三陰性乳癌的治療新選擇──掀開癌細胞的假面具，免疫軍團直搗毒窟

本文由 台灣感染症醫學會 合作，泛科學企劃執行。

• 審稿醫生/ 台灣感染症醫學會理事長 王復德

「好想飛出國～」這句話在長達近 3 年的「鎖國」後終於實現，然而隨著各國陸續解封、確診消息頻傳，讓民眾再度興起可能染疫的恐慌，特別是一群本身自體免疫力就比正常人差的病友。

全球約有 2% 的免疫功能低下病友，包括血癌、接受化放療、器官移植、接受免疫抑制劑治療、HIV 及先天性免疫不全的患者…等，由於自身免疫問題，即便施打新冠疫苗，所產生的抗體和保護力仍比一般人低。即使施打疫苗，這群病人一旦確診，因免疫力低難清除病毒，重症與死亡風險較高，加護病房 (ICU) 使用率是 1.5 倍，死亡率則是 2 倍。

進一步來看，部分免疫低下病患因服用免疫抑制劑，使得免疫功能與疫苗保護力下降，這些藥物包括高劑量類固醇、特定免疫抑制之生物製劑，或器官移植後預防免疫排斥的藥物。國外臨床研究顯示，部分病友打完疫苗後的抗體生成情況遠低於常人，以器官移植病患來說，僅有31%能產生抗體反應。

疫苗保護力較一般人低，靠「被動免疫」補充抗新冠保護力

為什麼免疫低下族群打疫苗無法產生足夠的抗體？主因為疫苗抗體產生的機轉，是仰賴身體正常免疫功能、自行激化主動產生抗體，這即為「主動免疫」，一般民眾接種新冠疫苗即屬於此。相比之下，免疫低下病患因自身免疫功能不足，難以經由疫苗主動激化免疫功能來保護自身，因此可採「被動免疫」方式，藉由外界輔助直接投以免疫低下病患抗體，給予保護力。

外力介入能達到「被動免疫」的有長效型單株抗體，可改善免疫低下病患因原有治療而無法接種疫苗，或接種疫苗後保護力較差的困境，有效降低確診後的重症風險，保護力可持續長達 6 個月。另須注意，單株抗體不可取代疫苗接種，完成單株抗體注射後仍需維持其他防疫措施。

長效型單株抗體緊急授權予免疫低下患者使用 有望降低感染與重症風險

2022年歐盟、英、法、澳等多國緊急使用授權用於 COVID-19 免疫低下族群暴露前預防，台灣也在去年 9 月通過緊急授權，免疫低下患者專用的單株抗體，在接種疫苗以外多一層保護，能降低感染、重症與死亡風險。

從臨床數據來看，長效型單株抗體對免疫功能嚴重不足的族群，接種後六個月內可降低 83% 感染風險，效力與安全性已通過臨床試驗證實，證據也顯示針對台灣主流病毒株 BA.5 及 BA.2.75 具保護力。

六大類人可公費施打 醫界呼籲民眾積極防禦

台灣提供對 COVID-19 疫苗接種反應不佳之免疫功能低下者以降低其染疫風險，根據 2022 年 11 月疾管署公布的最新領用方案，符合施打的條件包含：

一、成人或 ≥ 12 歲且體重 ≥ 40 公斤，且；
二、六個月內無感染 SARS-CoV-2，且；
三、一周內與 SARS-CoV-2 感染者無已知的接觸史，且；
四、且符合下列條件任一者：

(一)曾在一年內接受實體器官或血液幹細胞移植
(二)接受實體器官或血液幹細胞移植後任何時間有急性排斥現象
(三)曾在一年內接受 CAR-T 治療或 B 細胞清除治療 (B cell depletion therapy)
(四)具有效重大傷病卡之嚴重先天性免疫不全病患
(五)具有效重大傷病卡之血液腫瘤病患（淋巴肉瘤、何杰金氏、淋巴及組織其他惡性瘤、白血病）
(六)感染HIV且最近一次 CD4 < 200 cells/mm³ 者 。

符合上述條件之病友，可主動諮詢醫師。多數病友施打後沒有特別的不適感，少數病友會有些微噁心或疲倦感，為即時處理發生率極低的過敏性休克或輸注反應，需於輸注時持續監測並於輸注後於醫療單位觀察至少 1 小時。

