臺灣女性容易罹患肺癌？不抽菸者占多數？臺灣團隊揭密基因突變上的差異

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本文由 新萃 Nutri Source 委託，泛科學企劃執行。

你有發現家裡的狗狗經常舔自己四肢，或是身上出現不明紅疹？當心這可能是過敏反應。寵物和人類一樣，也會有過敏反應，過敏可依照「來源」分為三種：吸入性過敏、接觸性過敏和食物性過敏。

不管是哪一種過敏反應，在人的身上都比較容易發現和排除。但狗狗的過敏卻很難處理，如果是接觸性或吸入性過敏，即使你把家裡打掃得很乾淨，還是無法排除帶狗出去散步時可能接觸到的環境過敏原。因此，對飼主來說，最容易控制的是食物性過敏。

食物性過敏是怎麼發生的呢？其實，「食物過敏」這個詞並不太準確。正確的臨床醫學用詞是「食物不良反應」（Adverse Food Reaction, 簡稱AFR）（Jackson, H. , 2009），指的是吃下食物後身體產生各種不良反應。並進一步分為食物過敏（Food Allergy）和食物不耐受（Food Intolerances）兩種。

如果你看過動漫作品《工作細胞》，你就會知道過敏其實只是免疫系統對特定成分產生的過度反應，因此全名為「過分敏感」；而食物不耐受則並非免疫性反應，而是消化系統無法代謝或對該生物體有毒，例如狗不能吃洋蔥或巧克力，否則會致死等等。

由於寵物沒有選擇權，只能吃飼主提供的食物，如果飼料中恰好有會造成牠 AFR 的成分，就可能產生各種症狀。除了腸胃發炎和拉肚子外，最明顯的外在症狀就是皮膚問題，包括搔癢、脫毛和紅疹等。後者容易被誤判為皮膚性疾病，讓許多飼主狂跑獸醫院的同時，獸醫也難以對症下藥。

雖然曾有研究透過讓醫師用血液或唾液是否檢測出 IgE 抗體來判斷狗是否過敏（Ermel, R et al.,1997），但最新的研究卻發現，無論使用無論血清的 IgE 抗原或是唾液裡的 IgM 或 IgA 抗原都無法有效檢測出狗狗的過敏來源（Udraite Vovk Let al., 2019 & Lam ATH et al., 2019），甚至會造成偽陽性誤判。因此，目前學界公認唯一能識別食物過敏原的方法就是「食物排除法」（Food Elimination Method）。

食物排除法的原理相當簡單粗暴，類似我們過去在學校做的實驗一樣，抓出「控制組與對照組」。首先，將狗狗的食物換成牠沒吃過、單一來源且易消化的高蛋白質或水解蛋白質；同時嚴格限制牠對其他食物接觸，包括其他人餵食或路上亂吃等可能性都要注意，此為「對照組」，如此持續 8～12 週，觀察皮膚是否有改善。如果確實有改善，那就證明了確實是 AFR 而非皮膚病。

下一步我們可以進行「食物挑戰」，在每餐食物中逐一嘗試可能的過敏原（例如常見的牛肉、雞蛋等），有如「控制組」，等到症狀又出現，就可以確認哪種食物成分是過敏原，未來就可以在飼料中排除，讓狗狗健康快樂地成長。

這個方法需要飼主的大力配合和耐心紀錄，不僅要在漫長的試驗期，更需要在控制期一一排除所有不可能之後，才能找到答案。而其中最困難的部分，也是實驗的基礎可能是第一步：「提供狗狗牠從未吃過，且肉品單一的蛋白質」，這點對多數飼主來說幾乎是不可能的任務，因為大部分的寵物飼料成分都很複雜。不要說狗狗了，搞不好你連自己沒吃過什麼恐怕都不知道。

那該怎麼進行食物排除法呢？別擔心，沒有找不到的肉品，只有勇敢的狗狗。市面上已經有了針對過敏狗狗的低敏飼料，新萃推出了一系列低敏肉，包含單一肉種的袋鼠肉、鹿肉以及野豬等相比牛豬羊等較不容易取得的肉類，是進行食物排除法第一步測試的首選。

