出現腸胃道症狀,嚴重者會引發如敗血症、腦膜炎等症狀,是最致命的食源性病原體之一,主要以食物為傳染媒介,其致死率甚至高過沙門氏菌及肉毒桿菌。

李斯特菌。圖/Wikipedia

李斯特菌與沙門氏菌一樣,是兼性厭氧細菌,無論在缺氧、有氧的條件下均能夠生存,因此在細菌療法的考量下,科學家不用擔心當腫瘤失去微環境時,李斯特菌會失去治療的效果。

特別的是,李斯特菌也是兼性胞內寄生菌註1,可在吞噬細胞中生長,也可以在細胞外存活!

李斯特菌被吞噬細胞吞噬後,會分泌 listeriolysin O (LLO) 這個溶胞素註2破壞細胞膜,進而入侵到吞噬細胞的細胞質內,並在吞噬細胞的細胞質內繼續生長。這項讓免疫系統頭痛的特點,卻也成為科學家相中牠的原因。

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負責撰寫「死亡筆記本」的吞噬細胞

人體的免疫系統由先天和後天組成,其中兩者的主要差異在於「專一性」。

先天免疫系統沒有專一性,只要辨識到非人體的病原體,就會啟動殺敵系統,當病原體感染人體後,受損的細胞會產生發炎反應。

而先天免疫系統的發炎反應會活化諸多細胞激素,吸引吞噬細胞和自然殺手細胞 (Natural Killer Cell,後稱 NK 細胞) ,前者會將被感染的細胞吞噬消化,後者則分泌毒素直接殺死被感染的細胞。

李斯特菌在吞噬細胞內脫逃示意圖。圖/參考文獻 4

吞噬細胞還有另一個稱呼:抗原呈現細胞 (Antigen Presenting Cell, APC),APC 會把病原體的抗原放在自己的細胞膜上,就像是後天免疫系統的死亡筆記本一樣,藉此來提供訊息給後天免疫系統。

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後天免疫系統具備高度專一性,一旦接受到 APC 提供的死亡筆記本,便會開始「量身訂製」殺敵策略。

執行後天免疫系統的主角,主要為兩類淋巴細胞: B 細胞和 T 細胞。B 細胞會分泌專一性的抗體,可與病原體的抗原結合,使其失活;T 細胞則會訓練一批殺手,專門獵殺帶有抗原的病原體或細胞。

後天免疫系統還有「記憶性」,當人體再被同樣的病原體感染後,後天免疫系統會徵招曾經參戰的 B 細胞和 T 細胞,達到更快速的制敵效率,而這個記憶特性,也是疫苗背後的基本原理。

先天與後天免疫系統間的相互配合。圖/參考文獻 5

先天和後天免疫系統並非各自為政,而是相輔相成。其中可看出,APC 是連結兩者的重要橋梁。

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癌細胞會分泌抑制免疫細胞的細胞激素,讓 NK 細胞和吞噬細胞無法作用。NK 細胞不作用,就無法毒殺癌細胞;吞噬細胞不作用,腫瘤的抗體資訊就無法傳遞給後天免疫系統,身體就無法針對癌細胞產生專一的殺滅作用。

看到這兒你可能會想,這些和李斯特菌的兼性胞內寄生有什麼關係?關係可大了!

逼迫細菌把腫瘤送入「死亡筆記本」!

正常來說,雖然李斯特菌會引起先天免疫系統的反應,但因李斯特菌可以靠 LLO 逃避吞噬細胞的消化,使得吞噬細胞無法紀錄牠的抗原訊息,也無法將抗原訊息提供給後天免疫系統。

科學家:嘿嘿,那我就改造你!

當李斯特菌跑到吞噬細胞體內後,科學家強迫李斯特菌不斷生產抗原,而且這些抗原還會跑到吞噬細胞表面,讓本來不能呈現抗原的吞噬細胞,瘋狂表現腫瘤抗原,並藉此活化後天免疫系統。

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在動物實驗中,即使是沒有被改造完全、不會生產腫瘤抗原的李斯特菌,本來就具有腫瘤組織專一性,也和活化先天免疫系統的能力,確實能讓腫瘤消退9

注射李斯特菌到小鼠體內,能有效抑制黑色素瘤的生長。圖/參考文獻 6

當科學家改造李斯特菌之後,實驗結果顯示,李斯特菌除了保持「腫瘤專一性」和「活化先天免疫系統」的兩個能力,科學家也確實觀察到後天免疫系統被活化了1。也就是說,腫瘤抗原真的成功被李斯特菌帶入吞噬細胞,而且被記上死亡筆記本、送給後天免疫系統了!

動物實驗的結果讓科學家們相當振奮,他們認為,這代表「將李斯特菌當成表達腫瘤抗原的載體,並活化後天免疫系統」的想法,確實可行!