目前藥品存放醫療院所部分如下，完整名單請見公費COVID-19複合式單株抗體領用方案。

• 北部

台大醫院(含台大癌症醫院)、台北榮總、三軍總醫院、振興醫院、馬偕醫院、萬芳醫院、雙和醫院、和信治癌醫院、亞東醫院、台北慈濟醫院、耕莘醫院、陽明交通大學附設醫院、林口長庚醫院、新竹馬偕醫院

• 中部

         大千醫院、中國醫藥大學附設醫院、台中榮總、彰化基督教醫療財團法人彰化基督教醫院

• 南部/東部

台大雲林醫院、成功大學附設醫院、奇美醫院、高雄長庚醫院、高雄榮總、義大醫院、高雄醫學大學附設醫院、花蓮慈濟

除了預防 也可用於治療確診者

長效型單株抗體不但可以增加免疫低下者的保護力，還可以用來治療「具重症風險因子且不需用氧」的輕症病患。根據臨床數據顯示，只要在出現症狀後的 5 天內投藥，可有效降低近七成 (67%) 的住院或死亡風險；如果是3天內投藥，則可大幅減少到近九成 (88%) 的住院或死亡風險，所以把握黃金時間盡早治療是關鍵。

• 新冠治療藥物比較表：

免疫低下病友需有更多重的防疫保護，除了戴口罩、保持社交距離、勤洗手、減少到公共場所等非藥物性防護措施外，按時接種COVID-19疫苗，仍是最具效益之傳染病預防介入措施。若有符合施打長效型單株抗體資格的病患，應主動諮詢醫師，經醫師評估用藥效益與施打必要性。

國民法官生存指南：用足夠的智識面對法庭裡的一切。

• 作者／ 照護線上編輯部
• 本文轉載自 Care Online 照護線上《不只貧血，各種血球都缺乏！嚴重再生不良性貧血治療解析，專科醫師圖文解說》，歡迎喜歡這篇文章的朋友訂閱支持 Care Online 喔
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台灣最常見的貧血是缺鐵性貧血，通常與女性月經流失有關，只要適度補充鐵質便能漸漸改善。至於再生不良性貧血就比較棘手，除了缺乏紅血球，連白血球、血小板都會缺乏。

台中榮民總醫院血液腫瘤科滕傑林醫師指出，再生不良性貧血（aplastic anemia）患者骨髓中的造血細胞遭到破壞，而無法製造各種血球。再生不良性貧血的發生原因仍不太清楚，可能與病毒感染、基因遺傳、免疫失調、接觸有毒化學物質或輻射線暴露有關。

再生不良性貧血較常見於 10 歲到 25 歲的年輕人，或者是 60 歲以上的族群，男性與女性發生的機率差不多。

再生不良性貧血警訊注意！

再生不良性貧血導致紅血球、白血球、血小板的數量都明顯下降，所以會造成多種症狀。

紅血球負責輸送氧氣，缺乏紅血球讓人臉色蒼白、心跳加速、呼吸急促、體力變差、容易疲倦，長期嚴重貧血可能造成心臟衰竭。

白血球負責對抗入侵的病原，缺乏白血球就比較容易感染、發燒。除了來自外界的病原，也有自身的病原，因為人體的消化道、呼吸道、生殖道都存在許多細菌，當抵抗力低下時，便會伺機入侵。

血小板能幫助止血，缺乏血小板就容易流鼻血、牙齦流血、傷口流血不止、皮膚經常出現出血點或瘀青、月經過多，倘若出現內出血，可能危及性命。

出現明顯症狀的患者，大概都是屬於嚴重或非常嚴重的再生不良性貧血。因為各種血球都缺乏，如果後續沒有好好治療，再生不良性貧血的死亡率很高，滕傑林醫師說，「非常嚴重型再生不良性貧血患者，一年的死亡率可以高達 60% 至 70%！」懷疑再生不良性貧血時，要先排除其他的原因。如果排除可能的致病因素還無法找出貧血的原因，則要做骨髓檢查。

滕傑林醫師說，再生不良性貧血病患骨髓檢查會發現骨髓空空的，造血細胞被大量脂肪組織所取代，如果已經排除其他原因，且兩側骨髓檢查都是這樣的結果，就可以診斷為再生不良性貧血。

嚴重再生不良性貧血怎麼辦

滕傑林醫師解釋，若是屬於輕度再生不良性貧血，可以持續追蹤觀察；至於嚴重和非常嚴重的再生不良性貧血就必須積極介入治療。

如果是 40 歲以下的患者，可以考慮做兄弟姊妹之間 HLA 完全吻合的造血幹細胞移植（骨髓移植）。滕傑林醫師說，如果是 40 歲以上，或是找不到合適的造血幹細胞捐贈者，可以使用免疫療法；而接受免疫療法，平均要 3、4 個月後才知道有沒有效，在這段時間患者還是有感染、出血的風險需特別小心。

