這裡痛，那裡痛，全部都是壓力惹的禍！揭開纖維肌痛症的成因

你一定聽過安慰劑效應，但到底為什麼會有呢？這個謎團難倒了好幾個世代的科學家，超過百年依舊未解，直到最近，終於揭開了一部分謎底。

生醫圈非常振奮，認為一旦破解祕密，就能知道壓力為什麼會讓人生病！更棒的是，還有機會打造出嶄新療法，治療困擾無數人的疾病和癌症！？難道可以靠「轉念」來治病嗎？

安慰劑效應，指的是患者即使吃到或注射的不是真正的藥，對於外來病原體或體內病變的抵抗力竟然也會變好，讓身體好轉。有很長一段時間，科學家對這個現象背後的原理一無所知。

有兩個問題和解開安慰劑效應之謎有直接關係，乍聽之下都是非常不起眼的問題，可是只要多想兩三秒鐘，就會發現居然回答不出來。

小感冒、腸躁症、安慰劑，藏著同一個答案

你一定有過這樣的經驗：感冒以後沒食慾、提不起勁、只想攤平在沙發上，為什麼會這樣？不就是因為病原體攻進身體裡才造成我們「覺得」不舒服嗎？但是再仔細想想，細菌或病毒根本沒有直接攻擊到腦部，那為什麼會冒出這些討厭的感覺？

再來，不少人一緊張就容易拉肚子，或是肚子痛、脹氣，也有人相反，一緊張就便祕，這些都是大腸激躁症（irritable bowel syndrome），簡稱腸躁症的常見症狀。但是，為什麼發生在大腦裡面的情緒會直接刺激遠在腹腔裡的腸子呢？

針對第一個問題，2022 年 6 月《Nature》一項研究發現，只要刺激腦部下視丘的特定區域，即使體內沒有病菌，小鼠也會發燒和食慾不振。換句話說，感染會引發免疫細胞攻擊病原體，導致體內發炎，腦部不必碰觸到病原體，只要透過血液等途徑感知到發炎的刺激，就會出現不舒服症狀。

至於第二個，發表在 2021 年 11 月《Cell》期刊的研究指出，小鼠如果腸道曾經發炎，刺激腦島皮質（insular cortex）就可以使發炎狀態重現；也就是說，大腦會保有免疫系統活動的記憶，以後只要活化同一群神經細胞，就能在腸道重啟一樣的免疫反應。

2023 年 2 月底《Nature》一篇評論文章說，科學家懷疑這種神經機制是身體為了抵抗可能發生的威脅，事先做好準備，但也會聰明反被聰明誤，在沒有原始觸發因素的時候自行啟動，例如壓力使腸躁症的症狀惡化，說不定就屬於這類情況。

這些發現透露了什麼線索呢？

病得輕重、多快復原，是腦在掌控

安慰劑效應和前面這兩個問題都指向一個方向，三個現象裡不斷出沒的——免疫系統。

科學家發現，目前所有的證據都指出，大腦和遍佈全身的神經，實際上是用一種還不太清楚的方式和免疫系統綁在一起。

也可以換一種說法：喜怒哀樂的情緒及正負面心態究竟是如何和身體連結，已經發現至少有一條路徑是透過神經系統和免疫細胞的緊密互動。

2022 年 5 月底，《Nature》刊登一篇報告，介紹了美國哈佛大學醫學院的研究團隊利用「光遺傳學」和其他技術，畫出小鼠腦部和全身的白血球如何「互動」的地圖，這讓我們有機會進一步揣測人體裡發生的事。

所謂的光遺傳學，可以簡單想像成把設計好的蛋白質基因植入想要觀察的神經元細胞裡，這種蛋白質一旦照到特定波長的光就會啟動，刺激神經細胞跟著活化，這樣就可以非常精細地一次只操作單一種神經細胞，畫出解析度相當高的大腦圖譜。

團隊很驚訝地發現，腦部透過兩種方式指揮免疫系統，一種是大腦控制身體動作的運動迴路（motor circuits）發出訊號刺激骨骼肌，釋出能吸引嗜中性白血球這種免疫細胞的細胞因子，誘導原本在骨髓裡的嗜中性白血球快速移動到感染或受傷的部位。另一個則是腦部的下視丘腦室旁核（paraventricular hypothalamus）會分泌特定的化學分子，命令腎上腺分泌激素，快速引導單核球和淋巴球從淋巴結、脾臟、血管等位置移動到骨髓。

無獨有偶，2022 年 4 月底，德國和其他歐洲科學家組成的跨國團隊也在《Nature》上發表研究結果，直接表明動脈發生粥狀硬化的過程可能部分受腦部控制；也就是說，他們發現了神經、免疫和血液循環這三個系統是怎麼樣融合在一起的。

