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這裡痛,那裡痛,全部都是壓力惹的禍!揭開纖維肌痛症的成因

研之有物│中央研究院_96
・2021/03/22 ・3906字 ・閱讀時間約 8 分鐘 ・SR值 541 ・八年級

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位。

  • 採訪撰文|歐宇甜
  • 美術設計|林洵安

日常壓力會誘發纖維肌痛症

纖維肌痛症 (fibromyalgia) 病患有全身慢性肌肉痠痛,可能伴隨失眠、焦慮和憂鬱等症狀,致病機轉一直是個未解之謎。中央研究院生物醫學科學研究所陳志成研究員與研究團隊,找到纖維肌痛症可能的生理與心理致病機轉和關鍵抑制劑,論文於 2020 年 9 月發表於國際風濕免疫科權威醫學期刊 (Annals of the Rheumatic Diseases)。

無藥可醫的纖維肌痛症

「纖維肌痛症 」最常見的症狀是全身肌肉慢性痠痛,伴隨疲勞、失眠、焦慮和憂慮,有時被稱為稍微累一點就全身痠痛的「公主病」。目前醫學對於該病的致病機制並不清楚,病人往往不斷轉診仍找不到明確病因,因此也尚未有專屬用藥,只能先緩解症狀,但效果相當有限。

纖維肌痛症是一種很常見卻又神秘的疼痛病。在成年人中,約有 2 ~ 6% 的人罹患此病,特徵是慢性廣泛性肌肉疼痛,並伴隨疲勞、失眠、焦慮和憂鬱,嚴重影響病人的生活品質,甚至導致失能。圖/iStock

不過臨床上發現,日常生活精神壓力會誘發或加重纖維肌痛症症狀。多數病患的背後都是一段故事,可能有家庭、親友、經濟、工作等各種問題。只是心理壓力和纖維肌痛症到底誰是因、誰是果?背後的致病機制是什麼?「我們必須建立一個可以反應纖維肌痛症的動物模式,以驗證心理壓力與纖維肌痛症的關係。」 陳志成說明。

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在此之前,先來看看痠痛是怎麼引發的呢?

組織酸化誘發痠痛

過去研究認為組織酸化會誘發痠痛。1980 年德國人曾做過人體實驗,直接把酸性物質注射入人體,結果發現真的會引起痛感,而且流速越快、越痛,初步證明酸與痠痛的因果關係。但酸是透過什麼樣的分子機制來刺激痛覺神經,卻一直沒有定論。

陳志成嘗試以此建立纖維肌痛症的動物模式。他們先幫小鼠注射酸鹽水,然後以壓肌肉或用細尼龍線刺激小鼠腳掌,發現小鼠碰到刺激會縮腳,代表的確有「疼痛過敏化」現象,但這疼痛過敏化現象在 24 小時以後會消失不見。但如果五天之內在同樣位置再打一次,就會導致持續約一個月的疼痛過敏化,而且也會發生鏡像性的疼痛,成功符合纖維肌痛症的特徵。

這個小鼠實驗模式提供了一個平台,讓陳志成可以從神經學的分子機制上,深入研究組織酸化如何誘發慢性肌肉疼痛。

我們身上各個組織都有痛覺神經,神經上有許多可被酸給激活的離子通道或受體分子,最重要的包括酸敏性離子通道(ASICs),以及辣椒素受體蛋白 (TRPV1) 等等。陳志成實驗發現,如果以藥物抑制 ASICs 或 TRPV1,五天後再次的肌肉酸化刺激就無法誘發慢性疼痛。但是,如果再次的肌肉酸化刺激發生於第二天,仍會誘發 7 ~ 10 天的疼痛過敏化現象。因此,陳志成推論出,第一次肌肉組織酸化不僅是誘發短暫的疼痛過敏化現象,也讓肌肉痛覺神經產生了可塑性變化,所以五天以內再次肌肉酸化刺激,就足以發展成慢性疼痛。

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我們身上所有組織都有痛覺神經,上面有許多離子通道或是受體分子,分別對應不同來源的痛覺,其中可被酸激活的是酸敏性離子通道(ASICs)以及辣椒素受體蛋白(TRPV1)。圖/研之有物

用噪音製造壓力源

了解痠痛的神經科學分子機制,下一步就是建立心理壓力造成痠痛的動物模式,怎麼做?噪音是好工具!一般的壓力來源很難定量,但是噪音可以換算分貝並以程式設定,比較好掌握。

他們讓小鼠待在籠中,不定時播放尖銳、人耳可能聽不見的超音波噪音,一天重複六次,隔兩天後再連續兩天重覆進行……結果,受到噪音壓力的小鼠,出現了疼痛過敏化現象持續約一個月。「我們發現,關鍵是要有不確定性、間歇性、重複性的壓力刺激,如果是給予短暫的壓力刺激,小鼠並不會出現慢性疼痛過敏化現象。」