此外，新萃牌無論哪種飼料都有美國專利 Good 4 Life® 奧特奇專利保健元素，能促進飼料中的營養都被狗狗完整吸收。不僅過敏的狗狗能吃，有消化不良症的狗狗也適用。

• 新萃產品說明

參考資料

1. Thus for the purpose of this discussion, although the term food allergy is used throughout, it should be recognized that this term is a presumptive clinical diagnosis and adverse food reaction is a more accurate term for these canine cases. – Consensus
2. Jackson, H. (2009). Food allergy in dogs – clinical signs and diagnosis.. Companion Animal Practice.
3. Assessment of the clinical accuracy of serum and saliva assays for identification of adverse food reaction in dogs without clinical signs of disease – PubMed (nih.gov)
4. Lam ATH, Johnson LN, Heinze CR. Assessment of the clinical accuracy of serum and saliva assays for identification of adverse food reaction in dogs without clinical signs of disease. J Am Vet Med Assoc. 2019 Oct 1;255(7):812-816. doi: 10.2460/javma.255.7.812. PMID: 31517577.
5. Direct mucosal challenge with food extracts confirmed the clinical and immunologic evidence of food allergy in these immunized dogs and suggests the usefulness of the atopic dog as a model for food allergy. – Consensus
6. Ermel, R., Kock, M., Griffey, S., Reinhart, G., & Frick, O. (1997). The atopic dog: a model for food allergy.. Laboratory animal science.
7. https://www.moreson.com.tw/moreson/blog-detail/furkid-knowledge/pet-knowledge/dog-food-allergen-TOP10/
8. 狗狗因為食物過敏而搔癢不舒服，為什麼做「過敏原檢測」沒什麼用？
9. 【獸醫診間小教室】狗狗皮膚搔癢難改善？小心食物過敏！ – 汪喵星球 (dogcatstar.com)
10. 寵物知識+／毛孩對什麼食物過敏？獸醫：驗血完全不準！診斷法只有一個 | 動物星球 | 生活 | 聯合新聞網 (udn.com)
11. Is there a gold-standard test for adverse food reactions? – Veterinary Practice News

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治療血癌的醫療新科技 CAR-T，是一種把 T 細胞做成活的藥品，釋放到身體內治療癌症的新療法，能夠把血液和淋巴系統裡的癌細胞清理得乾乾淨淨。

2022 年 11 月出現了一種新的免疫療法，目前已通過人體臨床一期試驗。其能夠攻克肺癌、乳癌、大腸癌等會長出實體腫瘤的癌症，而這些實體癌就是目前 CAR-T 還難以突破的瓶頸。

究竟這是什麼樣的療法？有沒有副作用呢？又有哪些障礙等待突破？

可以治療哪些癌症

這次公開的新醫療技術還沒有全球一致的名稱，我們暫時先採用生醫領域對這類操控 T 細胞科技的俗稱：個人化 T 細胞受體 T 細胞療法（personalized TCR T-cell therapies；本文使用「TCR-T 療法」稱之），目前已通過人體臨床一期試驗，其結果發表於《Nature》期刊。

TCR 為 T 細胞受體（T cell receptor）的縮寫，是位在細胞表面的一種蛋白質。T 細胞則是人體白血球的一種，可以將其比喻成一批 24 小時在體內巡邏的軍隊，T 細胞會使用 TCR 來分辨正常細胞和外來異物，一旦偵測到病毒、細菌或癌細胞，就會馬上發動攻擊，把它們殺掉。

接著，我們進一步來看《Nature》上的 TCR-T 人體試驗報告。結果表明，一期臨床試驗總共治療 16 位病人，其中 5 個人腫瘤大小維持不變或縮小了一點，11 個人的腫瘤還是繼續長大。