動脈粥狀硬化是血液裡的膽固醇堆積在血管內側，形成斑塊，在局部區域會有慢性發炎，血管也會愈來愈窄。斑塊一旦剝落就變成血栓，是造成中風、心絞痛和心肌梗塞的關鍵因素，目前還沒有醫療技術可以逆轉病人的動脈硬化。

研究團隊發現，小鼠動脈血管壁外層的神經纖維會傳訊號到腦部，也會接收腦部發來的訊號，免疫細胞會大量聚集在神經末梢周圍，人體也有類似的現象。他們以小鼠做試驗，用化學方法或手術切斷神經聯繫，免疫細胞迅速就地解散，血管斑塊的堆積速度也跟著減慢。

懂得向大腦求助

大腦能指揮身體抵抗病痛，這合理的解釋了你我大概都有過的切身之痛，那就是當滿腦子塞滿消極的情緒如壓力、焦慮的時候，特別容易生病，例如感冒、腸胃炎、皮膚癢等等。

更有趣的是，反過來說，如果創造出積極的情緒，對於抵禦疾病是不是也有用呢？答案可能也是肯定的。

過去就有報告指出，加入支持團體和接受一些心理療法的乳癌患者，可以延長存活時間，在其他幾種癌症像是肺癌、惡性黑色素瘤、胃腸道癌症研究上也有提出類似的現象。

因此，現在世界各地有多個研究團隊正在鑽研如何善用「身」和「心」的力量，結合起來一起治好病痛。

例如癌症腫瘤會以釋放神經訊號、分泌化學物質等方式，造成患者的新陳代謝機制和睡眠大亂，美國紐約冷泉港實驗室的團隊發現刺激罹癌小鼠下視丘的特定區塊，可以把代謝和睡眠週期「喬」回來，有助於幫助癌症病人的復原過程變舒服。

而以色列理工學院團隊則把焦點放在位於中腦的腹側被蓋區（Ventral Tegmental Area, VTA）。VTA 是腦部的獎勵中心，含有分泌多巴胺的細胞，和期望、動機、喜好等情緒有關，也就是讓我們會感到快樂、振奮而去做出實際行動的腦部區域。該團隊發現，刺激 VTA 可以驅動免疫系統，使小鼠肺部和皮膚的腫瘤縮小，他們現在要把成果從小鼠用到人身上。

也有一個團隊是從迷走神經（vagus nerve）下手。迷走神經是副交感神經系統的主要成員，從腦一路向下走過心、肺、胃，一直延伸到大腸，已知和調節免疫反應有關。有一家新創企業 SetPoint Medical 運用他們的技術，研發一種大小像膠囊的神經刺激裝置，植入脖子的迷走神經旁邊，可以無線充電、還可以用 iPad 的程式調整刺激強度，目標是治療類風濕性關節炎、克隆氏症（Crohn’s disease）等自體免疫疾病。

「身心一體」，用比較感性的話來說就是：心靈受苦，身體也受苦。原來，這件事不只是主觀的個人感受，其實它有生理學上的道理。

或許，更重要的是，讓明明覺得不舒服卻一直檢查不出病因的人知道，自己的感受並非無病呻吟，也不是想逃避壓力或做錯事情，而是一體的身心真的在發出警報，或許這就是最大的安慰了。

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國小高年級科普文，素養閱讀就從今天就開始!!

• 文／王冠雅（雅文基金會聽語科學研究中心 助理研究員）

翻開行事曆，總有開不完的會、做不完的報告，真的是壓力山大。雖然身旁的人都輕聲說話，周遭的環境也沒有過度喧鬧，但不知為何，就是什麼聲音都不想聽到！

沒錯，當我們身心充滿壓力、腦袋滿載的狀態下，腦中的思緒（或是雜訊）總喋喋不休，即便是平時熱愛的旋律都會聽不下去。在無法緩和壓力的狀況下，身心壓力就持續拉高。此刻，或許可以問問自己：

「今天，你累了嗎？」

不過咖啡或能量飲料可能都不是正解，你需要的，是去感受「安靜的力量」。

壓力來襲，全身心都要一起扛

首先，讓我們先來一起認識「壓力」究竟為何物！

壓力其實是生理或心理受到脅迫的狀況下所引發的個體狀態。任何的壓力對我們的身體來說都可能是一種威脅。當接收到「壓力」的訊息，大腦就如同一個中央指揮中心，會本能地激發身體激素，開啟戰鬥或逃跑的生存機制。

像是在開車時，路邊的小巷子突然衝出一台疾駛的摩托車，我們能隨即透過身體調適壓力的本能，而瞬間激發出一連串的荷爾蒙，迅速地做出迴閃的反應行為，並敏捷地應對突如其來的意外威脅。

