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臺灣女性容易罹患肺癌?不抽菸者占多數?臺灣團隊揭密基因突變上的差異

研之有物│中央研究院_96
・2021/01/25 ・3715字 ・閱讀時間約 7 分鐘 ・SR值 570 ・九年級

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位。

  • 採訪撰文|張容瑱
  • 美術設計|林洵安

臺灣不抽菸肺癌病人研究

「肺癌?不抽菸就沒事了啊!」你還這樣想嗎?和歐美比起來,臺灣罹患肺癌的人,不抽菸者居然多於抽菸者,而且女性病患增加速度比男性還快!為什麼不抽菸會得肺癌?

中研院化學研究所陳玉如所長領導「臺灣癌症登月計畫」,組成來自中研院、臺灣大學、臺北醫學大學、臺中榮總的研究團隊,深入分析臺灣肺癌病人的基因體與蛋白體,找到了致病的關鍵成因!精彩論文於 2020 年 7 月刊登在國際頂尖期刊《細胞》(Cell),並榮登當期封面。跟著研之有物一起來了解!

肺癌,東西方大不同

癌症,長期占據國人十大死亡原因的榜首,癌症中死亡率第一名的就是肺癌。而且大部分肺癌患者往往到了晚期才發現,五年的存活率不到 10%。不僅在臺灣,肺癌也是全世界最常見的癌症,更是癌症死亡的主因。但是,你知道嗎?東亞地區的肺癌跟歐美有很大的不同!

以抽菸習慣來說,西方肺癌患者中不吸菸者大約占 20%;在臺灣,半數以上的病人都不吸菸,超過九成的女性肺癌患者更是從來都不吸菸。

以性別來說,西方罹患肺癌的大多是男性,女性不到 30%;臺灣女性罹患肺癌卻是逐年增加,去年(2019 年)的女性發生率更首次超越男性。

從發病年齡來看,臺灣罹患肺癌的平均年齡比西方早 5 到 10 歲,而臺灣女性又比男性更早發病,平均年輕 5 歲,因此,臺灣女性肺癌病患相較於西方人,具有平均早 10 到 15 歲的年輕化趨勢。

中研院化學研究所陳玉如所長領導「臺灣癌症登月計畫」,深入分析臺灣肺癌病人的基因體與蛋白體,找到了關鍵成因,論文於 2020 年 7 月刊登在國際頂尖期刊《細胞》(Cell),並榮登當期封面。
圖│CELL

從基因著手,找出非抽菸肺癌的突變特徵

綜上所述,東亞地區的肺癌病患是「不吸菸者多於吸菸者,女性比例極高」(註:其他國家女性不見得比男性高)。為什麼會這樣?研究團隊先從基因著手,因為癌症是基因突變造成的。

舉例來說,表皮生長因子接受器( epidermal growth factor receptor,EGFR )是一種位於細胞膜的蛋白質,負責傳遞促使細胞生長的訊息;如果它的基因突變了,產生結構異常的 EGFR,將持續對細胞發出生長的訊息,促使細胞不斷生長、分化而形成癌症,甚至轉移到其他部位,最後導致患者死亡。臺灣肺腺癌患者超過 50% 有 EGFR 基因突變,而歐美大約不到 15%。

中研院團隊與來自臺灣大學、臺北醫學大學、臺中榮總的研究同仁合作,取得肺癌病人的癌症組織與周邊正常組織,萃取出 DNA,進行基因定序,比對哪些基因發生突變,找出臺灣肺癌病人的突變特徵。

最後得出結論,臺灣不抽菸肺癌病人的癌細胞基因具有五種突變特徵,與西方人大大不同。

什麼是突變特徵?DNA 由四種不同的核苷酸組成,可依核苷酸所含的鹼基,簡稱為 A、T、C、G。目前發現癌症有 6 種鹼基突變:C>A(C 突變為 A)、C>G、C>T、T>A、T>C、T>G。如果三個核苷酸一起看,也就是突變的鹼基以及其左右各一個鹼基,總共有 96 種突變(4×6×4=96)。每個檢體在這 96 種突變的比例組合都不一樣,稱為「突變特徵」。

中研院統計所陳璿宇副研究員統計 103 位病人的檢體,鑑定出東亞肺癌具有上圖五種突變特徵。
以第二列為例,主要為 C>G 和 C>T 的突變,乃是 APOBEC 造成的突變特徵。
APOBEC 為 RNA 編輯酶家族,有 11 個成員,能把胞嘧啶核苷酸(C)的氨基去掉,使它變成尿嘧啶核苷酸(U)。APOBEC 過度表達,再加上 DNA 修復機制作用,就會形成 C>G 和 C>T 的突變特徵。
圖│陳玉如

但基因藏在細胞內好好的,為什麼會突變呢?陳玉如解釋:「有些是細胞本身造成的,像是 DNA 修復錯誤等內生性因素,有些則是紫外線、抽菸等外在的致癌物造成的,如果要了解非抽菸病人的致病原因,就要去找到體內和外在的致癌因子。」

圖│研之有物

體內基因變異:APOBEC 突變特徵是什麼?