看到這結果你可能會想：效果明明很差啊！

是這樣的，TCR-T 療法對於專業人士來說，有三大看點：

1. 這 16 名患者都是實體癌症的患者，實體腫瘤是目前各種細胞療法公認，最難攻克的敵人，而且佔了超過九成的所有癌症患者人數。
2. 受試病人的癌症種類分散：11 人是大腸直腸癌、2 人是乳癌，肺癌、卵巢癌、皮膚惡性黑色素瘤各 1 人。
3. 治療後的病理檢查證實，TCR-T 療法使用的改造 T 細胞有聚集在腫瘤組織，並且留下了發動攻擊的痕跡。也就是說，TCR-T 確實能向導向飛彈一樣，準確追蹤癌細胞，而且不只追得到，還能展開轟炸！

這次的人體臨床試驗是為了確定 TCR-T 療法的安全性，因此先使用較低的劑量來治療；試驗結果驗證了其可行性，副作用也在可接受範圍內。故接下來的目標為調整出最佳劑量和確認治療條件，且有機會成為泛用型的療法，可治療多種癌症，不侷限於只能針對單一癌種。

製作原理與方法

TCR-T 療法可謂「基因工程＋數位科技」攜手合作的成果。

概略來說，TCR-T 是融合了兩股力量才能實現的：一為電腦的演算法，用來推測要怎樣修改 T 細胞裡的特定基因；另一個是基因剪刀 CRISPR-Cas9，按照計算出來的結果去編輯細胞基因。

CRISPR 是這幾年非常熱門的基因編輯技術，簡單來說，這項技術運用了一套特殊的蛋白質加上核酸標記，能夠準確的切下一小段 DNA 序列，然後嵌入人工設計的 DNA；在這裡，我們需要改寫的就是 TCR 的基因。

人體的細胞會把自己內部製造、或是外來入侵的蛋白質用酵素切碎成片段，接著把這些碎片搬運到細胞表面，放置在一種叫做「第一型主要組織相容性複合物」（Major Histocompatibility Complex class I；簡稱 MHC-I）的分子的頂端。T 細胞會用 TCR 去判讀 MHC-I，如果發現某個細胞表面出現異常的碎片，便會判斷這個細胞已經被病毒、細菌感染或發生病變，馬上出手清除。

TCR-T 療法便是用人工去改寫 T 細胞裡的 TCR 基因，使轉譯出來的 TCR 蛋白質分子結構發生變化，讓 T 細胞變得能夠認出癌細胞碎片，消滅掉腫瘤細胞。

製造 TCR-T 和進行治療的過程相當繁複，可拆解成 8 個步驟：

1. 從患者身上抽血，並切下一小部分腫瘤組織，利用 DNA 定序，比對人體細胞和癌細胞的 DNA，找出腫瘤細胞的突變。
2. 建一個 DNA 資料庫收錄這些腫瘤細胞突變，接著設計演算法，來預測哪些突變產生的蛋白質碎片最可能「挑釁」到 T 細胞，激起免疫反應。
3. 從患者的血液樣本裡篩選 T 細胞，目標是找出 T 細胞帶有、能對這些蛋白質碎片產生反應的 TCR。
4. 截錄這些 TCR 的基因片段，加以微調、複製。
5. 用 CRISPR-Cas9 來改造沒有攻擊癌細胞能力的 T 細胞，插進新的 TCR 基因片段。
6. 把這批改造後的 T 細胞放進培養槽，分裂繁殖成更大的數量，接著冷凍儲存。
   這時製備作業就已經完成，相當於養了一批腫瘤特種部隊，專門去獵殺癌細胞，接下來就是治療患者的階段了。
7. 先讓患者接受化療，減少體內免疫細胞的數量。
8. 把改造過的 T 細胞解凍注射進患者體內，觀察破壞腫瘤的療效，同時也要留意 T 細胞可能引發的副作用。

而 TCR-T 有可能導致的副作用有：「細胞激素症候群」或「神經毒性症候群」，例如受試病人中就有人因為細胞激素上升而發燒，也有 1 人發生腦炎，走路和寫字都困難。

新 CAR-T 療法持續進化

若將 CAR-T 和 TCR-T 比較，可以把 CAR-T 想像成是 T 細胞直接加裝追蹤系統的外掛，提升命中機會；而 TCR-T 則像是精準育種後的 T 細胞，挑選出有效的基因，用來修飾 T 細胞，強化原本就有的火力，讓它發揮得更好。

