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喝酒臉紅就容易罹癌嗎？用「因果中介模型」透視疾病的黑盒子

研之有物│中央研究院・2019/03/26 ・3867字・閱讀時間約 8 分鐘・SR值 512 ・六年級

本文轉載自中央研究院研之有物，泛科學為宣傳推廣執行單位

執行編輯｜林婷嫻、美術編輯｜林洵安

從統計找因果關係

人體中，有一些奇妙的因果關係。例如：小時候家裡窮，為什麼長大較胖？喝酒容易臉紅，因此易罹肝癌嗎？中研院統計所的黃彥棕副研究員說明，透過「因果中介模型」，可以找出中間究竟發生什麼事，藉此提供可能的醫療對策。

就讀醫學院、專攻生物統計的黃彥棕，與我們分享基礎的統計觀念。請放心，本篇沒有困難的數學算式。
攝影│張語辰

您畢業於醫學院，為什麼沒當醫師，而是研究統計？

我讀大四的時候，人類基因被解碼出來，大家就在討論下一個世代的醫學和生物研究要做什麼。當基因的資料量變大，就不太可能用傳統一個分子、一個基因的方法來看，那時候覺得「量化」的訓練可能是我以後需要的，而且我本身也對數學有興趣。

其實，醫學存在大量的「不確定性」，例如，同樣的醫師看病，給 A 病人吃這個藥可以康復，但 B 病人吃同樣的藥卻不會好。換句話說：

醫學體現了不確定性，而統計學是用來研究不確定性

之後我加入陳建仁老師的實驗室，研究 B 肝病毒和 C 肝病毒對於肝臟的交互作用，這跟我後來跨入「因果中介模型」的領域有關。那時候楊懷壹學長帶著我，從最基礎怎麼寫程式，手把手教我慢慢做。

後來我們發現 B 肝病毒和 C 肝病毒呈現競爭關係，它們都想佔領肝臟，通常是 B 肝病毒因為母子垂直傳染先抵達，而 C 肝病毒後到。兩個病毒交互作用，這個中介過程造成的結果很有趣──反而是肝癌機率會變低。（註一）

在陳老師實驗室研究的這個題目，對於我的學術生涯有很大的影響，包括後來到哈佛大學攻讀流行病學和生物統計，以及投入因果中介模型的研究，都是受到這個題目的啟蒙。

研究生物統計，要特別注意什麼？

要注意「相關性」和「因果關係」不能混淆。舉個例子，如果有人發現「吃冰淇淋」和「被鯊魚攻擊」的次數呈現正相關，如下圖所示：

「吃冰淇淋」和「被鯊魚攻擊」的次數變化，呈現高度正相關。（舉例）
資料來源│黃彥棕圖說重製│林洵安

可能有人看了這個資料，會下一個結論：吃冰淇淋會導致你容易被鯊魚攻擊。但真的是這樣嗎？其實影響這兩者的原因是「夏天」。因為夏天人們喜歡吃冰淇淋，而夏天人們也喜歡去海邊，導致被鯊魚攻擊的次數提高。

這個例子可以用常識判斷，但生物和醫學研究不太能只靠常識。如果沒有區別「因果關係」和「相關性」的差別，有時會產生一些嚴重的後果，關係到病人的生存。

如何確認「因」和「果」的關係？

以醫學來說，疾病都會有一個病程，通常我們知道開頭和結尾，但不知道中間發生什麼事。

舉個例子，若我們要研究「抽菸」透過改變身體什麼機制導致「肺癌」，就能藉由因果中介模型解釋因和果中間的機制，找出肺部的腫瘤是如何發生。（註二）

「因果中介模型」在於找出因和果「中間」發生什麼事。例如：抽菸到肺部產生腫瘤的過程中，是因為香菸所含物質，導致細胞基因發生甲基化。
資料來源│黃彥棕圖說設計│林婷嫻、林洵安

疾病的過程常常是一個黑盒子。站在醫生的角度，通常只知道疾病的因和果，但若疾病的「因」是沒辦法被改變的，這樣對病人一點幫助也沒有。這種情況下，我們若能找出「中介因子」，就能透過追蹤或調節中介因子，來避免或降低疾病「結果」發生的可能性。