在上述的五大突變特徵中,非吸菸患者最多的是第二型「APOBEC 突變特徵」,尤其在女性患者身上更明顯,六十歲以下未吸菸的罹癌女性高達 74% 具有這種突變特徵;而 EGFR 基因沒有突變的罹癌女性,更是百分之百都有這種突變特徵。再加上女性患者體內 APOBEC 的濃度也比較高,研究團隊認為,APOBEC 造成的基因突變可能是引發女性肺癌的關鍵因素。

女性比男性更容易具有 APOBEC突變特徵,特別是 EGFR 沒有突變的情況下,
更是百分之百具有這種突變特徵。
圖│陳玉如

這個發現有助於肺癌病人判斷是否接受昂貴的免疫療法。因為研究人員分析發現,如果病患具有較高 APOBEC 突變特徵,免疫療法會比較有效。換句話說,APOBEC 突變特徵可能成為早期診斷以及免疫治療的潛在生物標誌物。

圖│陳玉如

外在致癌因子:菸、油煙、PM 2.5

接著,研究團隊將找到的五種突變特徵,比對國外針對幾十種致癌物所建立的「癌症突變特徵資料庫」,尋找致癌的外在因子,發現有兩種突變特徵可能來自外在的致癌物,這些致癌物包括吸菸、二手菸、汽機車排放的廢氣、PM 2.5、油煙,以及食品中的防腐劑、食品添加物等等。

圖│研之有物

再深入了解病人的背景,又發現七十歲以上的女性以及有 EGFR 突變的女性,突變特徵比較多是環境中的致癌物引起的。也就是說,年長女性的肺癌可能是某些致癌物引起的。陳玉如表示,下一步希望能把確切的致癌物找出來,然後從政策面去立法禁止使用致癌物,真正的預防肺癌。

女性年紀不同,致癌因子也不同。六十歲以下罹患肺癌的女性,APOBEC 的突變特徵因子比較明顯;七十歲以上罹患肺癌的女性,環境致癌物的因子比較相關。

找出「類晚期」的早期病患,進行更精確分期

除了分析基因之外,研究另一項重點是從患者身體組織萃取出蛋白質,運用質譜儀分析檢體的蛋白質濃度、蛋白質磷酸化等各種改變。「基因比較像主人,蛋白質像工人,」陳玉如說:「執行所有細胞功能的都是蛋白質。」

研究團隊比對癌症組織與周邊正常組織的蛋白質,果真發現可以利用蛋白質的差異找出肺癌早期病患當中的高風險族群,稱為「類晚期」,從分子層次角度進行更精確的癌症分期。(這裡的高風險指的是病人的存活率較低,預後較不樂觀。)

肺癌在臨床上一般分為一到四期,第一期依腫瘤大小又可分為 ⅠA 期和 ⅠB 期。陳玉如根據蛋白質的特徵將病人進行所謂的「分子分期」,發現某一些具有相同蛋白質特徵的病患,在 EGFR 基因上容易發生 L858R 突變,且容易產生惡性胸腔積液和癌細胞轉移,存活率較低。即使病患臨床上分期是早期,但分子層次看起來卻接近晚期。因此,結合分子分期與臨床分期,可以再把肺癌 ⅠA 期細分成 ⅠA 期與 ⅠA 類晚期;ⅠB 期細分成 ⅠB 期與 ⅠB 類晚期。

病患的蛋白質特徵可分為三群,以綠色、紅色、藍色表示,其中綠色占最大宗,具有胸膜浸潤、轉移等較惡性的病徵,屬於分子層次上的晚期。紅色和藍色則屬於分子分期的早期。
分子分期再結合臨床上的癌症分期,可將病患分成五群。其中,臨床上被界定為早期、但分子層次接近晚期的「類晚期」是本次研究的新發現。
圖│陳玉如