CAR-T 療法亦持續突破，不斷進化出新型態的技術。現在已經發展出一種新技術，把一批 CAR-T 細胞封裝在特製的水凝膠裡面，其內還摻著能提高細胞活性的細胞刺激因子，打進人體後會慢慢崩解融化，釋放出裡面的 CAR-T 細胞；該技術發表在 2022 年 4 月的《Science》。

CAR-T 療法原始的做法是：把 CAR-T 細胞用吊點滴的方式注射到靜脈血管裡，順著血液循環去攻擊癌細胞；但是這樣做，CAR-T 細胞可能在人體環境裡面不斷消耗掉活力，如果攻擊對象是實體腫瘤的話，很容易後繼無力，沒辦法消滅掉腫瘤。此外，實體腫瘤還有各種方法來武裝自己，例如：改變腫瘤微環境來抑制 CAR-T 細胞的活性。

有了水凝膠封裝的方式，就可以緩緩一直釋放出 CAR-T 細胞，把細胞濃度維持在一定的範圍內，並且不斷釋出刺激因子，提升細胞活性，等於和腫瘤打持久戰，一點一滴把實體腫瘤瓦解掉。

還有一種對策：讓 CAR-T 細胞自帶興奮劑。

在腫瘤微環境之中，除缺乏氧氣外，腫瘤本身還會分泌出許多化學物質，抑制了 CAR-T 細胞的活性。

解決方法就是：在 CAR-T 細胞中再插進一段基因，讓細胞表面多長出另一種蛋白質，一旦碰觸到癌細胞，就會啟動 T 細胞裡的細胞激素分泌機制，這種細胞激素對於 T 細胞來說就如同興奮劑，能夠提升活性。

也就是說，CAR-T 一邊在奮力廝殺的時候，一邊還自己分泌能夠刺激自己興奮的物質，強化攻擊力和延長續航力，使 CAR-T 能夠破壞實體腫瘤；這項研究也於 2022 年底發表在《Science》。

隨著醫學科技進步，不論是 CAR-T 還是 TCR-T，是否能達成剷除實體腫瘤的終極目標、治好疾病，二者的發展令人期待。

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參考資料

1. Foy, S.P., Jacoby, K., Bota, D.A. et al. Non-viral precision T cell receptor replacement for personalized cell therapy. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05531-1
2. Grosskopf, A. K. et al. Delivery of CAR-T Cells in a Transient Injectable Stimulatory Hydrogel Niche Improves Treatment of Solid Tumors. Science Advances (2022), 8(14). https://doi.org/10.1126/sciadv.abn8264

1 月 12 日立法院三讀通過修正「菸害防制法」部分條文，你有曾想過，小時候而熟能詳的吸菸對身體有害，這句話的出處是哪裡嗎？還有吸菸如何對身體有害呢？

菸草什麼時候開始被認為對身體有害？

最早可以追溯到 1602 年的匿名投稿論文《煙囪清潔工的工作》^{[ 2 ]}，其中指出，煙灰經常造成煙囪清潔工出現一些疾病，而菸草可能也有類似的影響，這是已知最早將吸菸與對身體有不良影響掛勾。

但直到 1964 年，美國公共衛生部長路德·泰瑞 (Luther Terry) 發佈了一篇名為《吸煙與健康》^{[ 3 ]}的報告，文章中直接寫到「香菸與人類肺癌有關」、「罹患肺癌的風險隨吸菸期間和每日吸菸數量而提高，並隨戒菸時間而降低」，並做出了一個結論「吸煙會導致癌症」。

這時候你可能會想，那所以他們有直接證據來證實嗎？但事實是在這篇論文發布的當下，其他他們手中握有的證據並不是非常足夠，但為何當時候美國公共衛生部長就直接結論吸菸是肺癌的成因呢？

為何研究證據不足，還說吸菸會造成癌症呢？

首先，我們先介紹一下時空背景：

1. 約 1960 年，美國的吸菸人數推測有大約 40 %，而且其中半數以上的人每天至少吸一包煙，也就是 20 支以上^{[ 4 ]}。
2. 在 1900 年初期，其實肺癌是十分罕見的疾病。1898 年有一名博士生寫了一篇文章，檢視當時全世界所有的肺癌病例，總共只有 140 例^{[ 5 ]}。但二十世紀時，肺癌案例激增，同時香菸的銷售量也增加。
3. 1950 年代，越來越多期刊將吸菸認為可能是造成癌症的成因^{[ 7-11 ]}。