「肥胖」也能找出中介因子嗎？

肥胖的原因有很多，其中一個是：在美國已經知道「小時候家裡社經地位低」和「長大後過胖」這兩者的關係是確立的，但不知道中間的機制。我們用因果中介模型分析發現，其實這中間可能是受到基因甲基化的影響。

基因是與生俱來的，一般來說基因序列不會改變，可是每個基因的表現量會不一樣。就像鋼琴鍵盤順序不會變，但各個琴鍵可以彈出不一樣的大小聲。而甲基化的意思，就是環境因子會影響基因表現量。

我們從受試者的臀部，以 FNA （細針抽取細胞檢查）抽取脂肪細胞，作為分析基因的資料。的確發現，脂肪細胞裡一些基因的甲基化，參與中間的間接作用。也就是說，家裡社會經濟地位低，會導致脂肪細胞某一些基因甲基化的程度不太一樣；這些不太一樣的程度，可能進而導致成年時候肥胖。（註三）

童年的外在環境，如何影響成年肥胖？以美國受試者的資料來分析，是因為家裡吃得不健康，使得脂肪細胞一些基因甲基化。
資料來源│黃彥棕圖說設計│林婷嫻、林洵安

窮困家庭能吃飽就不容易，很難注重健康。家裡大人如果吃得不健康，小孩也會跟著吃，這個環境因素會影響下一代。因為吃的東西，會記憶在基因裡面，透過改變脂肪細胞一些基因的甲基化程度，造成長大後容易肥胖。不過，這些是以美國人為受試對象的研究，我們需要臺灣族群的研究，來了解目前臺灣人口肥胖的問題。

還有一個常見的因果關係：喝酒容易臉紅，易罹肝癌嗎？

喝酒容易臉紅的人，是因為肝臟代謝乙醛的基因有缺陷，導致身體缺乏解酒酵素 (ALDH2) 。這個基因缺陷，通常會讓這個人變得比較不喜歡喝酒，因為會臉紅、起酒疹、不舒服。不喝酒的話，「間接作用」就會保護肝臟。

可是另一方面，不容易代謝乙醛的基因，影響的不只是喝酒的行為，也會造成肝臟代謝毒物的效用不佳。你帶著一個有缺陷的基因，導致毒物無法代謝、累積在肝臟，這「直接作用」會對肝臟產生危險性。

與陳建仁老師和楊懷壹老師合作，我們用因果中介模型，來看這兩個機制的交互作用，發現最後對肝臟的正負作用會相互抵消。也就是說，喝酒容易臉紅的人，透過「不喝酒／肝臟易累積毒物」這兩個機制並存、相抵，不會對肝臟造成顯著的罹癌風險。（註四）

代謝乙醛的基因有缺陷，會造成人們不喜歡喝酒（間接作用），但肝臟也會容易累積毒物（直接作用）。兩個作用相抵，對於肝臟其實不會造成顯著的罹癌風險。（編註：本圖說於 2019/3/19 將甲醛更正為乙醛）
圖說設計│林婷嫻、林洵安

研究過程中，有沒有遇到什麼困難？

就是……數學算式推導不出來，呵呵呵。有時候回到家會跟太太說：「我今天又把一個題目做死了。」統計學和其它領域一樣，學術研究大部分的時間都是在面對挫折。

想要特別說明的是，很多人認為因果推論是發展一個統計模型，證明 A 和 B 是因果關係。其實這是誤解，我們做因果推論，其實花很多時間在探討什麼「不是」因果關係。生活上常常要用消去法，因果推論也是。

研究上常有的合作模式是，我們先把「因果中介模型」推導出來，合作對象讀了論文再來找我們，希望用這個統計模型回答他們的問題，找出影響病程的中介因子。我們也會和醫師合作，運用去識別化的病歷和健保資料來分析。