讓人沮喪的臨床試驗結果

雖然動物實驗的結果不錯,但李斯特菌,在臨床試驗的結果可謂差強人意。

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在最新的臨床試驗中,科學家對 15 位有侵犯性子宮頸癌的病患,施打了帶有腫瘤抗原的李斯特菌。所有的病患在施打後,都有很強烈免疫反應,但只有 6 位病患的腫瘤有消退(其中一位雖有消退,但腫瘤很快又長回);7 位病患的腫瘤沒有改變;2 位病患因強烈的免疫反應死亡2

從李斯特菌的臨床試驗來看,這種作法確實能活化後天免疫系統,也有消滅腫瘤的效果,但牠的「安全性」卻是非常嚴重的問題。

雖然用於治療的李斯特菌已減毒,但這種減毒李斯特菌的感染,仍會引起人體過度強烈的免疫反應,何況李斯特菌還會逃到吞噬細胞內,讓免疫細胞難以消滅,因此如何平衡毒性和治療性,是科學家們接下來的研究重點。

瘋狂的細菌療法,仍未到此為止

本文所簡介的梭菌、沙門氏菌、李斯特菌,是目前學術上最多人研究的 3 種細菌療法,除了這 3 種細菌療法外,還有更多我們並不清楚也並不瞭解的做法,永遠不要小看科學家們的腦洞,他們將各種奇思妙想融合到細菌療法中,造就許多遠比上面更瘋狂的方法3

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透過本文,大家也可以發現細菌療法仍有不少侷限,例如動物實驗和臨床試驗的結果之間的巨大鴻溝、治療性與安全性的平衡等等問題,都是科學家們必須正視的難題。

未來細菌療法究竟該往何處走,又有哪些難解的挑戰需要被克服?下期,也是細菌療法的最終章,將帶大家一起看看細菌療法的挑戰與展望。

註釋

  1. 兼性胞內寄生菌:可以在寄生於細胞內,在細胞外也可以存活。
  2. 溶胞素:一類由微生物、植物或動物分泌,對特定細胞有毒性的物質。溶胞素會因對某一類細胞具有特異性而獲得相應的名稱。例如專門裂解紅血球,並使其釋放出的胞內血紅蛋白的溶胞素,就被命名爲溶血素。

參考資料

  1. Jahangir A, Chandra D, Quispe-Tintaya W, Singh M, Selvanesan BC, Gravekamp C. Immunotherapy with Listeria reduces metastatic breast cancer in young and old mice through different mechanisms. Oncoimmunology. 2017 Jul 5;6(9):e1342025
  2. Maciag PC, Radulovic S, Rothman J. The first clinical use of a live-attenuated Listeria monocytogenes vaccine: a Phase I safety study of Lm-LLO-E7 in patients with advanced carcinoma of the cervix. Vaccine. 2009 Jun 19;27(30):3975-83. doi: 10.1016/j.vaccine.2009.04.041. Epub 2009 May 3
  3. Torres W, Lameda V, Olivar LC, Navarro C, Fuenmayor J, Pérez A, Mindiola A, Rojas M, Martínez MS, Velasco M, Rojas J, Bermudez V. Bacteria in cancer therapy: beyond immunostimulation. J Cancer Metastasis Treat 2018;4:4.
  4. Pizarro-Cerdá, J., Kühbacher, A., & Cossart, P. (2012). Entry of Listeria monocytogenes in mammalian epithelial cells: an updated viewCold Spring Harbor perspectives in medicine2(11), a010009.
  5. Lindahl, G. (2019). The effects of flaxseed and tamoxifen on the inflammatory microenvironment in normal breast tissue and in breast cancer (Vol. 1714). Linköping University Electronic Press.
  6. Vitiello, M., Evangelista, M., Di Lascio, N., Kusmic, C., Massa, A., Orso, F., … & Poliseno, L. (2019). Antitumoral effects of attenuated Listeria monocytogenes in a genetically engineered mouse model of melanomaOncogene38(19), 3756-3762.

細菌療法系列文章

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羅夏_96
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同樣的墨跡,每個人都看到不同的意象,也都呈現不同心理狀態。人生也是如此,沒有一人會體驗和看到一樣的事物。因此分享我認為有趣、有價值的科學文章也許能給他人新的靈感和體悟

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從認證到實踐:以智慧綠建築三大標章邁向淨零
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2024/11/15 ・4487字 ・閱讀時間約 9 分鐘

本文由 建研所 委託,泛科學企劃執行。 


當你走進一棟建築,是否能感受到它對環境的友善?或許不是每個人都意識到,但現今建築不只提供我們居住和工作的空間,更是肩負著重要的永續節能責任。

綠建築標準的誕生,正是為了應對全球氣候變遷與資源匱乏問題,確保建築設計能夠減少資源浪費、降低污染,同時提升我們的生活品質。然而,要成為綠建築並非易事,每一棟建築都需要通過層層關卡,才能獲得標章認證。

為推動環保永續的建築環境,政府自 1999 年起便陸續著手推動「綠建築標章」、「智慧建築標章」以及「綠建材標章」的相關政策。這些標章的設立,旨在透過標準化的建築評估系統,鼓勵建築設計融入生態友善、能源高效及健康安全的原則。並且政府在政策推動時,為鼓勵業界在規劃設計階段即導入綠建築手法,自 2003 年特別辦理優良綠建築作品評選活動。截至 2024 年為止,已有 130 件優良綠建築、31 件優良智慧建築得獎作品,涵蓋學校、醫療機構、公共住宅等各類型建築,不僅提升建築物的整體性能,也彰顯了政府對綠色、智慧建築的重視。

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說這麼多,你可能還不明白建築要變「綠」、變「聰明」的過程,要經歷哪些標準與挑戰?