這時候你可能發現了，吸菸和癌症似乎真的有點關聯，那我們該怎麼證明呢？這時候我們可以透過隨機對照實驗來比較吸菸者與非吸菸者，兩者在於肺癌發生率的差別。

你可能會問，那隨機對照實驗是什麼？簡單來說就是找兩組人，並將其分為變因控制幾乎相同的兩組，並讓一組保持不吸菸的狀態，讓另一組保持著持續吸菸的狀態，然後每年檢查他們的身體狀況，這樣我們就可以有個最直觀的證據來檢測吸菸到底有沒有害。

這時候你一定很好奇，那結果呢？這邊我簡單介紹兩個結論：吸菸者死於肺癌的機率平均是不吸菸者的 11 倍，而吸菸量較多的人死亡的風險比不吸菸者高出 120 %^{[ 3 ]}，這時候你一定會說，明明都有這些統計數字了阿，那為什麼還會說證據不足呢？

因為當時並不知道吸菸是如何造成肺癌的，就像當時菸草業者說：「有任何人能夠證明香煙煙霧中發現的任何成分是造成肺癌的原因嗎？並沒有。^{[ 6 ]}」，他們的說詞是：「很多都有關聯，但你們沒有明確證據的猜測，這件事就是『不一定』是對的。」

那為什麼美國公共衛生部就直接說吸菸就會導致肺癌呢？其實他們並不知道，但他們藉由一下幾點原因才決定禁止：

1. 肺癌人口比例激增發生在吸菸人口增加後。
2. 絕大多數的肺癌患者有吸菸。
3. 不同族群中都出現這關聯。
4. 吸菸風險相當高，如果吸更多菸風險更高。
5. 肺癌存活率低。

所以雖然沒有像現在一樣多的證據來支持吸菸是如何造成肺癌，但美國公共衛生部還是決定宣布吸菸會導致癌症。

越來越多的證據證明，吸菸是如何傷害身體

前面我們說到，科學家從統計上面找到吸菸與肺癌之間的關聯，現在我要從生物與化學的角度來探討，煙霧與肺癌之間的直接關聯。

這時候我們可以從香菸含有的成分下手，找出其中的致癌物，也就是引起癌症的分子，從實驗數據來看，香煙煙霧至少含有 3500 種化合物和 55 種致癌物質，其中以多環芳香烴（PAHs）和 4 -甲基亞硝胺基 – 1 – 3 – 吡啶基 – 1 -丁酮（NNK）作為致癌的主要分子^{[ 12 ]}。

這邊我以 NNK 為例，實驗人員利用給予老鼠不同劑量的 NNK ，來測試老鼠食用多少 NNK 才會罹癌，從數據上來看老鼠的半數致死量 (LD50) 為每公斤 1 克^{[ 13 ]}。半數致死量換句話來說，也就是多少劑量可以造成一半的生物致死，拿上述的實驗為例，假設老鼠平均體重為 300 克，那我們投放含有 0.3 克 NNK 的物質就可以造成半數的老鼠死亡。

那究竟為什麼 NNK 會造成癌症呢？別急，我們先看看 NNK 進入身體內會發生什麼事？不難想像的是，大部分 NNK 就會順著身體的清理機制離開身體，但少部分的 NNK 會被 P450 細胞色素(身體裡的一種蛋白質，主要作用是催化氧化有機化合物)代謝成具活性的 NNK ，而這個活性物質就會與身體裡的 DNA 結合，結合後就會造成致癌基因和腫瘤抑制基因的有害突變，這可以被認為是腫瘤造成的起始^{[ 14 ]}。