類晚期的發現 (尤其是 ⅠB 期類晚期) 是非常重要的突破!在肺癌的第一期,ⅠA 期的病患手術切除腫瘤之後,預後很好,但 ⅠB 期的病患並沒有標準的治療方式,用藥或不用藥、用什麼藥,莫衷一是。研究團隊發明的蛋白質分期,能把 ⅠB 期當中預後不佳的病患找出來,後續監測需要更加注意。

但如何監測類晚期患者呢?目前團隊正在開發適合的檢測標記,以類晚期的腫瘤可發現顯著增加的蛋白質,如間質溶解素 MMP11 等,可能藉此篩選出這些高風險的病患,進行積極治療。

「這項研究是整合型的分析,」陳玉如說:「從基因、RNA 到蛋白質,每一個層次都去分析。」因為基因是最上游,但執行細胞功能的是蛋白質,從基因體深入到蛋白體的「多體學」分析,解析我們本土病人的分子特徵,才能對威脅國人生命的頭號殺手—-肺癌,有全面性的了解。

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寵物過敏原有很多種,避免飲食過敏困擾,可選擇單一/特殊肉種寵物飼料
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2023/06/06 ・2173字 ・閱讀時間約 4 分鐘

國小高年級科普文,素養閱讀就從今天就開始!!

本文由 新萃 Nutri Source 委託,泛科學企劃執行。

你有發現家裡的狗狗經常舔自己四肢,或是身上出現不明紅疹?當心這可能是過敏反應。寵物和人類一樣,也會有過敏反應,過敏可依照「來源」分為三種:吸入性過敏、接觸性過敏和食物性過敏。

寵物的過敏源有哪些?

不管是哪一種過敏反應,在人的身上都比較容易發現和排除。但狗狗的過敏卻很難處理,如果是接觸性或吸入性過敏,即使你把家裡打掃得很乾淨,還是無法排除帶狗出去散步時可能接觸到的環境過敏原。因此,對飼主來說,最容易控制的是食物性過敏。

食物性過敏是怎麼發生的呢?其實,「食物過敏」這個詞並不太準確。正確的臨床醫學用詞是「食物不良反應」(Adverse Food Reaction, 簡稱AFR)(Jackson, H. , 2009),指的是吃下食物後身體產生各種不良反應。並進一步分為食物過敏(Food Allergy)和食物不耐受(Food Intolerances)兩種。

如果你看過動漫作品《工作細胞》,你就會知道過敏其實只是免疫系統對特定成分產生的過度反應,因此全名為「過分敏感」;而食物不耐受則並非免疫性反應,而是消化系統無法代謝或對該生物體有毒,例如狗不能吃洋蔥或巧克力,否則會致死等等。

由於寵物沒有選擇權,只能吃飼主提供的食物,如果飼料中恰好有會造成牠 AFR 的成分,就可能產生各種症狀。除了腸胃發炎和拉肚子外,最明顯的外在症狀就是皮膚問題,包括搔癢、脫毛和紅疹等。後者容易被誤判為皮膚性疾病,讓許多飼主狂跑獸醫院的同時,獸醫也難以對症下藥。

雖然曾有研究透過讓醫師用血液或唾液是否檢測出 IgE 抗體來判斷狗是否過敏(Ermel, R et al.,1997),但最新的研究卻發現,無論使用無論血清的 IgE 抗原或是唾液裡的 IgM 或 IgA 抗原都無法有效檢測出狗狗的過敏來源(Udraite Vovk Let al., 2019 & Lam ATH et al., 2019),甚至會造成偽陽性誤判。因此,目前學界公認唯一能識別食物過敏原的方法就是「食物排除法」(Food Elimination Method)。

以食物排除法,找出毛孩的食物過敏原!

食物排除法的原理相當簡單粗暴,類似我們過去在學校做的實驗一樣,抓出「控制組與對照組」。首先,將狗狗的食物換成牠沒吃過、單一來源且易消化的高蛋白質或水解蛋白質;同時嚴格限制牠對其他食物接觸,包括其他人餵食或路上亂吃等可能性都要注意,此為「對照組」,如此持續 8~12 週,觀察皮膚是否有改善。如果確實有改善,那就證明了確實是 AFR 而非皮膚病。

下一步我們可以進行「食物挑戰」,在每餐食物中逐一嘗試可能的過敏原(例如常見的牛肉、雞蛋等),有如「控制組」,等到症狀又出現,就可以確認哪種食物成分是過敏原,未來就可以在飼料中排除,讓狗狗健康快樂地成長。