除了係關生命安全的壓力，那些會對我們日常生活、工作有所影響的壓力也會被身體視為一種威脅。特別是在數位科技的黃金時代，在過度追求速度、效率、產值，或是在處理家庭和人際關係、工作及課業問題所積累出的情緒，都容易成為長期的慢性壓力。

想耳根清靜，多半是聆聽也成了一種壓力

當我們備感壓力時，哪怕是冷氣的滴水聲，或是慣常的風扇運轉聲，都可能變得難以忍受，更別說是有點大聲的說話音量，更容易讓人倍感刺耳。

事實上，壓力與聽覺是密切關聯。

長期研究壓力的科學家 Dan Hasson 和他的研究夥伴，對具有慢性情緒衰竭（Emotional Exhaustion，意指在長期壓力下身心俱疲的精神狀態）的受試者進行誘發壓力的實驗，包括 208 名女性和 140 名男性（年齡區間為 23-71 歲，分別具有低、中、高的情緒疲憊程度）。

試驗過程會讓受試者承受短期的壓力實驗，並從中了解他們是否對聲音更加敏感。結果發現，身心俱疲程度較高的女性經過誘發壓力後，對聲音會更加無法忍受（男性受試者雖有類似的反應，但在統計上並不顯著）。有一些受試者甚至聽到正常談話的音量（約 60 分貝），便開始覺得聲音太大，而感到不適。

此外，當壓力襲來，身體會非常有感，是因為大腦與身體會企圖去平衡、調適我們所感受到的壓力。

倘若大腦一直對壓力保持警覺，身體則需要長時間維持高度戒備，且繼續啟動調控壓力代謝的荷爾蒙系統。如果長期處於慢性壓力的狀態，身體便會像空轉的馬達般虛耗運作，並產生過量的腎上腺素到血液，讓耳朵內的血液循環變差。然而，耳朵中脆弱的內毛細胞（Inner hair cells），仰賴充分的血液循環來接收足夠的氧氣與養分，若因日復一日地高壓讓血液循環長期受阻，以至於內耳的毛細胞供血不足，嚴重的話，將會導致聽力受損。

因此，若是身處在壓力風暴中，即便是聆聽一般的說話聲、用腳踩踏的節奏或是空調的低頻聲，都能令人感到煩躁與不耐。這可能是壓力所導致的焦慮及疲憊已經讓感官過載，才無法良好地調整自己，更失去了與他人對話的能量。

心靜自然涼，用六分半分鐘補充「靜能量」

許多研究證實，待在安靜的環境，將有助於恢復我們的神經系統、提升能量並調節身心狀態。不論是待在室內或戶外綠意盎然處，只要安靜地待上六分半鐘，便能有效放鬆身心。在靜謐的自然環境中，我們的身心與意識會出現類似冥想時的泰然，因此在戶外的綠地放鬆，會有更顯著的效果！

在忙碌的現代生活，壓力難免罩頂，若能經由自我的良好覺察，辨識內心的喧囂，進一步理解哪一種外在刺激、內在情緒成了壓力來源，並適時地自我關照、調養，定期放鬆及運動，將能讓身心保持安寧與健康。

參考文獻

1. 鄧夙舫。（2008，9月19日）。壓力是什麼？衛生福利部桃園療養院。https://www.typc.mohw.gov.tw/?aid=509&pid=44&page_name=detail&iid=100
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3. Hasson, D., Theorell, T., Bergquist, J., & Canlon, B. (2013). Acute stress induces hyperacusis in women with high levels of emotional exhaustion. PloS one, 8(1), e52945. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0052945
4. Teague, T. (2019, May 20th). A Link Between Stress and Hearing Loss. Hearing Consultants. https://hearingconsultants.com/a-link-between-stress-and-hearing-loss/#:~:text=Stress%20can%20Cause%20Hearing%20Loss,of%20oxygen%20and%20other%20nutrients
5. 簡婉曦。（2021，1月27日）。【焦慮腦學】有一種恐懼，害怕聲音可能存在。VOCUS。https://vocus.cc/article/6011126efd89780001410d53
6. Zorn, J & Marz, L.(2022). Golden: the power of silence in a world of noise. Harper Wave.
7. Kirste, I., Nicola, Z., Kronenberg, G., Walker, T. L., Liu, R. C., & Kempermann, G. (2015). Is silence golden? Effects of auditory stimuli and their absence on adult hippocampal neurogenesis. Brain Structure & Function, 220(2), 1221–1228. https://doi.org/10.1007/s00429-013-0679-3
8. Pfeifer, E., Fiedler, H., & Wittmann, M. (2020). Increased relaxation and present orientation after a period of silence in a natural surrounding. Nordic Journal of Music Therapy, 29(1), 75–92. https://doi.org/10.1080/08098131.2019.1642374

國小高年級科普文，素養閱讀就從今天就開始!!