綠建築標章智慧建築標章綠建材標章
來源:內政部建築研究所

第一招:依循 EEWH 標準,打造綠建築典範

環境友善和高效率運用資源,是綠建築(green building)的核心理念,但這樣的概念不僅限於外觀或用材這麼簡單,而是涵蓋建築物的整個生命週期,也就是包括規劃、設計、施工、營運和維護階段在內,都要貼合綠建築的價值。

關於綠建築的標準,讓我們先回到 1990 年,當時英國建築研究機構(BRE)首次發布有關「建築研究發展環境評估工具(Building Research Establishment Environmental Assessment Method,BREEAM®)」,是世界上第一個建築永續評估方法。美國則在綠建築委員會成立後,於 1998 年推出「能源與環境設計領導認證」(Leadership in Energy and Environmental Design, LEED)這套評估系統,加速推動了全球綠建築行動。

臺灣在綠建築的制訂上不落人後。由於臺灣地處亞熱帶,氣溫高,濕度也高,得要有一套我們自己的評分規則——臺灣綠建築評估系統「EEWH」應運而生,四個英文字母分別為 Ecology(生態)、Energy saving(節能)、Waste reduction(減廢)以及 Health(健康),分成「合格、銅、銀、黃金和鑽石」共五個等級,設有九大評估指標。

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我們就以「台江國家公園」為例,看它如何躍過一道道指標,成為「鑽石級」綠建築的國家公園!

位於臺南市四草大橋旁的「台江國家公園」是臺灣第8座國家公園,也是臺灣唯一的濕地型的國家公園。同時,還是南部行政機關第一座鑽石級的綠建築,其外觀採白色系列,從高空俯瞰,就像在一座小島上座落了許多白色建築群的聚落;從地面看則有臺南鹽山的意象。

因其地形與地理位置的特殊,生物多樣性的保護則成了台江國家公園的首要考量。園區利用既有的魚塭結構,設計自然護岸,保留基地既有的雜木林和灌木草原,並種植原生與誘鳥誘蟲等多樣性植物,採用複層雜生混種綠化。以石籠作為擋土護坡與卵石回填增加了多孔隙,不僅強化了環境的保護力,也提供多樣的生物棲息環境,使這裡成為動植物共生的美好棲地。

台江國家公園是南部行政機關第一座鑽石級的綠建築。圖/內政部建築研究所

第二招:想成綠建築,必用綠建材

要成為一幢優秀好棒棒的綠建築,使用在原料取得、產品製造、應用過程和使用後的再生利用循環中,對地球環境負荷最小、對人類身體健康無害的「綠建材」非常重要。

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這種建材最早是在 1988 年國際材料科學研究會上被提出,一路到今日,國際間對此一概念的共識主要包括再使用(reuse)、再循環(recycle)、廢棄物減量(reduce)和低污染(low emission materials)等特性,從而減少化學合成材料產生的生態負荷和能源消耗。同時,使用自然材料與低 VOC(Volatile Organic Compounds,揮發性有機化合物)建材,亦可避免對人體產生危害。

在綠建築標章後,內政部建築研究所也於 2004 年 7 月正式推行綠建材標章制度,以建材生命週期為主軸,提出「健康、生態、高性能、再生」四大方向。舉例來說,為確保室內環境品質,建材必須符合低逸散、低污染、低臭氣等條件;為了防溫室效應的影響,須使用本土材料以節省資源和能源;使用高性能與再生建材,不僅要經久耐用、具高度隔熱和防音等特性,也強調材料本身的再利用性。


在台江國家公園內,綠建材的應用是其獲得 EEWH 認證的重要部分。其不僅在設計結構上體現了生態理念,更在材料選擇上延續了對環境的關懷。園區步道以當地的蚵殼磚鋪設,並利用蚵殼作為建築格柵的填充材料,為鳥類和小生物營造棲息空間,讓「蚵殼磚」不再只是建材,而是與自然共生的橋樑。園區的內部裝修選用礦纖維天花板、矽酸鈣板、企口鋁板等符合綠建材標準的系統天花。牆面則粉刷乳膠漆,整體綠建材使用率為 52.8%。

被建築實體圍塑出的中庭廣場,牆面設計有蚵殼格柵。圖/內政部建築研究所

在日常節能方面,台江國家公園也做了相當細緻的設計。例如,引入樓板下的水面蒸散低溫外氣,屋頂下設置通風空氣層,高處設置排風窗讓熱空氣迅速排出,廊道還配備自動控制的微噴霧系統來降溫。屋頂採用蚵殼與漂流木創造生態棲地,創造空氣層及通風窗引入水面低溫外企,如此一來就能改善事內外氣溫及熱空氣的通風對流,不僅提升了隔熱效果,減少空調需求,讓建築如同「與海共舞」,在減廢與健康方面皆表現優異,展示出綠建築在地化的無限可能。

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島式建築群分割後所形成的巷道與水道。圖/內政部建築研究所

在綠建材的部分,另外補充獲選為 2023 年優良綠建築的臺南市立九份子國民中小學新建工程,其採用生產過程中二氧化碳排放量較低的建材,比方提高高爐水泥(具高強度、耐久、緻密等特性,重點是發熱量低)的量,並使用能提高混凝土晚期抗壓性、降低混凝土成本與建物碳足跡的「爐石粉」,還用再生透水磚做人行道鋪面。