這個方法需要飼主的大力配合和耐心紀錄,不僅要在漫長的試驗期,更需要在控制期一一排除所有不可能之後,才能找到答案。而其中最困難的部分,也是實驗的基礎可能是第一步:「提供狗狗牠從未吃過,且肉品單一的蛋白質」,這點對多數飼主來說幾乎是不可能的任務,因為大部分的寵物飼料成分都很複雜。不要說狗狗了,搞不好你連自己沒吃過什麼恐怕都不知道。

飼料成分多而雜,可選單一肉種飼料降低過敏。

那該怎麼進行食物排除法呢?別擔心,沒有找不到的肉品,只有勇敢的狗狗。市面上已經有了針對過敏狗狗的低敏飼料,新萃推出了一系列低敏肉,包含單一肉種的袋鼠肉、鹿肉以及野豬等相比牛豬羊等較不容易取得的肉類,是進行食物排除法第一步測試的首選。

此外,新萃牌無論哪種飼料都有美國專利 Good 4 Life® 奧特奇專利保健元素,能促進飼料中的營養都被狗狗完整吸收。不僅過敏的狗狗能吃,有消化不良症的狗狗也適用。

新萃商品選擇的是單一/特殊肉種的成分,低敏感肉品讓寵物吃了更安心。

參考資料

  1. Thus for the purpose of this discussion, although the term food allergy is used throughout, it should be recognized that this term is a presumptive clinical diagnosis and adverse food reaction is a more accurate term for these canine cases. – Consensus
  2. Jackson, H. (2009). Food allergy in dogs – clinical signs and diagnosis.. Companion Animal Practice.
  3. Assessment of the clinical accuracy of serum and saliva assays for identification of adverse food reaction in dogs without clinical signs of disease – PubMed (nih.gov)
  4. Lam ATH, Johnson LN, Heinze CR. Assessment of the clinical accuracy of serum and saliva assays for identification of adverse food reaction in dogs without clinical signs of disease. J Am Vet Med Assoc. 2019 Oct 1;255(7):812-816. doi: 10.2460/javma.255.7.812. PMID: 31517577.
  5. Direct mucosal challenge with food extracts confirmed the clinical and immunologic evidence of food allergy in these immunized dogs and suggests the usefulness of the atopic dog as a model for food allergy. – Consensus
  6. Ermel, R., Kock, M., Griffey, S., Reinhart, G., & Frick, O. (1997). The atopic dog: a model for food allergy.. Laboratory animal science.
  7. https://www.moreson.com.tw/moreson/blog-detail/furkid-knowledge/pet-knowledge/dog-food-allergen-TOP10/
  8. 狗狗因為食物過敏而搔癢不舒服,為什麼做「過敏原檢測」沒什麼用?
  9. 【獸醫診間小教室】狗狗皮膚搔癢難改善?小心食物過敏! – 汪喵星球 (dogcatstar.com)
  10. 寵物知識+/毛孩對什麼食物過敏?獸醫:驗血完全不準!診斷法只有一個 | 動物星球 | 生活 | 聯合新聞網 (udn.com)
  11. Is there a gold-standard test for adverse food reactions? – Veterinary Practice News
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對抗實體腫瘤癌症!新型免疫療法與 CAR-T 技術再升級
PanSci_96
・2023/03/12 ・3123字 ・閱讀時間約 6 分鐘

國小高年級科普文,素養閱讀就從今天就開始!!

治療血癌的醫療新科技 CAR-T,是一種把 T 細胞做成活的藥品,釋放到身體內治療癌症的新療法,能夠把血液和淋巴系統裡的癌細胞清理得乾乾淨淨。

2022 年 11 月出現了一種新的免疫療法,目前已通過人體臨床一期試驗。其能夠攻克肺癌、乳癌、大腸癌等會長出實體腫瘤的癌症,而這些實體癌就是目前 CAR-T 還難以突破的瓶頸。

究竟這是什麼樣的療法?有沒有副作用呢?又有哪些障礙等待突破?

可以治療哪些癌症

這次公開的新醫療技術還沒有全球一致的名稱,我們暫時先採用生醫領域對這類操控 T 細胞科技的俗稱:個人化 T 細胞受體 T 細胞療法(personalized TCR T-cell therapies;本文使用「TCR-T 療法」稱之),目前已通過人體臨床一期試驗,其結果發表於《Nature》期刊。

TCR 為 T 細胞受體(T cell receptor)的縮寫,是位在細胞表面的一種蛋白質。T 細胞則是人體白血球的一種,可以將其比喻成一批 24 小時在體內巡邏的軍隊,T 細胞會使用 TCR 來分辨正常細胞和外來異物,一旦偵測到病毒、細菌或癌細胞,就會馬上發動攻擊,把它們殺掉。

接著,我們進一步來看《Nature》上的 TCR-T 人體試驗報告。結果表明,一期臨床試驗總共治療 16 位病人,其中 5 個人腫瘤大小維持不變或縮小了一點,11 個人的腫瘤還是繼續長大。

看到這結果你可能會想:效果明明很差啊!

