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本文轉載自中央研究院研之有物，泛科學為宣傳推廣執行單位
- 執行編輯｜林婷嫻、美術編輯｜林洵安
從統計找因果關係
人體中，有一些奇妙的因果關係。例如：小時候家裡窮，為什麼長大較胖？喝酒容易臉紅，因此易罹肝癌嗎？中研院統計所的黃彥棕副研究員說明，透過「因果中介模型」，可以找出中間究竟發生什麼事，藉此提供可能的醫療對策。
就讀醫學院、專攻生物統計的黃彥棕，與我們分享基礎的統計觀念。請放心，本篇沒有困難的數學算式。
攝影│張語辰
您畢業於醫學院，為什麼沒當醫師，而是研究統計？
我讀大四的時候，人類基因被解碼出來，大家就在討論下一個世代的醫學和生物研究要做什麼。當基因的資料量變大，就不太可能用傳統一個分子、一個基因的方法來看，那時候覺得「量化」的訓練可能是我以後需要的，而且我本身也對數學有興趣。
其實，醫學存在大量的「不確定性」，例如，同樣的醫師看病，給 A 病人吃這個藥可以康復，但 B 病人吃同樣的藥卻不會好。換句話說：
醫學體現了不確定性，而統計學是用來研究不確定性
之後我加入陳建仁老師的實驗室，研究 B 肝病毒和 C 肝病毒對於肝臟的交互作用，這跟我後來跨入「因果中介模型」的領域有關。那時候楊懷壹學長帶著我，從最基礎怎麼寫程式，手把手教我慢慢做。
後來我們發現 B 肝病毒和 C 肝病毒呈現競爭關係，它們都想佔領肝臟，通常是 B 肝病毒因為母子垂直傳染先抵達，而 C 肝病毒後到。兩個病毒交互作用，這個中介過程造成的結果很有趣──反而是肝癌機率會變低。（註一）
在陳老師實驗室研究的這個題目，對於我的學術生涯有很大的影響，包括後來到哈佛大學攻讀流行病學和生物統計，以及投入因果中介模型的研究，都是受到這個題目的啟蒙。
研究生物統計，要特別注意什麼？
要注意「相關性」和「因果關係」不能混淆。舉個例子，如果有人發現「吃冰淇淋」和「被鯊魚攻擊」的次數呈現正相關，如下圖所示：
「吃冰淇淋」和「被鯊魚攻擊」的次數變化，呈現高度正相關。（舉例）
資料來源│黃彥棕 圖說重製│林洵安
可能有人看了這個資料，會下一個結論：吃冰淇淋會導致你容易被鯊魚攻擊。但真的是這樣嗎？其實影響這兩者的原因是「夏天」。因為夏天人們喜歡吃冰淇淋，而夏天人們也喜歡去海邊，導致被鯊魚攻擊的次數提高。
這個例子可以用常識判斷，但生物和醫學研究不太能只靠常識。如果沒有區別「因果關係」和「相關性」的差別，有時會產生一些嚴重的後果，關係到病人的生存。
如何確認「因」和「果」的關係？
以醫學來說，疾病都會有一個病程，通常我們知道開頭和結尾，但不知道中間發生什麼事。
舉個例子，若我們要研究「抽菸」透過改變身體什麼機制導致「肺癌」，就能藉由因果中介模型解釋因和果中間的機制，找出肺部的腫瘤是如何發生。（註二）
「因果中介模型」在於找出因和果「中間」發生什麼事。例如：抽菸到肺部產生腫瘤的過程中，是因為香菸所含物質，導致細胞基因發生甲基化。
資料來源│黃彥棕 圖說設計│林婷嫻、林洵安
疾病的過程常常是一個黑盒子。站在醫生的角度，通常只知道疾病的因和果，但若疾病的「因」是沒辦法被改變的，這樣對病人一點幫助也沒有。這種情況下，我們若能找出「中介因子」，就能透過追蹤或調節中介因子，來避免或降低疾病「結果」發生的可能性。
「肥胖」也能找出中介因子嗎？
肥胖的原因有很多，其中一個是：在美國已經知道「小時候家裡社經地位低」和「長大後過胖」這兩者的關係是確立的，但不知道中間的機制。我們用因果中介模型分析發現，其實這中間可能是受到基因甲基化的影響。
基因是與生俱來的，一般來說基因序列不會改變，可是每個基因的表現量會不一樣。就像鋼琴鍵盤順序不會變，但各個琴鍵可以彈出不一樣的大小聲。而甲基化的意思，就是環境因子會影響基因表現量。
我們從受試者的臀部，以 FNA （細針抽取細胞檢查）抽取脂肪細胞，作為分析基因的資料。的確發現，脂肪細胞裡一些基因的甲基化，參與中間的間接作用。也就是說，家裡社會經濟地位低，會導致脂肪細胞某一些基因甲基化的程度不太一樣；這些不太一樣的程度，可能進而導致成年時候肥胖。（註三）
童年的外在環境，如何影響成年肥胖？以美國受試者的資料來分析，是因為家裡吃得不健康，使得脂肪細胞一些基因甲基化。
資料來源│黃彥棕 圖說設計│林婷嫻、林洵安
窮困家庭能吃飽就不容易，很難注重健康。家裡大人如果吃得不健康，小孩也會跟著吃，這個環境因素會影響下一代。因為吃的東西，會記憶在基因裡面，透過改變脂肪細胞一些基因的甲基化程度，造成長大後容易肥胖。不過，這些是以美國人為受試對象的研究，我們需要臺灣族群的研究，來了解目前臺灣人口肥胖的問題。
還有一個常見的因果關係：喝酒容易臉紅，易罹肝癌嗎？
喝酒容易臉紅的人，是因為肝臟代謝乙醛的基因有缺陷，導致身體缺乏解酒酵素 (ALDH2) 。這個基因缺陷，通常會讓這個人變得比較不喜歡喝酒，因為會臉紅、起酒疹、不舒服。不喝酒的話，「間接作用」就會保護肝臟。
可是另一方面，不容易代謝乙醛的基因，影響的不只是喝酒的行為，也會造成肝臟代謝毒物的效用不佳。你帶著一個有缺陷的基因，導致毒物無法代謝、累積在肝臟，這「直接作用」會對肝臟產生危險性。
與陳建仁老師和楊懷壹老師合作，我們用因果中介模型，來看這兩個機制的交互作用，發現最後對肝臟的正負作用會相互抵消。也就是說，喝酒容易臉紅的人，透過「不喝酒／肝臟易累積毒物」這兩個機制並存、相抵，不會對肝臟造成顯著的罹癌風險。（註四）
代謝乙醛的基因有缺陷，會造成人們不喜歡喝酒（間接作用），但肝臟也會容易累積毒物（直接作用）。兩個作用相抵，對於肝臟其實不會造成顯著的罹癌風險。（編註：本圖說於 2019/3/19 將甲醛更正為乙醛）
圖說設計│林婷嫻、林洵安
研究過程中，有沒有遇到什麼困難？
就是……數學算式推導不出來，呵呵呵。有時候回到家會跟太太說：「我今天又把一個題目做死了。」統計學和其它領域一樣，學術研究大部分的時間都是在面對挫折。
想要特別說明的是，很多人認為因果推論是發展一個統計模型，證明 A 和 B 是因果關係。其實這是誤解，我們做因果推論，其實花很多時間在探討什麼「不是」因果關係。生活上常常要用消去法，因果推論也是。