此外,一般纖維肌痛症患者常出現共病,像焦慮、憂鬱等情緒問題。他們觀察具有疼痛過敏化現象的小鼠們,焦慮行為也變得明顯:一般健康的小鼠喜歡到處探索、玩耍, 放入十字迷宮時,敢走到兩側開放懸空的部分,但有焦慮行為的小鼠喜歡躲在隱蔽空間、不敢跑出來。

壓力 –> 氧化脂質 –> 疼痛訊號

建立一套動物模式後,接下來他和研究團隊想知道,體內有什麼東西誘發了痠痛?

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他們分析小鼠血液中的脂質,發現小鼠在遭受壓力後,體內有一群特別的脂質被代謝出來。「我們發現到一種氧化脂質 LPC16:0 ,令人眼睛為之一亮!」陳志成說道。原來,幾年前有法國科學家發現這種氧化脂質 LPC16:0 可以專一性的刺激感覺神經元上的 ASIC3 酸敏性離子通道。賓果!全部事情似乎都可以串連在一起了。

經過反覆實驗,致病機轉的輪廓漸漸清楚了!外界的壓力源 (噪音),會導致小鼠體內的氧化壓力上升,造成脂質代謝異常,產生過量的氧化脂質 LPC16:0 ,活化肌肉感覺神經元上的 ASIC3 酸敏性離子通道,造成疼痛過敏化現象,持續刺激下轉變成慢性疼痛。

圖/研之有物 (資料來源|陳志成)

纖維肌痛症療法現曙光

在小鼠身上驗證後,回到纖維肌痛症病人身上觀察:他們體內是不是有比較高的氧化壓力?比較高的異常脂質代謝呢?研究團隊將病患根據症狀嚴重程度分類,一群是全身痛、但症狀比較輕微,一群是全身又痠又痛、症狀比較嚴重,發現全身痠痛症狀嚴重的病人體內的 LPC16:0 特別高,另一組症狀輕微的病患則沒有,兩組之間有明顯的差異。

圖/研之有物 (資料來源|陳志成)

而人體其實本有快速代謝 LPC16:0 的路徑,但在五天內重複刺激,就可能變成慢性痠痛;換句話說,很多纖維肌痛症患者的病因可能是長時間一直受壓力刺激,體內會持續產生氧化脂質 LPC16:0,導致肌肉長期慢性痠痛,「這也能說明一個奇特現象:許多纖維肌痛症病患即使用藥也不見效,但當壓力源去除,像是搬離不幸福的家庭,全身痠痛就可能突然不藥而癒。」陳志成補充。

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研究人員證明氧化脂質 LPC16:0 是引起痠痛感的禍首後,就可以嘗試去阻斷它產生。研究團隊用一種可以抑制這種酵素的藥物–血小板活化因子乙醯水解酵素抑制劑 (platelet-activating factor-acetylhydrolase inhibitor; darapladib),打到小鼠的身上,果真成功降低壓力造成的疼痛反應,此發現已申請國際專利,未來可望運用在纖維肌痛症臨床治療。

纖維肌痛症的神祕面紗,至此終於稍稍揭開!這項重大研究成果於 2020 年 9 月刊登在國際風濕免疫科權威醫學期刊 (Annals of the Rheumatic Diseases) 上。不過這只是陳志成痠痛研究的一角。他首創「痠覺理論」,希望能從更深入、全面解答慢性痠痛的成因,尋找更有效的療法。

建立痠覺理論,尋找新一代止痛藥物

何謂痠覺理論?首先,陳志成認為:痠是痠、痛是痛,兩者並不一樣。

這點對華人沒有問題!在臺語詞彙中有痠(SNG)、也有痛,國語詞彙中有又痠又痛、腰痠背痛等,可是在許多國家語言中只有關於疼痛 (PAIN) 的詞彙,沒有單獨提到痠覺的字彙。目前國際上只有對於疼痛的定義,把痠痛視為同一件事,或認為痠只是比較輕微的痛覺。

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但是痠痛成因其實相當複雜,與組織酸化的關係也有待釐清!

比方說,酸可能引起疼痛,但你知道它也有止痛的效果嗎?在上述的小鼠肌肉酸化實驗中,陳志成發現同時抑制 ASIC3 與 TRPV1 ,可抑制酸所誘發的疼痛過敏化現象。但奇怪的是,第二天對於小鼠再次進行肌肉酸化刺激,雖然 ASIC3 與 TRPV1 這次沒被抑制,但小鼠竟完全沒疼痛反應!由此得知:除了 ASIC3 與 TRPV1 之外,還有一個未知、但是很重要的受體參與反應。這個神秘的受體是一個可以止痛的酸敏性受體分子,讓止痛的效果從第一次實驗延續到第二次!