TCR-T 療法目前已通過人體臨床一期試驗,受試者均為實體癌症病人。圖/Envato Elements

是這樣的,TCR-T 療法對於專業人士來說,有三大看點:

  1. 這 16 名患者都是實體癌症的患者,實體腫瘤是目前各種細胞療法公認,最難攻克的敵人,而且佔了超過九成的所有癌症患者人數。
  2. 受試病人的癌症種類分散:11 人是大腸直腸癌、2 人是乳癌,肺癌、卵巢癌、皮膚惡性黑色素瘤各 1 人。
  3. 治療後的病理檢查證實,TCR-T 療法使用的改造 T 細胞有聚集在腫瘤組織,並且留下了發動攻擊的痕跡。也就是說,TCR-T 確實能向導向飛彈一樣,準確追蹤癌細胞,而且不只追得到,還能展開轟炸!

這次的人體臨床試驗是為了確定 TCR-T 療法的安全性,因此先使用較低的劑量來治療;試驗結果驗證了其可行性,副作用也在可接受範圍內。故接下來的目標為調整出最佳劑量和確認治療條件,且有機會成為泛用型的療法,可治療多種癌症,不侷限於只能針對單一癌種。

製作原理與方法

TCR-T 療法可謂「基因工程+數位科技」攜手合作的成果。

概略來說,TCR-T 是融合了兩股力量才能實現的:一為電腦的演算法,用來推測要怎樣修改 T 細胞裡的特定基因;另一個是基因剪刀 CRISPR-Cas9,按照計算出來的結果去編輯細胞基因。

CRISPR 是這幾年非常熱門的基因編輯技術,簡單來說,這項技術運用了一套特殊的蛋白質加上核酸標記,能夠準確的切下一小段 DNA 序列,然後嵌入人工設計的 DNA;在這裡,我們需要改寫的就是 TCR 的基因。

TCR-T 療法為基因工程與數位科技合作的成果。圖/Envato Elements

人體的細胞會把自己內部製造、或是外來入侵的蛋白質用酵素切碎成片段,接著把這些碎片搬運到細胞表面,放置在一種叫做「第一型主要組織相容性複合物」(Major Histocompatibility Complex class I;簡稱 MHC-I)的分子的頂端。T 細胞會用 TCR 去判讀 MHC-I,如果發現某個細胞表面出現異常的碎片,便會判斷這個細胞已經被病毒、細菌感染或發生病變,馬上出手清除。

TCR-T 療法便是用人工去改寫 T 細胞裡的 TCR 基因,使轉譯出來的 TCR 蛋白質分子結構發生變化,讓 T 細胞變得能夠認出癌細胞碎片,消滅掉腫瘤細胞。

製造 TCR-T 和進行治療的過程相當繁複,可拆解成 8 個步驟:

  1. 從患者身上抽血,並切下一小部分腫瘤組織,利用 DNA 定序,比對人體細胞和癌細胞的 DNA,找出腫瘤細胞的突變。
  2. 建一個 DNA 資料庫收錄這些腫瘤細胞突變,接著設計演算法,來預測哪些突變產生的蛋白質碎片最可能「挑釁」到 T 細胞,激起免疫反應。
  3. 從患者的血液樣本裡篩選 T 細胞,目標是找出 T 細胞帶有、能對這些蛋白質碎片產生反應的 TCR。
  4. 截錄這些 TCR 的基因片段,加以微調、複製。
  5. 用 CRISPR-Cas9 來改造沒有攻擊癌細胞能力的 T 細胞,插進新的 TCR 基因片段。
  6. 把這批改造後的 T 細胞放進培養槽,分裂繁殖成更大的數量,接著冷凍儲存。
    這時製備作業就已經完成,相當於養了一批腫瘤特種部隊,專門去獵殺癌細胞,接下來就是治療患者的階段了。
  7. 先讓患者接受化療,減少體內免疫細胞的數量。
  8. 把改造過的 T 細胞解凍注射進患者體內,觀察破壞腫瘤的療效,同時也要留意 T 細胞可能引發的副作用。
TCR-T 療法的製造過程。圖/參考資料 1