最後你可能會問，到底是什麼基因突變才會造成肺癌？答案就是 KRAS 和 TP53 這兩個基因，同時它們也被認為是肺癌的預測指標^{[ 15 ]}。

結論

我們可以簡單來說，吸菸為何會造成癌症，因為吸菸中的有害物質 NNK ，會進入人體中，然後被 P450 細胞色素激活並與 DNA 結合，然後碰巧與 KRAS 和 TP53 其中一個基因結合，就會讓人有很高機率會的癌症。

這個看起來很簡單的結論，其實也是每個科學家花很多時間，與實驗動物們的貢獻，才讓他們說明了燃燒後的菸草產生化學物質是如何對我們的健康產生威脅，使得我們制訂嚴苛的法案，去警告大家香菸的危害，讓我們可以活得更健康。

後記-有趣的小故事 

從歷史我們能夠了解，要釐清真相並非一件容易的事，其實在 1920 年代就有一名化學家 Angel Honorio Roffo 通過實驗證明，燃燒煙草產生的焦油會誘發癌症，可惜不幸的是因為二戰的緣故，德語的醫學期刊就被世人給遺忘，不然就不會有找不到菸草致癌的實驗證據^{[ 16 ]}。

參考資料

1. 菸害防制法三讀祭重罰 禁電子煙 (https://reurl.cc/rZWmYb) (1.14.23)
2. A brief history of smoking (https://reurl.cc/jR0L71) (1.14.23)
3. Terry, Luther, and S. Woodruff. “Smoking and health: report of the Advisory Committee to the Surgeon General of the United States.” U-23 Department of Health, Education and Welfare. Washington DC: Public Health Service Publication 1103 (1964).
4. Fewer Heavy Users Among Shrinking US Smoking Population (https://reurl.cc/GX3LEv) (1.17.23)
5. Zaidan, George. Ingredients: The Strange Chemistry of What We Put in Us and on Us. 1st ed., Dutton, 2020.
6. K. Michael Cummings, Anthony Brown, Richard O’Connor; The Cigarette Controversy. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1 June 2007; 16 (6): 1070–1076. https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-06-0912.
7. Schrek R, Baker LA, Ballard GP, Dolgoff S. Tobacco smoking as an etiologic factor in disease. I. Cancer. Cancer Res 1950;10:49–58.
8. Wynder EL, Graham EA. Tobacco smoking as a possible etiologic factor in bronchogenic carcinoma. JAMA 1950;143:329–336.
9. Levin ML, Goldstein H, Gerhardt PR. Cancer and tobacco smoking. JAMA 1950;143:336–8.
10. Wynder EL, Grahmam EA, Croninger AB. Experimental product of carcinoma with cigarette tar. Cancer Res 1953;13:855–4.
11. Hammond EC, Horn D. The relationship between human smoking habits and death rates: a follow-up study of 187,766 men. JAMA 1954;155:1316–28.
12. Stephen S. Hecht, Tobacco Smoke Carcinogens and Lung Cancer, JNCI: Journal of the National Cancer Institute, Volume 91, Issue 14, 21 July 1999, Pages 1194–1210, https://doi.org/10.1093/jnci/91.14.1194.
13. Lewis, R.J. Sr. (ed) Sax’s Dangerous Properties of Industrial Materials. 11th Edition. Wiley-Interscience, Wiley & Sons, Inc. Hoboken, NJ. 2004., p. 2486.
14. Xue J, Yang S, Seng S. Mechanisms of Cancer Induction by Tobacco-Specific NNK and NNN. Cancers (Basel). 2014 May 14;6(2):1138-56. doi: 10.3390/cancers6021138. PMID: 24830349; PMCID: PMC4074821.
15. Gao W, Jin J, Yin J, Land S, Gaither-Davis A, Christie N, Luketich JD, Siegfried JM, Keohavong P. KRAS and TP53 mutations in bronchoscopy samples from former lung cancer patients. Mol Carcinog. 2017 Feb;56(2):381-388. doi: 10.1002/mc.22501. Epub 2016 Jun 6. PMID: 27182622.
16. Proctor RN. Angel H Roffo: the forgotten father of experimental tobacco carcinogenesis. Bull World Health Organ. 2006 Jun;84(6):494-6. doi: 10.2471/blt.06.031682. Epub 2006 Jun 21. PMID: 16799735; PMCID: PMC2627373.