2023 年優良綠建築的臺南市立九份子國民中小學。圖/內政部建築研究所
2023 年優良綠建築的臺南市立九份子國民中小學。圖/內政部建築研究所

同樣入選 2023 年綠建築的還有雲林豐泰文教基金會的綠園區,首先,他們捨棄金屬建材,讓高爐水泥使用率達 100%。別具心意的是,他們也將施工開挖的土方做回填,將有高地差的荒地恢復成平坦綠地,本來還有點「工業風」的房舍告別荒蕪,無痛轉綠。

雲林豐泰文教基金會的綠園區。圖/內政部建築研究所

等等,這樣看來建築夠不夠綠的命運,似乎在建材選擇跟設計環節就決定了,是這樣嗎?當然不是,建築是活的,需要持續管理–有智慧的管理。

第三招:智慧管理與科技應用

我們對生態的友善性與資源運用的效率,除了從建築設計與建材的使用等角度介入,也須適度融入「智慧建築」(intelligent buildings)的概念,即運用資通訊科技來提升建築物效能、舒適度與安全性,使空間更人性化。像是透過建築物佈建感測器,用於蒐集環境資料和使用行為,並作為空調、照明等設備、設施運轉操作之重要參考。

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為了推動建築與資通訊產業的整合,內政部建築研究所於 2004 年建立了「智慧建築標章」制度,為消費者提供判斷建築物是否善用資通訊感知技術的標準。評估指標經多次修訂,目前是以「基礎設施、維運管理、安全防災、節能管理、健康舒適、智慧創新」等六大項指標作為評估基準。
以節能管理指標為例,為了掌握建築物生命週期中的能耗,需透過系統設備和技術的主動控制來達成低耗與節能的目標,評估重點包含設備效率、節能技術和能源管理三大面向。在健康舒適方面,則在空間整體環境、光環境、溫熱環境、空氣品質、水資源等物理環境,以及健康管理系統和便利服務上進行評估。

樹林藝文綜合大樓在設計與施工過程中,充分展現智慧建築應用綜合佈線、資訊通信、系統整合、設施管理、安全防災、節能管理、健康舒適及智慧創新 8 大指標先進技術,來達成兼顧環保和永續發展的理念,也是利用建築資訊模型(BIM)技術打造的指標性建築,受到國際矚目。

樹林藝文綜合大樓。圖/內政部建築研究所「111年優良智慧建築專輯」(新北市政府提供)

在興建階段,為了保留基地內 4 棵原有老樹,團隊透過測量儀器對老樹外觀進行精細掃描,並將大小等比例匯入 BIM 模型中,讓建築師能清晰掌握樹木與建築物之間的距離,確保施工過程不影響樹木健康。此外,在大樓啟用後,BIM 技術被運用於「電子維護管理系統」,透過 3D 建築資訊模型,提供大樓內設備位置及履歷資料的即時讀取。系統可進行設備的監測和維護,包括保養計畫、異常修繕及耗材管理,讓整棟大樓的全生命週期狀況都能得到妥善管理。

智慧建築導入 BIM 技術的應用,從建造設計擴展至施工和日常管理,使建築生命周期的管理更加智慧化。以 FM 系統 ( Facility Management,簡稱 FM ) 為例,該系統可在雲端進行遠端控制,根據會議室的使用時段靈活調節空調風門,會議期間開啟通往會議室的風門以加強換氣,而非使用時段則可根據二氧化碳濃度調整外氣空調箱的運轉頻率,保持低頻運作,實現節能效果。透過智慧管理提升了節能效益、建築物的維護效率和公共安全管理。

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總結

綠建築、綠建材與智慧建築這三大標章共同構建了邁向淨零碳排、居住健康和環境永續的基礎。綠建築標章強調設計與施工的生態友善與節能表現,從源頭減少碳足跡;綠建材標章則確保建材從生產到廢棄的全生命週期中對環境影響最小,並保障居民的健康;智慧建築標章運用科技應用,實現能源的高效管理和室內環境的精準調控,增強了居住的舒適性與安全性。這些標章的綜合應用,讓建築不僅是滿足基本居住需求,更成為實現淨零、促進健康和支持永續的具體實踐。

建築物於魚塭之上,採高腳屋的構造形式,尊重自然地貌。圖/內政部建築研究所

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這樣吃安全嗎?用科學去看「劑量」與「食安」
衛生福利部食品藥物管理署_96
・2023/10/06 ・2743字 ・閱讀時間約 5 分鐘

本文轉載自食藥好文網

  • 文/黃育琳 食品技師

你喜歡吃香腸嗎?香腸嚐起來不但鹹甜多汁,飄散出來的香氣更是令人口水直流,是日常的菜色之一。

然而,香腸的內部環境容易滋生肉毒桿菌,並產生對人類最強的毒素「肉毒桿菌毒素(botulinum toxin)」,只需要 1 克便能毒死一百萬人。

為了避免吃香腸出人命,則需要在香腸內添加亞硝酸鹽以抑制肉毒桿菌生長,但亞硝酸鹽碰到二級胺(通常不新鮮的肉類或海鮮因產生發酵作用或腐敗而生成)可能會產生致癌物質亞硝胺(nitrosamines),一種經動物實驗結果顯示會導致腫瘤的致癌物質。

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天啊!聽起來加與不加,兩邊都很不妙,那我們為什麼還繼續吃下去呢?