接著,陳志成發現這個受體分子被刺激後,會促使感覺神經末梢釋放重要的神經傳導物質–物質 P。他認為:當痛覺神經被刺激後,在肌肉端的神經末梢會釋放物質 P,物質 P 會抑制神經活性,達成止痛作用,宛如痠痛的煞車系統。陳志成隨即抑制物質 P ,果然一次肌肉組織酸化就足以誘發慢性疼痛,讓小鼠無止盡痛下去。

那麼,問題來了!既然酸可以誘發疼痛、又可止痛,那麼痠痛病人到底是抱怨痠,還是痛呢?痠顯然不只是一種輕微的痛覺這麼簡單!這個「酸止痛」的神奇現象,提供了痠與痛的另類思考,物質 P 也可能成為新一代的止痛藥物。

「我現在就像一個傳教士,必須努力說服大家,痠與痛不一樣!我也跟語言學家合作,了解其他國家的相關詞彙,希望不久後可以將痠覺清楚定義出來。」唯有正視痠痛的不同,分別了解痠、痛背後各自的分子病理機制,才能發展更有效的止痛或止痠療法,嘉惠更多受到慢性痠痛折磨的病患。

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陳志成自許像一個傳教士,努力建立痠覺理論,並跟語言學家合作,希望不久後可以將痠覺清楚定義出來,進一步找出痠與痛的不同分子機制,發展更有效的止痠與止痛療法。圖/研之有物

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研之有物│中央研究院_96
296 篇文章 ・ 3663 位粉絲
研之有物,取諧音自「言之有物」,出處為《周易·家人》:「君子以言有物而行有恆」。探索具體研究案例、直擊研究員生活,成為串聯您與中研院的橋梁,通往博大精深的知識世界。 網頁:研之有物 臉書:研之有物@Facebook

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ECU: 汽車大腦的演化與挑戰
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/07/02 ・3793字 ・閱讀時間約 7 分鐘

本文與 威力暘電子 合作,泛科學企劃執行。

想像一下,當你每天啟動汽車時,啟動的不再只是一台車,而是一百台電腦同步運作。但如果這些「電腦」突然集體當機,後果會有多嚴重?方向盤可能瞬間失靈,安全氣囊無法啟動,整台車就像失控的高科技廢鐵。這樣的「系統崩潰」風險並非誇張劇情,而是真實存在於你我日常的駕駛過程中。

今天,我們將深入探討汽車電子系統「逆天改運」的科學奧秘。究竟,汽車的「大腦」—電子控制單元(ECU),是如何從單一功能,暴增至上百個獨立系統?而全球頂尖的工程師們,又為何正傾盡全力,試圖將這些複雜的系統「砍掉重練」、整合優化?

第一顆「汽車大腦」的誕生

時間回到 1980 年代,當時的汽車工程師們面臨一項重要任務:如何把汽油引擎的每一滴燃油都壓榨出最大動力?「省油即省錢」是放諸四海皆準的道理。他們發現,關鍵其實潛藏在一個微小到幾乎難以察覺的瞬間:火星塞的點火時機,也就是「點火正時」。

如果能把點火的精準度控制在「兩毫秒」以內,這大約是你眨眼時間的百分之一到千分之一!引擎效率就能提升整整一成!這不僅意味著車子開起來更順暢,還能直接省下一成的油耗。那麼,要如何跨過這道門檻?答案就是:「電腦」的加入!

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工程師們引入了「微控制器」(Microcontroller),你可以把它想像成一顆專注於特定任務的迷你電腦晶片。它能即時讀取引擎轉速、進氣壓力、油門深度、甚至異常爆震等各種感測器的訊號。透過內建的演算法,在千分之一秒、甚至微秒等級的時間內,精準計算出最佳的點火角度,並立刻執行。

從此,引擎的性能表現大躍進,油耗也更漂亮。這正是汽車電子控制單元(ECU)的始祖—專門負責點火的「引擎控制單元」(Engine Control Unit)。

汽車電子控制單元的始祖—專門負責點火的「引擎控制單元」(Engine Control Unit)/ 圖片來源:shutterstock

ECU 的失控暴增與甜蜜的負荷

第一顆 ECU 的成功,在 1980 年代後期點燃了工程師們的想像:「這 ECU 這麼好用,其他地方是不是也能用?」於是,ECU 的應用範圍不再僅限於點火,燃油噴射量、怠速穩定性、變速箱換檔平順度、ABS 防鎖死煞車,甚至安全氣囊的引爆時機……各種功能都交給專屬的 ECU 負責 。

然而,問題來了:這麼多「小電腦」,它們之間該如何有效溝通?