而 TCR-T 有可能導致的副作用有:「細胞激素症候群」或「神經毒性症候群」,例如受試病人中就有人因為細胞激素上升而發燒,也有 1 人發生腦炎,走路和寫字都困難。

新 CAR-T 療法持續進化

若將 CAR-T 和 TCR-T 比較,可以把 CAR-T 想像成是 T 細胞直接加裝追蹤系統的外掛,提升命中機會;而 TCR-T 則像是精準育種後的 T 細胞,挑選出有效的基因,用來修飾 T 細胞,強化原本就有的火力,讓它發揮得更好。

CAR-T 療法亦持續突破,不斷進化出新型態的技術。現在已經發展出一種新技術,把一批 CAR-T 細胞封裝在特製的水凝膠裡面,其內還摻著能提高細胞活性的細胞刺激因子,打進人體後會慢慢崩解融化,釋放出裡面的 CAR-T 細胞;該技術發表在 2022 年 4 月的《Science》。

CAR-T 療法原始的做法是:把 CAR-T 細胞用吊點滴的方式注射到靜脈血管裡,順著血液循環去攻擊癌細胞;但是這樣做,CAR-T 細胞可能在人體環境裡面不斷消耗掉活力,如果攻擊對象是實體腫瘤的話,很容易後繼無力,沒辦法消滅掉腫瘤。此外,實體腫瘤還有各種方法來武裝自己,例如:改變腫瘤微環境來抑制 CAR-T 細胞的活性。

有了水凝膠封裝的方式,就可以緩緩一直釋放出 CAR-T 細胞,把細胞濃度維持在一定的範圍內,並且不斷釋出刺激因子,提升細胞活性,等於和腫瘤打持久戰,一點一滴把實體腫瘤瓦解掉。

CAR-T 細胞封於含有細胞刺激因子的水凝膠中。圖/參考資料 2

還有一種對策:讓 CAR-T 細胞自帶興奮劑。

在腫瘤微環境之中,除缺乏氧氣外,腫瘤本身還會分泌出許多化學物質,抑制了 CAR-T 細胞的活性。

解決方法就是:在 CAR-T 細胞中再插進一段基因,讓細胞表面多長出另一種蛋白質,一旦碰觸到癌細胞,就會啟動 T 細胞裡的細胞激素分泌機制,這種細胞激素對於 T 細胞來說就如同興奮劑,能夠提升活性。

也就是說,CAR-T 一邊在奮力廝殺的時候,一邊還自己分泌能夠刺激自己興奮的物質,強化攻擊力和延長續航力,使 CAR-T 能夠破壞實體腫瘤;這項研究也於 2022 年底發表在《Science》。

隨著醫學科技進步,不論是 CAR-T 還是 TCR-T,是否能達成剷除實體腫瘤的終極目標、治好疾病,二者的發展令人期待。

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參考資料

  1. Foy, S.P., Jacoby, K., Bota, D.A. et al. Non-viral precision T cell receptor replacement for personalized cell therapy. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05531-1
  2. Grosskopf, A. K. et al. Delivery of CAR-T Cells in a Transient Injectable Stimulatory Hydrogel Niche Improves Treatment of Solid Tumors. Science Advances (2022), 8(14). https://doi.org/10.1126/sciadv.abn8264
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你該知道的事情:吸菸對身體有害,這句話是真的嗎?
科奇_96
・2023/03/07 ・2845字 ・閱讀時間約 5 分鐘

1 月 12 日立法院三讀通過修正「菸害防制法」部分條文,你有曾想過,小時候而熟能詳的吸菸對身體有害,這句話的出處是哪裡嗎?還有吸菸如何對身體有害呢?

菸草什麼時候開始被認為對身體有害?

最早可以追溯到 1602 年的匿名投稿論文《煙囪清潔工的工作》[ 2 ],其中指出,煙灰經常造成煙囪清潔工出現一些疾病,而菸草可能也有類似的影響,這是已知最早將吸菸與對身體有不良影響掛勾。

但直到 1964 年,美國公共衛生部長路德·泰瑞 (Luther Terry) 發佈了一篇名為《吸煙與健康》[ 3 ]的報告,文章中直接寫到「香菸與人類肺癌有關」、「罹患肺癌的風險隨吸菸期間和每日吸菸數量而提高,並隨戒菸時間而降低」,並做出了一個結論「吸煙會導致癌症」。

吸菸與肺癌常被連結在一起。圖/envatoelements

這時候你可能會想,那所以他們有直接證據來證實嗎?但事實是在這篇論文發布的當下,其他他們手中握有的證據並不是非常足夠,但為何當時候美國公共衛生部長就直接結論吸菸是肺癌的成因呢?