這裡忽略了一個很重要的資訊,若導致亞硝酸鹽中毒,需要有一定「劑量」。我們應該去思考,人類如何在不會導致中毒的劑量下,有效運用亞硝酸鹽這個物質 [1]

毒理學中最重要的概念「劑量」

亞硝酸鹽是衛生福利部食品藥物管理署正面表列的合法食品添加物,只要按《食品添加物使用範圍及限量暨規格標準》限量添加(劑量遠低於導致中毒的劑量),那它對人體不但沒有危害,反而能讓我們免於受到肉毒桿菌毒素的威脅。

若是選擇完全不使用亞硝酸鹽,那麼肉毒桿菌毒素中毒的風險則會大大增加。相較之下,使用亞硝酸鹽必然安全許多,既然這樣,世界上還有無毒物質的存在嗎?

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毒理學之父 Paracelsus 先生(西元 1493-1541 年)曾說:「所有化學物質都有毒,世界上沒有不毒的化學物質,但依使用劑量的多寡,可區分為毒物或藥物。」這也是毒理學最重要的基礎概念 [註]

所有化學物質都有毒,差別僅在「劑量」。 圖/envato.elements

所以世界上並不存在完全無毒的食品,只要過量都可能會導致中毒甚至致死,單純用致癌物、有害物質來區分所有物質其實並不正確,而是要注意它的「劑量」。

當然,加工食品也是同樣的道理。

加工食品吃了不好?也是由劑量決定

常聽大家說,常吃加工食品會對人體有害,對健康造成負擔,但是真的完全都不能吃嗎?

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適量吃加工食品對身體是不會造危害的,大家所認為天然非加工食品吃太多也一樣會出事。如維繫人體生命的必需物質「水」,這個看似無害的物質,喝太多卻會造成水中毒。

或者是「母乳」這個直接來自人體的物質,也都可能含有微量抗生素、重金屬或塑化劑等,因為人體在長久接觸整個大環境中的污染後,多少會有毒素累積,要完全無毒是不可能的 [2]

許多人說加工食品之所以不好,是因為有部分加工食品,如早餐加糖的穀片、汽水、零食餅乾、罐裝高湯或熱狗等,糖份、鹽份和脂肪含量通常很高,也沒有其它營養價值,吃太多確實會對身體帶來負擔。

另一方面,前面提到的肉毒桿菌毒素,現在已廣泛應用於去除皺紋、瘦臉或瘦腿等醫學美容;人人聞之色變的劇毒「砒霜」,還可以應用在急性前骨髓細胞白血病(APL)的治療 [2]

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只要使用正確的「劑量」,毒藥也可以變仙丹。

要如何判別毒性大小?看半數致死劑量

如此重要的劑量該怎麼看呢?在毒理學觀察物質毒性大小時,有一項很常用的工具——半數致死劑量 LD50

不同用量的化學物質,實驗動物死亡率亦各不相同,通常物質的劑量與實驗動物的死亡率呈現正比。而半數致死劑量(lethal dosage 50%, LD50),指的就是在動物實驗中,使實驗動物產生 50% 死亡率所需要的化學物質之劑量,值愈小表示毒性愈強。

如肉毒桿菌毒素 LD50 約為 100 ng/kg(毒素重量/實驗動物重量),小白鼠的體重為 0.02 公斤,所以只需要 2 奈克(10-9 克),就可以使一半的實驗小白鼠死亡;日常生活中的食鹽(氯化鈉) LD50 約為 40 g/kg,需要 0.8 克才能使一半的實驗小白鼠死亡,兩者的毒性可說是天差地遠 [3]

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不過在日常生活中,若要妥善運用食品添加物、農藥等物質,就先得找出不會導致中毒的劑量,也就是「無明顯不良反應劑量(no-observed-adverse-effect-level, NOAEL)」。

它是指在動物實驗中,統計上未觀察到任何不良反應的最大劑量,在後續制定容許量時,NOAEL 是很重要的參考指標 [1]

化學物質的毒性大小,要看它半致死劑量的多寡。 圖/envato.elements

「每日可接受攝取量」v.s.「最大殘留容許量」或「使用限量」

若是要找出「人」即使長期每天攝取,也不會對健康造成危害的量,科學家們會根據動物實驗,計算出「每日可接受攝取量(acceptable daily intake, ADI),這個數值將作為政府單位作為安全評估的界線,於此界線下會再考量到飲食習慣或田間施藥測試結果,訂定更嚴格的使用限量(如:食品添加物)或最大殘留容許量(maximal residue level, MRL)作為行政執法的依據,超標的廠商將受到懲罰。

但是超標並不代表會中毒,使用限量或 MRL 是依據一般飲食習慣設定,每日的「總曝露量」遠低於 ADI,對人體不會有不良影響。使用限量或 MRL 皆是在科學的基礎下所計算出的管制劑量,對於在管理食品添加物或農藥殘留是非常重要的 [1]

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毒物學所熟知的「劑量」,大眾也應瞭解

有了劑量的觀念即可明白,即使不小心喝到一杯某一農藥殘留超標 MRL 5 倍的茶飲料,雖然聽起來很可怕,但其農藥總暴露量可能仍遠低於 ADI,更低於 NOAEL,故不需為此感到恐慌。