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為了解決這個問題,1986 年,德國的博世(Bosch)公司推出了一項劃時代的發明:控制器區域網路(CAN Bus)。你可以將它想像成一條專為 ECU 打造的「神經網路」。各個 ECU 只需連接到這條共用的線路上,就能將訊息「廣播」給其他單元。

更重要的是,CAN Bus 還具備「優先通行」機制。例如,煞車指令或安全氣囊引爆訊號這類攸關人命的重要訊息,絕對能搶先通過,避免因資訊堵塞而延誤。儘管 CAN Bus 解決了 ECU 之間的溝通問題,但每顆 ECU 依然需要獨立的電源線、接地線,並連接各種感測器和致動器。結果就是,一輛汽車的電線總長度可能達到 2 到 4 公里,總重量更高達 50 到 60 公斤,等同於憑空多載了一位乘客的重量。

另一方面,大量的 ECU 與錯綜複雜的線路,也讓「電子故障」開始頻繁登上汽車召回原因的榜首。更別提這些密密麻麻的線束,簡直是設計師和維修技師的惡夢。要檢修這些電子故障,無疑讓人一個頭兩個大。

大量的 ECU 與錯綜複雜的線路,也讓「電子故障」開始頻繁登上汽車召回原因的榜首。/圖片來源:shutterstock

汽車電子革命:從「百腦亂舞」到集中治理

到了2010年代,汽車電子架構迎來一場大改革,「分區架構(Zonal Architecture)」搭配「中央高效能運算(HPC)」逐漸成為主流。簡單來說,這就像在車內建立「地方政府+中央政府」的管理系統。

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可以想像,整輛車被劃分為幾個大型區域,像是車頭、車尾、車身兩側與駕駛艙,就像數個「大都會」。每個區域控制單元(ZCU)就像「市政府」,負責收集該區所有的感測器訊號、初步處理與整合,並直接驅動該區的馬達、燈光等致動器。區域先自理,就不必大小事都等中央拍板。

而「中央政府」則由車用高效能運算平台(HPC)擔任,統籌負責更複雜的運算任務,例如先進駕駛輔助系統(ADAS)所需的環境感知、物體辨識,或是車載娛樂系統、導航功能,甚至是未來自動駕駛的決策,通通交由車輛正中央的這顆「超級大腦」執行。

乘著這波汽車電子架構的轉型浪潮中, 2008 年成立的台灣本土企業威力暘電子,便精準地切入了這個趨勢,致力於開發整合 ECU 與區域控制器(Domain Controller)功能的模組化平台。他們專精於開發電子排檔、多功能方向盤等各式汽車電子控制模組。為了確保各部件之間的溝通順暢,威力暘提供的解決方案,就像是將好幾個「分區管理員」的職責,甚至一部分「超級大腦」的功能,都整合到一個更強大的硬體平台上。

這些模組不僅擁有強大的晶片運算能力,可同時支援 ADAS 與車載娛樂,還能兼容多種通訊協定,大幅簡化車內網路架構。如此一來,車廠在追求輕量化和高效率的同時,也能顧及穩定性與安全性。

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2008 年威力暘電子致力於開發整合 ECU 與區域控制器(Domain Controller)功能的模組化平台 /圖片來源:shutterstock

萬無一失的「汽車大腦」:威力暘的四大策略

然而,「做出來」與「做好」之間,還是有差別。要如何確保這顆集結所有功能的「汽車大腦」不出錯?具體來說,威力暘電子憑藉以下四大策略,築起其產品的可靠性與安全性:

  1. AUTOSAR : 導入開放且標準化的汽車軟體架構 AUTOSAR。分為應用層、運行環境層(RTE)和基礎軟體層(BSW)。就像在玩「樂高積木」,ECU 開發者能靈活組合模組,專注在核心功能開發,從根本上提升軟體的穩定性和可靠性。
  2. V-Model 開發流程:這是一種強調嚴謹、能在早期發現錯誤的軟體開發流程。就像打勾 V 字形般,左側從上而下逐步執行,右側則由下而上層層檢驗,確保每個階段的安全要求都確實落實。
  3. 基於模型的設計 MBD(Model-Based Design) 威力暘的工程師們會利用 MatLab®/Simulink® 等工具,把整個 ECU 要控制的系統(如煞車),用數學模型搭建起來,然後在虛擬環境中進行大量的模擬和測試。這等於在實體 ECU 誕生前,就能在「數位雙生」世界中反覆演練、預先排除設計缺陷,,並驗證安全機制是否有效。
  4. Automotive SPICE (ASPICE) : ASPICE 是國際公認的汽車軟體「品質管理系統」,它不直接評估最終 ECU 產品本身的安全性,而是深入檢視團隊在軟體開發的「整個過程」,也就是「方法論」和「管理紀律」是否夠成熟、夠系統化,並只根據數據來評估品質。