為何研究證據不足,還說吸菸會造成癌症呢?

首先,我們先介紹一下時空背景:

  1. 約 1960 年,美國的吸菸人數推測有大約 40 %,而且其中半數以上的人每天至少吸一包煙,也就是 20 支以上[ 4 ]
  2. 在 1900 年初期,其實肺癌是十分罕見的疾病。1898 年有一名博士生寫了一篇文章,檢視當時全世界所有的肺癌病例,總共只有 140 例[ 5 ]。但二十世紀時,肺癌案例激增,同時香菸的銷售量也增加。
  3. 1950 年代,越來越多期刊將吸菸認為可能是造成癌症的成因[ 7-11 ]

這時候你可能發現了,吸菸和癌症似乎真的有點關聯,那我們該怎麼證明呢?這時候我們可以透過隨機對照實驗來比較吸菸者與非吸菸者,兩者在於肺癌發生率的差別。

你可能會問,那隨機對照實驗是什麼?簡單來說就是找兩組人,並將其分為變因控制幾乎相同的兩組,並讓一組保持不吸菸的狀態,讓另一組保持著持續吸菸的狀態,然後每年檢查他們的身體狀況,這樣我們就可以有個最直觀的證據來檢測吸菸到底有沒有害。

這時候你一定很好奇,那結果呢?這邊我簡單介紹兩個結論:吸菸者死於肺癌的機率平均是不吸菸者的 11 倍,而吸菸量較多的人死亡的風險比不吸菸者高出 120 %[ 3 ],這時候你一定會說,明明都有這些統計數字了阿,那為什麼還會說證據不足呢?

因為當時並不知道吸菸是如何造成肺癌的,就像當時菸草業者說:「有任何人能夠證明香煙煙霧中發現的任何成分是造成肺癌的原因嗎?並沒有。[ 6 ]」,他們的說詞是:「很多都有關聯,但你們沒有明確證據的猜測,這件事就是『不一定』是對的。」

當時還沒有找出香菸煙霧中導致肺癌的明確證據。圖/envatoelements

那為什麼美國公共衛生部就直接說吸菸就會導致肺癌呢?其實他們並不知道,但他們藉由一下幾點原因才決定禁止:

  1. 肺癌人口比例激增發生在吸菸人口增加後。
  2. 絕大多數的肺癌患者有吸菸。
  3. 不同族群中都出現這關聯。
  4. 吸菸風險相當高,如果吸更多菸風險更高。
  5. 肺癌存活率低。

所以雖然沒有像現在一樣多的證據來支持吸菸是如何造成肺癌,但美國公共衛生部還是決定宣布吸菸會導致癌症。

越來越多的證據證明,吸菸是如何傷害身體

前面我們說到,科學家從統計上面找到吸菸與肺癌之間的關聯,現在我要從生物與化學的角度來探討,煙霧與肺癌之間的直接關聯。

這時候我們可以從香菸含有的成分下手,找出其中的致癌物,也就是引起癌症的分子,從實驗數據來看,香煙煙霧至少含有 3500 種化合物和 55 種致癌物質,其中以多環芳香烴(PAHs)和 4 -甲基亞硝胺基 – 1 – 3 – 吡啶基 – 1 -丁酮(NNK)作為致癌的主要分子[ 12 ]

這邊我以 NNK 為例,實驗人員利用給予老鼠不同劑量的 NNK ,來測試老鼠食用多少 NNK 才會罹癌,從數據上來看老鼠的半數致死量 (LD50) 為每公斤 1 克[ 13 ]。半數致死量換句話來說,也就是多少劑量可以造成一半的生物致死,拿上述的實驗為例,假設老鼠平均體重為 300 克,那我們投放含有 0.3 克 NNK 的物質就可以造成半數的老鼠死亡。

那究竟為什麼 NNK 會造成癌症呢?別急,我們先看看 NNK 進入身體內會發生什麼事?不難想像的是,大部分 NNK 就會順著身體的清理機制離開身體,但少部分的 NNK 會被 P450 細胞色素(身體裡的一種蛋白質,主要作用是催化氧化有機化合物)代謝成具活性的 NNK ,而這個活性物質就會與身體裡的 DNA 結合,結合後就會造成致癌基因和腫瘤抑制基因的有害突變,這可以被認為是腫瘤造成的起始[ 14 ]