當大眾看到不認識的毒物名稱時,很容易被恐懼帶著走。而食品安全無法僅靠科學去維護,也需要消費者、媒體、政府和食品業界一起努力,才能做好安全把關。

購買時,建議詳閱食品標示。 圖/envato.elements

因此我們應該了解到食品安全資訊,是需要培養深入認知與討論議題的能力,才能避免流於情緒的宣洩或受到媒體的操弄。

註解

原文為 “All substances are poisons; there is none which is not a poison. The right dose differentiates the poison from a remedy.” [3]

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參考資料

  1. 陳亭瑋,2022。這是毒還是藥?先搞懂「每日容許攝取量」和「最大殘留安全容許量」吧!。行政院環境保護署毒物及化學物質局。
  2. 李霜茹,2017。怎麼決定多少「劑量」對人體有害?── 「PanSci TALK:食品安全基本功」──「PanSci。食藥好文網 TFDA。
  3. Shibamoto, T. and Bjeldanes, L. F. 2009. Introduction to food toxicology.
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衛生福利部食品藥物管理署_96
65 篇文章 ・ 23 位粉絲
衛生福利部食品藥物管理署依衛生福利部組織法第五條第二款規定成立,職司範疇包含食品、西藥、管制藥品、醫療器材、化粧品管理、政策及法規研擬等。 網站:http://www.fda.gov.tw/TC/index.aspx

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想吃牠卻反被殺!如何解決甘蔗蟾蜍對澳洲的威脅?——《在大滅絕來臨前》
臉譜出版_96
・2022/02/05 ・4877字 ・閱讀時間約 10 分鐘

位於吉朗(Geelong)的澳洲動物健康實驗室(The Australian Animal HealthLaboratory)是世界上受到最嚴密控管的實驗室之一。這座實驗室位於兩座大門之後,而第二道門是專為抵擋卡車炸彈而設計的。有人跟我說,這座水泥牆的厚度禁得起飛機撞擊。設施內有 520 道氣密門,並有四種安全等級。「若殭屍來襲,你會希望自己能待在這裡。」一位工作人員跟我說。在最高安全層級管制區內——四級生物安全等級——處理的是裝有地球上最棘手的動物傳播病原體的小玻璃瓶,其中也包含伊波拉病毒(Ebola)病毒。(電影《全境擴散》(Contagion)的台詞就曾點名過這座實驗室。)

在四級生物安全等級單位工作的人不能在實驗室中穿自己的衣服,而且在回家至少三分鐘以前,必須先淋浴。對他們來說,設施裡的動物全都不能離開這裡。「離開的唯一途徑只能經由焚化爐。」有位員工這樣跟我說。

四級生物安全等級實驗室的必要功能。圖/維基百科

吉朗位於墨爾本的西南方,車程約為一小時。在我見到范.歐朋的同一次行程中,我也造訪了這座縮寫為 AAHL(與「maul」同韻腳)的實驗室。我聽說那裡正在進行基因編輯實驗,為此大感興趣。由於生物防治手段再度失敗的關係,一種名為甘蔗蟾蜍(cane toad)的大型蟾蜍成了澳洲人的心頭大患。AAHL 的研究者延續著不斷自我重覆的人類世邏輯,希望能用新一輪的生物控制手段來解決這場災難。他們的計畫也包含用 CRISPR 技術修改蟾蜍的基因組。

負責這項計畫的生物化學家馬克.提薩(Mark Tizard)同意帶我去現場參觀。提薩的身材高瘦,留著有瀏海的白髮,一雙藍眼睛炯炯有神。一如我在澳洲遇到的許多科學家,他也不是本國人,而是來自倫敦。

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在 CRISPR 的技術中,嚮導 RNA(guide RNA)用來鎖定要被剪掉的DNA 段。在細胞試圖修補損傷時,經常會發生錯誤,導致基因失去功能。如果這時提供「修復的範本」,就能引入新的基因序列。※出處:MGMT. design

在蛋殼裡就能分辨小雞性別

在研究兩棲類之前,提薩主要研究的是家禽。幾年前,他跟一些 AAHL 的同事將水母的基因嵌入母雞體內。這種基因跟我準備要嵌入酵母菌的一樣,帶有會發出螢光的蛋白。因此,擁有此基因的雞會在紫外燈下發出詭異的光芒。提薩接著又找出一種嵌入基因的方法,得以使會發光的基因只傳給雄性後代。這麼一來,即便小雞還在蛋殼裡,就能讓人辨別出性別。

提薩知道很多人對經過基因改造的生物感到害怕。他們認為吃這些生物非常噁心,也極度厭惡讓這些生物問世的做法。雖然他不像是柴納那樣的煽動者,但卻也深信這些人的看法大錯特錯。

「我們有一種雞會發出綠光,」提薩跟我說,「某次有個學校團體來訪,當他們看到綠色雞的時候,有些小朋友說:『哇,太酷了。請問如果吃了這些雞,我會變綠色嗎?』

我回答:『你本來就會吃雞肉對嗎?那你有長出羽毛跟雞嘴嗎?』」

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無論如何,按照提薩的看法,現在才在擔心這一小部分的基因問題未免為時已晚。

編輯基因是為了讓受損的生態系獲得改善

「在澳洲的自然環境裡,你會看到尤加利樹、無尾熊、笑翠鳥(kookaburras)等生物,」他說,「在我這個科學家眼中,看到的是多重版本的尤加利樹基因組、多重版本的無尾熊基因組,以此類推。這些基因組都在互相交流。接著,突然之間——『碰』一聲,你把別的基因組放過來,也就是甘蔗蟾蜍的基因組,而因為過去牠從未出現在這裡,所以與其他基因組的交流成了大災難——牠把其他基因組給消滅殆盡了。」