既然 ECU 掌管了整輛車的運作,其能否正常運作,自然被視為最優先項目。為此,威力暘嚴格遵循汽車業中一本堪稱「安全聖經」的國際標準:ISO 26262。這套國際標準可視為一本針對汽車電子電氣系統(特別是 ECU)的「超嚴格品管手冊」和「開發流程指南」,從概念、設計、測試到生產和報廢,都詳細規範了每個安全要求和驗證方法,唯一目標就是把任何潛在風險降到最低

有了上述這四項策略,威力暘確保其產品從設計、生產到交付都符合嚴苛的安全標準,才能通過 ISO 26262 的嚴格檢驗。

然而,ECU 的演進並未就此停下腳步。當ECU 的數量開始精簡,「大腦」變得更集中、更強大後,汽車產業又迎來了新一波革命:「軟體定義汽車」(Software-Defined Vehicle, SDV)。

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軟體定義汽車 SDV:你的愛車也能「升級」!

未來的汽車,會越來越像你手中的智慧型手機。過去,車輛功能在出廠時幾乎就「定終身」,想升級?多半只能換車。但在軟體定義汽車(SDV)時代,汽車將搖身一變成為具備強大運算能力與高速網路連線的「行動伺服器」,能夠「二次覺醒」、不斷升級。透過 OTA(Over-the-Air)技術,車廠能像推送 App 更新一樣,遠端傳送新功能、性能優化或安全修補包到你的車上。

不過,這種美好願景也將帶來全新的挑戰:資安風險。當汽車連上網路,就等於向駭客敞開潛在的攻擊入口。如果車上的 ECU 或雲端伺服器被駭,輕則個資外洩,重則車輛被遠端鎖定或惡意操控。為了打造安全的 SDV,業界必須遵循像 ISO 21434 這樣的車用資安標準。

威力暘電子運用前面提到的四大核心策略,確保自家產品能符合從 ISO 26262 到 ISO 21434 的國際認證。從品質管理、軟體開發流程,到安全認證,這些努力,讓威力暘的模組擁有最高的網路與功能安全。他們的產品不僅展現「台灣智造」的彈性與創新,也擁有與國際大廠比肩的「車規級可靠度」。憑藉這些實力,威力暘已成功打進日本 YAMAHA、Toyota,以及歐美 ZF、Autoliv 等全球一線供應鏈,更成為 DENSO 在台灣少數核准的控制模組夥伴,以商用車熱系統專案成功打入日系核心供應鏈,並自 2025 年起與 DENSO 共同展開平台化量產,驗證其流程與品質。

毫無疑問,未來車輛將有更多運作交由電腦與 AI 判斷,交由電腦判斷,比交由人類駕駛還要安全的那一天,離我們不遠了。而人類的角色,將從操作者轉為監督者,負責在故障或斷網時擔任最後的保險。透過科技讓車子更聰明、更安全,人類甘願當一個「最弱兵器」,其實也不錯!

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為期刊拍張封面 顯微鏡下的科學魔法
顯微觀點_96
・2024/05/27 ・3010字 ・閱讀時間約 6 分鐘

本文轉載自顯微觀點

希爾思使用VS120拍攝,小鼠大腦矢狀切口上的染色圖像。圖片來源:EVIDENT|Olympus官網

「我開始拍攝美麗的影像是出於興趣,因為我喜歡神經科學圖像藝術性的一面。」

史蒂芬妮.希爾思(Stephanie Shiers)是美國德州達拉斯大學的認知神經科學家,她拍攝的顯微鏡影像曾被選作多本期刊的封面,包括《神經科學雜誌》 (The Journal of Neuroscience)、《科學轉化醫學》 (Science Translational Medicine)等。要怎麼做才能讓自己拍攝的作品登上期刊封面呢?