研究上常有的合作模式是，我們先把「因果中介模型」推導出來，合作對象讀了論文再來找我們，希望用這個統計模型回答他們的問題，找出影響病程的中介因子。我們也會和醫師合作，運用去識別化的病歷和健保資料來分析。
如果物理學家真的發明時光機，我可能就失業了。
如果人生可以重來，就能比較同一個人這輩子有抽菸、另一輩子沒有抽菸，導致肺部腫瘤的過程機制。但因為時光機還沒被發明出來，我就可以繼續做這門統計研究。
延伸閱讀
- 黃彥棕的個人網頁
- (註一) YT Huang, JR Freeman, HI Yang, J Liu, MH Lee and CJ Chen. Mediation of Hepatitis B and C on Mortality. European Journal of Epidemiology 2016, 31:625-633.
- (註一) YT Huang, HI Yang, J Liu, MH Lee, JR Freeman and CJ Chen†. Mediation Analysis of Hepatitis B and C in Relation to Hepatocellular Carcinoma Risk. Epidemiology 2016, 27:14-20.
- (註一) YT Huang, CL Jen, HI Yang, MH Lee, J Su, SN Lu, UH Iloeje, and CJ Chen. Lifetime Risk and Gender Difference of Hepatocellular Carcinoma among Patients Affected with Chronic Hepatitis B and C. Journal of Clinical Oncology 2011, 29:3643-3650.
- (註二) 黃彥棕，〈因果中介模型〉。科技部自然科學簡訊，第 31 卷第 1 期，研究新領域報導。
- (註二) JR Freeman, S Chu, T Hsu and YT Huang. Epigenome-wide association study of smoking and DNA methylation in non-small cell lung neoplasms. Oncotarget 2016. 7:69579.
- (註二) YT Huang, X Lin, Y Liu, R McGovern, LR Chirieac, JC Wain, RS Heist, V Skaug, S Zienolddiny, A Haugen, L Su, EA Fox, KK Wong, and DC Christiani. Cigarette Smoking Increases Copy Number Alterations in Non-Small Cell Lung Cancer. Proceedings of the National Academy of Sciences 2011, 108:16345-16350.
- (註三) YT Huang. Joint Significance Tests for Mediation Effects of Socioeconomic Adversity on Adiposity via Epigenetics. Annals of Applied Statistics 2018，12:1535-1557.
- (註三) SE Gilman, YT Huang, MP Jimenez, G Agha, S Chu, CB Eaton, KT Kelsey, SL Buka and EB Loucks. Early Life Disadvantage and Adult Adiposity: tests of sensitive periods during childhood and behavioral mediation in adulthood. International Journal of Epidemiology 2019.
- (註三) SH Chu, EB Loucks, KT Kelsey, SE Gilman, G Agha, CB Eaton, SL Buka and YT Huang. Sex-specific Epigenetic Mediators between Early Life Social Disadvantage and Adulthood Body Mass Index. Epigenomics 2018, 10: 707-722.
- (註四) S Shih, YT Huang and HI Yang. A Multiple Mediator Approach to Quantify the Effects of ADH1B and ALDH2 Genes on Hepatocellular Carcinoma Risk. Genetic Epidemiology 2018, 42:394-404.
- (註四) J Liu, HI Yang, MH Lee, CL Jen, HH Hu, SN Liu, LY Wang, SL You, YT Huang and CJ Chen. Alcohol Drinking Mediates the Association between Polymorphisms of ADH1B and ALDH2 and Hepatitis B related Hepatocellular Carcinoma. Cancer Epidemiology Biomarkers and Prevention 2016, 25:693-699.
本文轉載自中央研究院研之有物，原文為喝酒易罹癌？小時候家裡窮會胖？統計學家黃彥棕來解答，泛科學為宣傳推廣執行單位