「大家沒看到的是,這已經是個基因修改過的環境。」他接著說道。入侵物種會改變環境,因為牠們帶來完全不屬於這裡的基因組。相較之下,基因工程師不過是在東一點、西一點改變一小部分的 DNA。

「我們做的事可能只是在蟾蜍兩萬個基因之中,加上約莫十個原本不存在的基因,但那十個基因會破壞其他的基因、把蟾蜍從生態系統中移出並回復平衡,」提薩說,「一般人對分子生物學(molecular biology)最經典的問題就是:『你們在扮演上帝嗎?』

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「嗯,當然不是。我們是利用對生物體的理解,摸索著該如何讓受損的生態系獲得改善。」甘蔗蟾蜍的學名是 Rhinella marina,身上有棕色斑點、粗壯的四肢與凹凸不平的外皮。要形容這種動物的外觀,很難不強調尺寸。「甘蔗蟾蜍是體型巨大、長著疣的蟾蜍科生物。」美國魚類與野生動物管理局寫道。「坐在路邊的大型甘蔗蟾蜍容易讓人誤以為是圓石。」美國地質調查局也評道。

紀錄上最大的甘蔗蟾蜍身長約 38.1 分,重達 2.7 公斤——跟吉娃娃一樣重。1980 年代,在布里斯本的昆士蘭博物館中,有一隻名為貝堤.戴維斯(Bette Davis)的蟾蜍,牠長度約為 24 公分,幾乎跟餐盤一樣寬。只要是能塞進牠大嘴裡的東西,這隻蟾蜍幾乎什麼都吃,從老鼠、狗糧以及其他的甘蔗蟾蜍——統統沒問題。

甘蔗蟾蜍的原生地是中南美洲與德州的最南端。有人在 19 世紀中將其引進加勒比海地區。原先的想法是要讓蟾蜍去應付對當地經濟作物甘蔗造成危害的甲蟲幼蟲。(甘蔗也是外來物種;原本生長於新幾內亞。)這些蟾蜍從加勒比海地區被人送到了夏威夷,再從夏威夷送到澳洲。1935 年,有 102 隻蟾蜍被裝上開往檀香山的蒸汽船,其中 101 隻活了下來,最後來到澳洲東北海岸某個種植甘蔗的鄉村研究站。在一年內,牠們產出超過 150 萬顆卵。這些小蟾蜍被人刻意放入該區的河川與池塘中。

自從甘蔗蟾蜍被人引入之後,牠們已經擴散至澳洲多處。目前估計牠們
還會持續拓展地盤。出處:MGMT. design

許多人質疑蟾蜍對甘蔗是否真的有益。因為吃甘蔗的幼蟲棲息在離地很高的地方,這種體型相當於圓石大小的兩棲類碰不到牠們。但這並沒有打倒蟾蜍,因為牠們又找到許多其他東西吃,並且持續繁衍大量的小蟾蜍。從昆士蘭海岸的一小塊地方開始,牠們往北擴散至約克角半島(Cape York Peninsula),往南挺進新南威爾斯州(New SouthWales)。在 1980 年代的某個時間點,蟾蜍進入了北領地(Northern Territory)。在 2005 年,牠們抵達位於北領地西部,離達爾文(Darwin)不遠處的中點區(MiddlePoint)。

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這一路上發生了有趣的事情。在蟾蜍攻城掠地的前期,牠們的入侵速度大概是每年 9.6 公里。幾十年後變成每年約 19.2 公里。當牠們抵達中點區時,已經加速到每年 48 公里。研究人員在測量最前線的蟾蜍大小時,他們找到了原因。最前線的這些蟾蜍的腿與昆士蘭的蟾蜍相比明顯長了許多,而且這項特質是會遺傳的。《北領地新聞》(Northern Territory News)將這則消息放在頭版,標題是〈超級蟾蜍〉。文章的配圖是一張穿著披風的甘蔗蟾蜍合成圖。「這些入侵北領地的可惡甘蔗蟾蜍仍在持續演化中。」報導大嘆。此現象跟達爾文的說法不同,演化的過程似乎「能」讓人類觀察得到。

澳洲一開始其實沒有蟾蜍!

甘蔗蟾蜍不僅體積大得惱人;從人類的角度來看,外觀還很醜:突出的頭骨,外加那一臉鄙夷的神情。但這種動物真正「討人厭」之處,其實是其身體的毒性。若成年蟾蜍被咬到或感覺受威脅,就會釋放出一種乳白色黏液,裡面有足以導致心臟停止的化合物。甘蔗蟾蜍的毒性時常讓狗遭殃,症狀從口吐白沫到心跳停止都有。笨到去吃甘蔗蟾蜍的人,通常最後都死了。

海蟾蜍(學名:Bufo marinus),又名美洲巨蟾蜍、甘蔗蟾蜍。圖/維基百科

澳洲原先沒有有毒的蟾蜍;事實上,這裡最初根本沒有蟾蜍。所以當地的動物都尚未演化到懂得提防牠們。甘蔗蟾蜍的案例有點像美國鯉魚案例的翻版,但角度又有些不同。鯉魚在美國之所以造成麻煩,是因為沒有生物要吃牠們;但甘蔗蟾蜍成為澳洲的威脅,是因為所有生物都想吃牠們。