希爾思在 2019 年取得認知和神經科學博士學位,目前從事疼痛研究,以移植捐贈者的神經組織探索慢性疼痛的臨床前機制和治療方法。

最驕傲的時刻——影像獲選期刊封面

希爾思攻讀博士期間,當第一篇論文獲得刊登且拍攝的照片一同被選為封面發表時,是她最引以為傲的時刻。她表示,第一篇論文被發表本身已經很令人興奮,當時並未預期會獲選封面,「因為我只是基於我對神經科學藝術的熱愛,而拍攝漂亮的圖片」。

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事實上,論文中所有影像都使用 40 倍物鏡拍攝,但她後來決定使用 100 倍物鏡拍攝,以捕捉一些漂亮的影像,加以觀察。

「我能看到所有的樹突和軸突初始段,這看起來令人震撼!」當希爾思與她的指導教授分享時,教授鼓勵她投稿期刊封面,同時提交論文。

希爾思表示,在攻讀博士學位時,面對周遭的同行都非常專業,自己曾感到無所適從。然而,當成功的數據和封面影像出現時,過去辛勤的工作和壓力都值得了。

歷經徬徨 受科學魔法吸引踏上研究路

對於自己選擇踏入神經科學研究,並繼續攻讀博士、成為科學家,希爾思坦承自己也曾經歷徬徨。「因為不知道自己想做什麼」,希爾思大學時曾選了三個主修、一個副修。

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原想攻讀醫學院的希爾思,在接受緊急救護技術(EMT)訓練時,意識到自己不想當醫師。因此她又選了神經科學和歷史專業,因為她自認可能喜歡人文學科、可能想成為律師。

直到完成學士學位後希爾思仍不清楚自己的職涯方向。但當她加入校內實驗室時,發現自己「真的很喜歡」,進而申請進入加州大學戴維斯分校的 NeuroMab 研究機構(UC Davis/NIH NeuroMab facility),從事免疫組織化學的工作。

在這份工作中,希爾思研究進行免疫組織化學染色、抗體驗證,在顯微鏡下觀察「肉眼」看不見的東西。這時她意識到「科學是最我們所擁有,最接近魔法的東西」,也因此確認了職業道路——走上學術研究之路。

而現在對希爾思來說,最難忘的時刻莫過於帶領在實驗室掙扎的學生領略科學的奇妙。

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曾經有一名學生未受太多訓練,因此希爾思帶著她完成染色工作、教她操作共軛焦顯微鏡;而當學生第一次看到顯微鏡下的影像時,露出驚訝的表情。 「看到別人也能體驗到科學的神奇,真是太好了!」希爾思這麼說道。

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圖片來源:擷自《Science Translational Medicine vol. 13, issue 595》封面

超敏通道

圖像顯示小鼠背根神經節表現瞬態受體蛋白 5 (TRPC5,紅色)編碼瞬時受體電位規範 5(TRPC5,紅色)、抑鈣基因相關胜肽(CGRP,綠色)、P2X3 受體(藍色)和神經絲蛋白 200(青色)的基因。

希爾思為〈Transient Receptor Potential Canonical 5 Mediates Inflammatory Mechanical and Spontaneous Pain in Mice.〉的共同作者。

本篇論文主要探討,多種原因引起疼痛超敏反應,其中 TRPC5 的活化增加了囓齒動物對疼痛的敏感性,而 TRPC5 通道也在人類感覺神經元中表現,因此研究認為 TRPC5 抑制劑可能可有效減輕患者的疼痛超敏反應。

拍科學藝術照 封面也可以很抽象

對於如何拍出「封面等級」的科學藝術照,希爾思也給出幾點建議。首先,她強調擁有適合的儀器至關重要,以降低信噪比和提升影像品質。

此外,研究者必須接受更多基礎訓練。她表示,過去自己雖操作過很多次顯微鏡,但主要使用明視野照明觀察。直到開始博士課程後學習神經解剖學、蛋白質定位等知識,使用免疫螢光染色最適當的卻是使用暗視野照明。因此持續接受培訓,了解如何正確使用顯微鏡也是非常重要的。

希爾思也建議,在實驗數據收集階段,就可預先規劃影像拍攝;一邊構思論文中需要使用的圖像和材料,如果材料和研究內容一致,就當場拍攝解析度更高的影像。

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她也鼓勵研究者不斷嘗試新事物,例如使用不同染劑(明視野病理染色劑、鈣染色劑等)與顯微鏡搭配,將更容易拍攝出引人注目的影像。

希爾思鼓勵研究者盡可能地投稿封面影像,並強調封面不必與數據收集所用的影像完全相同;甚至許多期刊封面的圖片可以是抽象的、不一定要和照片一樣真實。

物種特異性表達

以原位雜合技術(in situ hybridization,左)和空間轉錄(Spatial Transcriptomics,右)並置的人類背根神經節,用於描述感覺神經元轉錄譜的特徵。

痛覺受器是專門的感覺神經元,存在於背根神經節(DRG)和三叉神經節中,對生成最終疼痛感知的神經元信號至關重要。

希爾思為〈Spatial transcriptomics of dorsal root ganglia identifies molecular signatures of human nociceptors.〉的第二作者。