最後你可能會問,到底是什麼基因突變才會造成肺癌?答案就是 KRAS 和 TP53 這兩個基因,同時它們也被認為是肺癌的預測指標[ 15 ]

菸草中的 NNK 導致 KRAS 和 TP53 兩種基因突變,因此導致肺癌。圖/envatoelements

結論

我們可以簡單來說,吸菸為何會造成癌症,因為吸菸中的有害物質 NNK ,會進入人體中,然後被 P450 細胞色素激活並與 DNA 結合,然後碰巧與 KRAS 和 TP53 其中一個基因結合,就會讓人有很高機率會的癌症。

這個看起來很簡單的結論,其實也是每個科學家花很多時間,與實驗動物們的貢獻,才讓他們說明了燃燒後的菸草產生化學物質是如何對我們的健康產生威脅,使得我們制訂嚴苛的法案,去警告大家香菸的危害,讓我們可以活得更健康。

後記-有趣的小故事 

從歷史我們能夠了解,要釐清真相並非一件容易的事,其實在 1920 年代就有一名化學家 Angel Honorio Roffo 通過實驗證明,燃燒煙草產生的焦油會誘發癌症,可惜不幸的是因為二戰的緣故,德語的醫學期刊就被世人給遺忘,不然就不會有找不到菸草致癌的實驗證據[ 16 ]

參考資料

  1. 菸害防制法三讀祭重罰 禁電子煙 (https://reurl.cc/rZWmYb) (1.14.23)
  2. A brief history of smoking (https://reurl.cc/jR0L71) (1.14.23)
  3. Terry, Luther, and S. Woodruff. “Smoking and health: report of the Advisory Committee to the Surgeon General of the United States.” U-23 Department of Health, Education and Welfare. Washington DC: Public Health Service Publication 1103 (1964).
  4. Fewer Heavy Users Among Shrinking US Smoking Population (https://reurl.cc/GX3LEv) (1.17.23)
  5. Zaidan, George. Ingredients: The Strange Chemistry of What We Put in Us and on Us. 1st ed., Dutton, 2020.
  6. K. Michael Cummings, Anthony Brown, Richard O’Connor; The Cigarette Controversy. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1 June 2007; 16 (6): 1070–1076. https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-06-0912.
  7. Schrek R, Baker LA, Ballard GP, Dolgoff S. Tobacco smoking as an etiologic factor in disease. I. Cancer. Cancer Res 1950;10:49–58.
  8. Wynder EL, Graham EA. Tobacco smoking as a possible etiologic factor in bronchogenic carcinoma. JAMA 1950;143:329–336.
  9. Levin ML, Goldstein H, Gerhardt PR. Cancer and tobacco smoking. JAMA 1950;143:336–8.
  10. Wynder EL, Grahmam EA, Croninger AB. Experimental product of carcinoma with cigarette tar. Cancer Res 1953;13:855–4.
  11. Hammond EC, Horn D. The relationship between human smoking habits and death rates: a follow-up study of 187,766 men. JAMA 1954;155:1316–28.
  12. Stephen S. Hecht, Tobacco Smoke Carcinogens and Lung Cancer, JNCI: Journal of the National Cancer Institute, Volume 91, Issue 14, 21 July 1999, Pages 1194–1210, https://doi.org/10.1093/jnci/91.14.1194.
  13. Lewis, R.J. Sr. (ed) Sax’s Dangerous Properties of Industrial Materials. 11th Edition. Wiley-Interscience, Wiley & Sons, Inc. Hoboken, NJ. 2004., p. 2486.
  14. Xue J, Yang S, Seng S. Mechanisms of Cancer Induction by Tobacco-Specific NNK and NNN. Cancers (Basel). 2014 May 14;6(2):1138-56. doi: 10.3390/cancers6021138. PMID: 24830349; PMCID: PMC4074821.
  15. Gao W, Jin J, Yin J, Land S, Gaither-Davis A, Christie N, Luketich JD, Siegfried JM, Keohavong P. KRAS and TP53 mutations in bronchoscopy samples from former lung cancer patients. Mol Carcinog. 2017 Feb;56(2):381-388. doi: 10.1002/mc.22501. Epub 2016 Jun 6. PMID: 27182622.
  16. Proctor RN. Angel H Roffo: the forgotten father of experimental tobacco carcinogenesis. Bull World Health Organ. 2006 Jun;84(6):494-6. doi: 10.2471/blt.06.031682. Epub 2006 Jun 21. PMID: 16799735; PMCID: PMC2627373.
科奇_96
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