因捕食甘蔗蟾蜍而導致數量銳減的物種清單長度相當長,並且包羅萬象。其中包含澳洲人稱為「freshies」的澳洲淡水鱷(freshwater crocodile);身長可達 1.5 公尺長的斑巨蜥(yellow- spottedmonitor lizard);其實就是一種小蜥蜴的北部藍舌蜥蜴(blue-tongued lizards);看起來像小型恐龍的橫紋長鬣蜥(water dragon);在英文中蛇如其名、帶有毒性的南棘蛇(common death adder);以及也有毒性的巨棕蛇(king brown snake)。目前,這份受害者名單裡的冠軍,是長相可愛的有袋目動物:北部袋鼬(northern quoll)。北部袋鼬體長約三十公分,有尖尖的臉和長了斑點的棕色皮毛。當袋鼬寶寶離開母親的育兒袋之後,母親會揹著小袋鼬四處走。

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為了要減緩甘蔗蟾蜍的侵略速度,澳洲想出各種巧妙與笨拙程度不一的對策。

蟾蜍終結者(Toadinator)是一種搭載行動式喇叭的陷阱,能播放甘蔗蟾蜍的鳴叫聲(有人覺得聽起來像電話撥號聲,有人則認為像馬達的嗡嗡聲。)昆士蘭大學的研究人員研發出一種誘餌,能夠引誘甘蔗蟾蜍的蝌蚪並消滅牠們。還有人會用空氣步槍去射蟾蜍、用錘子重擊、用高爾夫球桿暴打、故意開車輾壓、把牠們黏在冷凍庫直到結凍、對牠們噴一款名為「止跳(HopStop)」的化合物(這項產品保證「能在幾秒內讓蟾蜍癱瘓」,並在一小時內送牠們上西天)。

各地社區也會招募「蟾蜍剋星」義勇軍。有個名為「金百利蟾蜍剋星(the Kimberley Toad Busters)」的團體建議,澳洲政府應該為捕獵蟾蜍提供獎金。該團體的訴求精神是:「如果人人都是蟾蜍剋星,那蟾蜍會被剋到死!」

一位澳洲小女孩與她的寵物甘蔗蟾蜍「冰雪皇后(Dairy Queen)」。
※出處:Photo: Arthur Mostead Photography, AMPhotography.com.
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讓甘蔗蟾蜍失去毒性與對澳洲的威脅

當甘蔗蟾蜍開始引起提薩的興趣時,他其實沒親眼看過這種動物。吉朗位於維多利亞州南部,蟾蜍尚未進犯。但在某一天的會議上,他隔壁坐著研究兩棲類的分子生物學家。她對他說,雖然大家不斷努力打擊蟾蜍,但牠們仍在持續擴散。

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「她說,這實在很惱人,若能有什麼新的解決方法就好了,」提薩回憶道,「然後,我坐下來抓了抓頭。」

「我心想:毒素是透過代謝產出的,」他又說道,「也就是酵素,而酵素的產生必然有相關的基因編碼。嗯,我們有能毀掉基因的工具,或許也能毀掉生成毒素的基因。」

提薩找了博士後研究員凱特琳.庫柏(Caitlin Cooper)來幫忙處理這個技術。庫柏有頭及肩的棕長髮,笑聲很有感染力。(她也不是本地人,而是來自麻薩諸塞州。)過去沒有人對甘蔗蟾蜍做過基因改造,所以庫柏需要自己找出方法。她發現,蟾蜍的卵不僅要先洗過,還得用非常細的移液器快速刺穿,否則卵就會開始分裂。「我花了一點時間精進顯微注射技術。」她跟我說。

庫柏先著手改變甘蔗蟾蜍的體色,她把這件事當成某種暖身活動。某個關鍵的色素基因裡含有能讓蟾蜍(人類也一樣)製造酪胺酸酶(tyrosinase)的編碼,而酪胺酸酶能控制黑色素的生成。庫柏推測,若是讓這個色素基因失去作用,就能產出淡色而非深色的蟾蜍。她在培養皿中混合了一些精子與卵子,並在生成的胚胎中,以顯微注射技術注入數種 CRISPR 的相關混合物,並靜待結果。最先出現了三隻有奇怪斑點的蝌蚪——其中一隻死掉了,而另外兩隻(都是雄性)順利長成小蟾蜍。牠們被取名為小花與金金。「結果出爐時,我簡直欣喜若狂。」提薩跟我說。

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庫柏接著把焦點轉向「破壞」蟾蜍的毒性。甘蔗蟾蜍將毒素存在肩膀上的腺體中。

若光憑毒素本身,那只會讓人作嘔。但蟾蜍遭到攻擊的時候,會產生一種蟾蜍毒鹼水解酶(bufotoxin hydrolase),能將毒素的毒性提升一百倍。透過 CRISPR 的技術,庫柏編輯出第二批胚胎的基因,她刪掉了帶有蟾蜍毒鹼水解酶編碼的基因,結果一批沒有毒性的小蟾蜍就誕生了。

——本文摘自《 在大滅絕來臨前:人類能否逆轉自然浩劫?》,2022 年 1 月,臉譜出版
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