目前的免疫療法是使用抗胸腺免疫球蛋白 ATG 加上免疫抑制劑，此外近期多了促進血小板生成藥物這個選項以提升整體治療反應率。

再生不良性貧血的問題在於造血的工廠出狀況，而沒有辦法製造各種血球，所以無法單靠輸血或補充營養來改善，真正的關鍵是讓血球趕快長回來，因此一定要積極接受治療。

貼心小提醒

再生不良性貧血是個相對少見但嚴重的疾病，血液中的紅血球、白血球、血小板都會明顯缺乏，而導致臉色蒼白、心跳加速、呼吸急促、容易疲倦、出血不止、容易感染等問題。

對於 40 歲以下的病人，可以考慮兄弟姊妹之間 HLA 完全吻合的骨髓移植；對於 40 歲以上，或是沒有配對成功的病人，可使用免疫療法，或促進血小板生成藥物。在白血球低下時，患者很容易遭到感染，所以要戴口罩、勤洗手、避免生食、避開人潮，降低遭到感染的風險。

若未接受適當治療，非常嚴重型再生不良性貧血患者，一年的死亡率高達 60% 至 70%，滕傑林醫師叮嚀，若有相關症狀，應該盡快至血液科就診，並積極接受治療，改善存活率！

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國民法官生存指南：用足夠的智識面對法庭裡的一切。

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郭女士是位乳癌轉移的病人，已經接受多次化學治療，但是效果並不甚理想。臺大醫院乳房醫學中心林柏翰醫師表示，因為基因檢測發現她具有 BRCA2 基因突變，於是有機會參加臨床試驗，使用口服的 PARP 抑制劑標靶藥物。

「該藥物對她的治療有效期長達 25 個月，對一個轉移性乳癌而言，算是非常好的成績。」林柏翰醫師指出，「根據研究，接受 PARP 抑制劑治療的疾病無惡化存活期（progression-free survival, PFS）約 7 至 8 個月，但是有時候也會遇到治療效果很長的案例。」

好萊塢女星安潔莉娜裘莉的母親與阿姨接罹患卵巢癌，於是接受基因檢測，發現先天（germline）帶有 BRCA1 基因突變，而接受預防性雙乳房切除手術。林柏翰醫師說，BRCA1 與 BRCA2 屬於抑癌基因，負責 DNA 損壞的修復機轉。當先天帶有 BRCA1 或 BRCA2 基因病理性變異時，女性罹患乳癌、卵巢癌、胰臟癌的風險較高，男性罹患乳癌、攝護腺癌的風險也上升。

帶有 BRCA1 或 BRCA2 基因突變的女性，發生乳癌的年紀較一般人早，在 20～30 歲即開始有乳癌風險，至 70 歲時發生乳癌的機率約達 40～85%，發生卵巢癌的機率約達 16～50%。

與 BRCA1 基因突變相關的乳癌有較高比例是三陰性乳癌，即雌激素受體 ER 陰性、黃體激素受體 PR 陰性、人類表皮生長因子受體 HER2 陰性之乳癌；與 BRCA2 基因突變相關的乳癌有較高比例是賀爾蒙接受體陽性乳癌，但是隨著年紀增長，三陰性乳癌的比例會逐漸上升。

何時需考慮檢測 BRCA 基因突變？

何時該做 BRCA 基因檢測？是大家都很關心的問題。林柏翰醫師解釋，一般而言大概有兩個原則，第一個原則是懷疑有遺傳性乳癌、卵巢癌、或胰臟癌等，也就是發生年紀較早，或有明顯家族史的病人，這是基於遺傳的觀點。

若有以下狀況，可以考慮接受基因檢測：

•  您是早發性乳癌（年齡小於 40 歲）或是雙側乳癌的患者
• 您有 3 位以上女性家族成員確診乳癌（年齡不限）
• 您有 2 位以上女性家族成員確診乳癌，其中一人確診年齡小於 50 歲
• 您有 1 位以上女性家族成員確診乳癌和一個家族成員確診卵巢癌
• 您有 1 位以上女性家族成員在小於 35 歲確診乳癌
• 您有 1 位以上女性家族成員確診為雙側乳癌（第一個乳癌確診年齡小於 50 歲）
• 您有 1 位以上女性家族成員確診為卵巢癌（確診年齡小於 40 歲）
• 您有 2 位以上女性家族成員確診為卵巢癌（年齡不限）
• 您有 1 位以上男性家族成員確診為乳癌（年齡不限）