如果物理學家真的發明時光機，我可能就失業了。

如果人生可以重來，就能比較同一個人這輩子有抽菸、另一輩子沒有抽菸，導致肺部腫瘤的過程機制。但因為時光機還沒被發明出來，我就可以繼續做這門統計研究。

延伸閱讀

黃彥棕的個人網頁
(註一) YT Huang, JR Freeman, HI Yang, J Liu, MH Lee and CJ Chen. Mediation of Hepatitis B and C on Mortality. European Journal of Epidemiology 2016, 31:625-633.
(註一) YT Huang, HI Yang, J Liu, MH Lee, JR Freeman and CJ Chen†. Mediation Analysis of Hepatitis B and C in Relation to Hepatocellular Carcinoma Risk. Epidemiology 2016, 27:14-20.
(註一) YT Huang, CL Jen, HI Yang, MH Lee, J Su, SN Lu, UH Iloeje, and CJ Chen. Lifetime Risk and Gender Difference of Hepatocellular Carcinoma among Patients Affected with Chronic Hepatitis B and C. Journal of Clinical Oncology 2011, 29:3643-3650.
(註二) 黃彥棕，〈因果中介模型〉。科技部自然科學簡訊，第 31 卷第 1 期，研究新領域報導。
(註二) JR Freeman, S Chu, T Hsu and YT Huang. Epigenome-wide association study of smoking and DNA methylation in non-small cell lung neoplasms. Oncotarget 2016. 7:69579.
(註二) YT Huang, X Lin, Y Liu, R McGovern, LR Chirieac, JC Wain, RS Heist, V Skaug, S Zienolddiny, A Haugen, L Su, EA Fox, KK Wong, and DC Christiani. Cigarette Smoking Increases Copy Number Alterations in Non-Small Cell Lung Cancer. Proceedings of the National Academy of Sciences 2011, 108:16345-16350.
(註三) YT Huang. Joint Significance Tests for Mediation Effects of Socioeconomic Adversity on Adiposity via Epigenetics. Annals of Applied Statistics 2018，12:1535-1557.
(註三) SE Gilman, YT Huang, MP Jimenez, G Agha, S Chu, CB Eaton, KT Kelsey, SL Buka and EB Loucks. Early Life Disadvantage and Adult Adiposity: tests of sensitive periods during childhood and behavioral mediation in adulthood. International Journal of Epidemiology 2019.
(註三) SH Chu, EB Loucks, KT Kelsey, SE Gilman, G Agha, CB Eaton, SL Buka and YT Huang. Sex-specific Epigenetic Mediators between Early Life Social Disadvantage and Adulthood Body Mass Index. Epigenomics 2018, 10: 707-722.
(註四) S Shih, YT Huang and HI Yang. A Multiple Mediator Approach to Quantify the Effects of ADH1B and ALDH2 Genes on Hepatocellular Carcinoma Risk. Genetic Epidemiology 2018, 42:394-404.
(註四) J Liu, HI Yang, MH Lee, CL Jen, HH Hu, SN Liu, LY Wang, SL You, YT Huang and CJ Chen. Alcohol Drinking Mediates the Association between Polymorphisms of ADH1B and ALDH2 and Hepatitis B related Hepatocellular Carcinoma. Cancer Epidemiology Biomarkers and Prevention 2016, 25:693-699.

本文轉載自中央研究院研之有物，原文為喝酒易罹癌？小時候家裡窮會胖？統計學家黃彥棕來解答，泛科學為宣傳推廣執行單位

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科技魅癮・2021/11/16 ・1998字・閱讀時間約 4 分鐘

為什麼有些人吃不胖，有些人沒抽菸卻得肺癌，有些人只是吃個感冒藥就全身皮膚紅腫發癢？這一切都跟我們的基因有關！無論是想探究生命的起源、物種間的差異，乃至於罹患疾病、用藥的風險，都必須從了解基因密碼著手，而揭開基因密碼的關鍵工具就是「基因定序」技術。

基因定序對人類生命健康的意義

在歷史上，DNA 解碼從 1953 年的華生（James Watson）與克里克（Francis Crick）兩位科學家確立 DNA 的雙螺旋結構，闡述 DNA 是以 4 個鹼基（A、T、C、G）的配對方式來傳遞遺傳訊息，並逐步發展出許多新的研究工具；1990 年，美國政府推動人類基因體計畫，接著英國、日本、法國、德國、中國、印度等陸續加入，到了 2003 年，人體基因體密碼全數解碼完成，不僅是人類探索生命的重大里程碑，也成為推動醫學、生命科學領域大躍進的關鍵。原本這項計畫預計在 2005 年才能完成，卻因為基因定序技術的突飛猛進，使得科學家得以提前完成這項壯舉。