本篇研究試圖為人類疼痛受器生成等效訊息,利用空間轉錄數據識別痛覺受器的轉錄組特徵,並藉以識別物種間差異和潛在的藥物靶點。

Sciencetrans2022 1
圖片來源:擷自《Science Translational Medicine (vol. 14, issue 632》封面 
Jneurosci 3
圖片來源:擷自《The Journal of Neuroscience vol. 38, issue 33》封面

圖像為患有神經性疼痛的小鼠內側前額皮質神經元,紅色為 PV 陽性細胞小白蛋白陽性中間神經元(紅色)與軸突初始段標記(Ankyrin-G,綠色)和核標記(DAPI,藍色)的共同標記。

希爾思為〈Neuropathic Pain Creates an Enduring Prefrontal Cortex Dysfunction Corrected by the Type II Diabetic Drug Metformin But Not by Gabapentin〉的第一作者。

認知障礙是神經性疼痛的共病。本篇研究使用原治療糖尿病的藥物二甲雙胍,治療神經疼痛 7 天後出現逆轉,包括功能和解剖學出現變化,顯示該藥物或可老藥新用於治療神經性疼痛及其認知合併症。

  1. https://www.olympus-lifescience.com/en/discovery/behind-the-lens-dr-stephanie-shiers-creates-cover-worthy-neuroscience-art/
  2. Sadler, Katelyn E et al. “Transient receptor potential canonical 5 mediates inflammatory mechanical and spontaneous pain in mice.” Science translational medicine vol. 13,595 (2021).
  3. Tavares-Ferreira, Diana et al. “Spatial transcriptomics of dorsal root ganglia identifies molecular signatures of human nociceptors.” Science translational medicine vol. 14,632 (2022).
  4. Shiers, Stephanie et al. “Neuropathic Pain Creates an Enduring Prefrontal Cortex Dysfunction Corrected by the Type II Diabetic Drug Metformin But Not by Gabapentin.” The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience vol. 38,33 (2018).

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從細微的事物出發,關注微觀世界的一切,對肉眼所不能見的事物充滿好奇,發掘蘊藏在微觀影像之下的故事。

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【從中國經典認識大腦系列】從「子非魚,安知魚之樂?」淺談主觀意識的本質
YTC_96
・2023/10/18 ・3086字 ・閱讀時間約 6 分鐘

宋劉寀群魚戲荇。圖/npm.edu.tw

惠施觀點:人不能知道魚的快樂

「子非魚,安知魚之樂?」出自《莊子.秋水》篇中的濠梁之辯。惠施認為莊子不是魚,又怎麼能知道魚是快樂的?這看似簡單的一句話卻點出困擾哲學家以及科學家數百年之久的問題,那就是主觀意識到底是什麼?

圖/Pixabay

濠梁之辯的情境是這樣子的。莊子和惠施同遊至濠水的橋梁。莊子說:「鯈魚出遊時很從容,這就是魚的快樂啊。」惠施說:「你不是魚,怎麼知道魚的快樂?」莊子回答說:「你不是我,怎麼知道我不知道魚的快樂?」惠施說:「我不是你,當然不知道你的想法,而你當然也不是魚,所以你不知道魚的快樂,這完全是可以肯定的。」莊子說:「請回到開頭的話題。你問我『你怎麼知道魚的樂趣?』既然你已經知道我知道,並且問我,那我就是在濠梁上知道的。」

既然莊子認為自己能知道魚的快樂,那我也想問莊子,你知道成為一隻魚又是怎麼樣的感覺嗎?

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成為一隻蝙蝠可能是什麼樣子

在濠梁之辯後的兩千多年,美國著名哲學家湯瑪斯.內格爾(Thomas Nagel)也從想像自己是蝙蝠(注意不是小小鳥)的過程中獲得靈感,並在 1974 年發表了〈成為一隻蝙蝠可能是什麼樣子〉(What is it like to be a bat?)。他認為主觀經驗無法透過客觀描述來獲得,是心靈與物理之間的解釋鴻溝(Explanatory Gap)。簡單來說,就算我們知道蝙蝠是透過聲納來感知並飛行在空中,但因為我們不是真正的身歷其境成為一隻蝙蝠,我們還是無法知道作為蝙蝠是什麼樣的感覺。

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這種主觀經驗,哲學上稱作感質(Qualia),是指主觀意識經驗的特殊品質或性質。它們是個人直接體驗的主觀感受,無法通過客觀描述或第三人稱觀察來完全理解或解釋。感質是一種主觀的、非物理的屬性,無法被完全捕捉或解釋。它們涉及到我們感知世界的方式、感受事物的質感、觸覺、視覺、聽覺、嗅覺等等。