早發性乳癌的定義，早期的研究設定小於 35 歲稱為早發性乳癌，現今若是參考西方國家例如 NCCN 準則，小於 45 歲的乳癌患者，皆被建議接受基因檢驗。惟考量諸多因素與東西方乳癌好發年紀不同（西方婦女乳癌的平均年紀比亞洲婦女晚），或許可以考慮設為 40 歲以前為早發性乳癌。

第二個原則是因為 BRCA1／2 基因突變與治療有關，目前會建議轉移性乳癌、轉移性卵巢癌、胰臟癌、攝護腺癌等患者接受 BRCA 基因檢測，作為選擇標靶藥物的參考，這是基於治療的考量。

具有 BRCA1／2 基因突變應該怎麼辦？

帶有 BRCA1／2 基因突變會增加罹患乳癌的風險，所以有些人會考慮接受預防性乳房與卵巢的切除手術。林柏翰醫師說，當然並非一定要接受手術，可以跟醫師詳細討論。根據臨床試驗的結果，帶有 BRCA2 基因突變的女性能夠使用口服 Tamoxifen 降低乳癌的發生率。

因為帶因者罹患乳癌的風險較高，建議每年要做定期篩檢，包括乳房超音波、乳房攝影等，目前 NCCN 準則建議加做乳房 MRI 檢查。林柏翰醫師說，定期篩檢有機會在很早期就發現乳癌，如果是第零期、第一期的乳癌，接受正規治療的預後非常好，大多數病人都會治療成功。

對抗 BRCA 基因突變乳癌的利器——口服 PARP 抑制劑

前期的乳癌都有機會利用手術治療成功，為了提升預後，可能會根據乳癌亞型合併抗賀爾蒙治療、標靶治療、化學治療等，林柏翰醫師解釋，如果是晚期已經轉移出去的乳癌，且先天帶有 BRCA 基因突變，除了各種抗乳癌藥物之外，還有多一項選擇，可以考慮使用 PARP 抑制劑標靶藥物。

人體細胞的 DNA 在複製分裂的時候可能都會發生錯誤而需要修復，在 DNA 修復的機轉裡，BRCA1 與 BRCA2 基因會參與雙股螺旋 DNA 斷損的修復，如果 BRCA 基因失去功能，細胞便無法修復雙股螺旋 DNA 的斷損，但是絕大多數細胞的 DNA 缺陷都來自單股螺旋的缺陷，細胞裡還有其他修復單股 DNA 缺陷的機制，細胞還是可以存活。

PARP1 蛋白質參與單股 DNA 缺陷的修復，當帶有 BRCA 基因突變的乳癌細胞無法修復雙股螺旋 DNA，再使用 PARP 抑制劑，便會連單股螺旋 DNA 斷損都沒辦法修復。林柏翰醫師說，當單股與雙股 DNA 斷損的兩大修復機轉都失效，就會使乳癌細胞凋亡。

所以針對帶有 BRCA 基因突變的乳癌，使用 PARP 抑制劑標靶藥物，便能發揮治療效果，延長病人的無惡化存活期、維持生活品質。

對於乳癌復發或轉移的患者，可以考慮接受基因檢測，如果確認有 BRCA1 或 BRCA2 基因突變，就有機會使用口服 PARP 抑制劑標靶藥物，增加一項有力的治療工具，提升治療成效。

惟 BRCA 基因檢驗出有病理性變異的機率，在乳癌病人的比率，三陰性乳癌僅大約 10%，其他型態乳癌比率更低，因此能夠受惠於 PARP 抑制劑的病人，實為少數病人。目前健保局對於基因檢驗並沒有給付，藥物給付方面，也只局限於轉移性的三陰性乳癌。

貼心小提醒

具有明顯乳癌、卵巢癌家族史的女性，可以與醫師討論，評估是否應進行 BRCA 基因檢測。林柏翰醫師叮嚀，帶有 BRCA1／2 基因突變的女性，請務必定期接受篩檢，才能發現早期乳癌，及時治療。

對於復發或轉移的乳癌患者，可考慮接受基因檢測，若發現帶有 BRCA1／2 基因突變，便有多一項治療利器能夠善加利用。

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