提到基因定序技術的發展，早期科學家只能測量 DNA 跟 RNA 的結構單位，但無法排序；直到 1977 年，科學家桑格（Frederick Sanger）發明了第一代的基因定序技術，以生物化學的方式，讓 DNA 形成不同長度的片段，以判讀測量物的基因序列，成為日後定序技術的基礎。為了因應更快速、資料量更大的基因定序需求，出現了次世代定序技術（NGS），將 DNA 打成碎片，並擴增碎片到可偵測的濃度，再透過電腦大量讀取資料並拼裝序列。不僅更快速，且成本更低，讓科學家得以在短時間內讀取數百萬個鹼基對，解碼許多物種的基因序列、追蹤病毒的變化行蹤，也能用於疾病的檢測、預防及個人化醫療等等。

在疾病檢測方面，儘管目前 NGS 並不能找出全部遺傳性疾病的原因，但對於改善個體健康仍有積極的意義，例如：若透過基因檢測，得知將來罹患糖尿病機率比別人高，就可以透過健康諮詢，改變飲食習慣、生活型態等，降低發病機率。又如癌症基因檢測，可分為遺傳性的癌症檢測及癌症組織檢測：前者可偵測是否有單一基因的變異，導致罹癌風險增加；後者則針對是否有藥物易感性的基因變異，做為臨床用藥的參考，也是目前精準醫療的重要應用項目之一。再者，基因檢測後續的生物資訊分析，包含基因序列的註解、變異位點的篩選及人工智慧評估變異點與疾病之間的關聯性等，對臨床醫療工作都有極大的助益。

建立屬於臺灣華人的基因庫

每個人的基因背景都不同，而不同族群之間更存在著基因差異，使得歐美國家基因庫的資料，幾乎不能直接應用於亞洲人身上，這也是我國自 2012 年發起「臺灣人體生物資料庫」（Taiwan biobank），希望建立臺灣人乃至亞洲人的基因資料庫的主因。而 2018 年起，中央研究院與全臺各大醫院共同發起的「臺灣精準醫療計畫」（TPMI），希望建立臺灣華人專屬的基因數據庫，促進臺灣民眾常見疾病的研究，並開發專屬華人的基因型鑑定晶片，促進我國精準醫療及生醫產業的發展。

目前招募了 20 萬名臺灣人，這些民眾在入組時沒有被診斷為癌症患者，超過 99％是來自中國不同省分的漢族移民人口，其中少數是臺灣原住民。這是東亞血統個體最大且可公開獲得的遺傳數據庫，其中，漢族的全部遺傳變異中，有 21.2％的人攜帶遺傳疾病的隱性基因；3.1％的人有癌症易感基因，比一般人罹癌風險更高；87.3％的人有藥物過敏的基因標誌。這些訊息對臨床診斷與治療都相當具實用性，例如：若患者具有某些藥物不良反應的特殊基因型，醫生在開藥時就能使用替代藥物，避免病人服藥後產生嚴重的不良反應。

基因時代大挑戰：個資保護與遺傳諮詢

雖然高科技與大數據分析的應用在生醫領域相當熱門，但有醫師對於研究結果能否運用在臨床上，存在著道德倫理的考量，例如：研究用途的資料是否能放在病歷中？個人資料是否受到法規保護？而且技術上各醫院之間的資料如何串流？這些都需要資通訊科技（ICT）產業的協助，而醫師本身相關知識的訓練也需與時俱進。對醫院端而言，建議患者做基因檢測是因為出現症狀，希望找到原因，但是如何解釋以及病歷上如何註解，則是另一項重要議題。

從人性觀點來看，在技術更迭演進的同時，對於受測者及其家人的心理支持及社會資源是否相應產生？回到了解病因的初衷，在知道自己體內可能有遺傳疾病的基因變異時，家庭成員之間的情感衝擊如何解決、是否有對應的治療方式等，都是值得深思的議題，也是目前遺傳諮詢門診中會詳細解說的部分。科技的初衷是為了讓人類的生活變得更好，因此，基因檢測如何搭配專業的遺傳諮詢系統，以及法規如何在科學發展與個資保護之間取得平衡，將是下一個基因時代的挑戰。