舉例來說,如果你試圖向另一個人解釋一朵玫瑰的芬芳,或者試圖描述一個人的愉快感受,這些主觀感受都屬於感質。它們是我們內心獨有的體驗,無法被他人直接體驗或理解。

另一個哲學家們喜歡舉的例子是「你和我看到的紅色是一樣的嗎?」這或許聽起來是一個很蠢的問題,因為當紅色物品擺在眼前,非色盲或沒有眼疾的一般人都能異口同聲說出該顏色。透過醫學研究,我們也都知道波長約 700 nm 的紅色光刺激到視網膜的錐細胞是我們大家都能看到紅色的原因。

不過,雖然紅色光能刺激每個人相同的視網膜錐細胞是不變的客觀物理事實,但沒有人能保證你和我主觀感受到的紅色是相同的,就像是幾年前網路爆紅的藍黑白金裙 (The Dress)(圖一),即使是同一條裙子的照片,有人說是藍黑裙,卻有人說是白金裙。這也說明看似客觀的色彩,也存在有主觀性。

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圖一、藍黑裙?白金裙?都幾咧。圖/The dress – Wikipedia

人類或許能想象自己作為一隻蝙蝠使用聲納來飛行導航,又或是把自己像蝙蝠般倒掛休息,但這和成為一隻真正蝙蝠的感受還是不同的。

感質可能埋藏在複雜的神經網路中

莊子和惠施的辯論背後探討了意識的本質,也引發人們對於知覺和主觀體驗的一種思考。即使經過數千年的探索,「意識究竟是怎麼產生的?」仍是一個深奧而又複雜的問題,也是所謂的「意識的困難問題(Hard Problem of Consciousness)」。從哲學角度,感質無法透過描述去感受,但從科學上來說,我們無法否認大腦是產生主觀感受的關鍵,這也讓神經科學家們好奇是否能找到感質的神經機制。

英國巴斯大學疼痛研究中心的教授羅傑奥普伍德(Roger Orpwood) 多年來進行感質的理論研究,他認為感質是局部大腦皮質網路訊息處理的結果。這個網路能轉換訊息結構(Information Structure; 訊息在大腦中的物理表現,主要是動作電位的模式)和訊息資訊(Information Message; 感質的基礎)(圖二)。當輸入的訊息結構被網路辨識,而產生訊息資訊,這網絡還可以輸出一個訊息資訊的表徵並進行下一個傳遞與轉換(Structure → Message → Structure → Message…)(圖三)。舉例來說,臭雞蛋的硫化氫(H2S)氣味感質是透過一層一層的網路後產生。 當鼻腔吸入硫化氫氣味分子後,嗅覺系統的訊息結構通過嗅覺神經束傳遞到嗅覺皮質網絡。而傳遞的訊息所獲得的資訊都建立在前一個資訊的基礎上。這資訊從硫化氫的第一階段的辨識內在身份(Inner Identiy),演變為硫化氫的內在形式(Inner Form),到發展成硫化氫的意象(Inner Likeness or Image),也就是硫化氫的感質體驗(圖四)。

知名美國神經科學家,研究意識神經機制多年的克里斯托夫.科赫(Christof Koch),也認為意識不是來自個別大腦區域,而是來自區域內和區域間高度網絡化的神經元。意識相關的神經區域(Neural Correlates of Consciousness (NCC))概念的興起,也希望透過實驗研究的方式來找到產生意識的最小神經集合,並了解哪些大腦的區域是產生意識所不可或缺的。

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圖二、當我們看到藍色後,大腦透過訊息結構的模式傳送到視覺皮層 V4 區域。對大腦來說,這就是一種訊息資訊,是我們主觀上看到的「藍色」。圖/frontiersin.org
圖三、網絡或神經元集合中的​​基本訊息處理。輸出訊息結構從被辨識的訊息資訊從輸入訊息結構中形成。訊息(Information)從結構(Structure)到資訊(Message),再到結構。圖/frontiersin.org
圖四、嗅覺感質的產生示意圖。圖/frontiersin.org

結論

莊子和惠施辯論河中的鯈魚是否快樂,以及雙方怎麼知道魚是否快樂,很有趣的帶到了哲學以及神經科學重要的議題。意識到底是什麼?我們能否知道其他人又是其他物種的真正主觀感受?

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感質是意識研究中的一個重要議題,它引發了關於意識本質和主觀體驗的哲學和科學辯論。有些人認為感質是生物或腦部運作的結果,而另一些人認為它們是超出物理過程的主觀現象。不論如何,未來仍需要更多的研究來了解意識產生的機制。

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YTC_96
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從大學部到博士班,在神經科學界打滾超過十年,研究過果蠅、小鼠以及大鼠。在美國取得神經科學博士學位之後,決定先沉澱思考未來的下一步。現在於加勒比海擔任志工進行精神健康知識以及大腦科學教育推廣。有任何問題,歡迎來信討論 ytc329@gmail.com。