有一天，莊周夢見自己變成蝴蝶，能翩翩飛舞感受非常的真實，甚至都忘了自己其實是莊周。但夢醒後才發現原來自己還是莊周，不是蝴蝶。由於夢境太過真實，他一時間相當迷惘，搞不清楚自己到底是做夢變成莊周的蝴蝶，還是夢見變成蝴蝶的莊周。

莊周和蝴蝶、現實與虛假，一定是有區別的，但卻在夢境以及現實間混而為一，這也是萬物的交融以及轉化。莊子在《齊物論》透過故事的形式，想要告訴我們萬物皆可同化，達至齊一的境界，人生變幻無常。

既然如此，那所謂的真實和虛幻又有什麼不同呢？這篇文章我會從哲學、心理學、以及神經科學的層面來討論。

主觀感受是大腦對真實世界產生的模擬實境

從生物學來看，我們的感覺以及感知是透過大腦的神經活動對應外界環境所產生表徵^[1][2]。因此，美國哲學家、數學家與電腦科學家希拉里．普特南（Hilary Whitehall Putnam）就在《理性、真理和歷史》（Reason, Truth, and History）書中提出一個思想實驗，稱作缸中之腦（Brain in a vat），又或是桶中之腦（brain in a jar）。

假設我們存在一種技術，能將大腦從人體取出，放置在充滿培養液的桶子內維持其生理活性，並能透過超級電腦將真實大腦接收的電訊號完全複製並連結到缸中之腦。超級電腦會提供一個模擬的真實環境（譬如走路），讓缸中之腦能以為自己還控制著身體的主人並在真實的世界活著（圖一）^[3]。

此思想實驗常常用來作為哲學懷疑論（philosophical skepticism）和唯我論（Solipsism， 一種認為只有自我是唯一真實存在的哲學理論）的論證（argument）。因為從大腦的角度，不論我們是在真實世界走路，抑或是在缸中接收走路的電訊號，我們都認為自己正在走路，大腦無法知道自己是顱中之腦還是缸中之腦，也因此我們無法得知何謂真實與虛假。

有趣的是，透過現今的神經科學技術，科學家們也能在小鼠腦中的海馬迴（hippocampus）上，透過刺激記憶痕跡（memory engram）來製造真實世界並未學習過的虛假記憶^[4]。

身體的「歸屬感」是一種大腦產生的假象

上述的思想實驗又或是動物實驗都存在一個很大的盲點，那就是並沒有真正的人（又或是各位讀者）能證明自己主觀的感受是被大腦牽著鼻子走。思想實驗是存在於假想的情境，科學上並未提供驗證。即便動物實驗測量了的動物行為表現，我們仍舊無法得知動物真正的主觀感受和行為是否一致。

我們常認為自己感受的一切理所當然存在，就如同我們能感受自己的四肢的存在，並隨意的指揮身體的移動，從沒思考過其存在的真實性。

1998 年，美國賓州的心理學家馬修．伯敏尼（Matthew Botvinick） 和強納森・考亨（Jonathan Cohen）就在《Nature》期刊發表了一個簡短的通訊，透過了一個經典的橡膠手錯覺（rubber hand illusion）實驗^[5]，讓我們知道原來我們身體的感知，其實也是大腦塑造的一種假象。

此研究獲得極大迴響，也影響後續許多哲學理論、心理學、神經科學、以及醫學工程的發展，至今（1998-2022）甚至引用次數已將近五千次。

橡膠手錯覺實驗的操作非常容易，只需要準備一隻假手，一塊不透明的隔板，以及兩支毛筆刷。接著，將假手放在面前的桌子，並透過隔板將自己的手藏在隔板旁不讓自己看到，然後讓另一位夥伴用毛筆刷同時你的真手以及假手，過程中我們必須一直盯著假手。

過了一陣子後，實驗者會開始有假手才是自己真的手的錯覺，甚至當對方用鎚子敲打假手時，我們會有疼痛感。也有研究指出透過橡膠手錯覺，能用來調控痛覺達到止痛效果^[6]。

橡膠手錯覺的進一步應用甚至能讓實驗者產生自己有三隻手的錯覺^[7]，此現象稱作畢博布羅克斯錯覺（The Beeblebrox illusion），命名概念取自銀河漫遊指南一位擁有三隻手的角色柴法德．畢博布羅克斯（Zaphod Beeblebrox）^[8]。

橡膠手錯覺所帶來的身體轉移錯覺現象（body transfer illusion）說明了我們感受到的肉身其實只是大腦產生的一種假象，我們甚至能將自己的身體一部分移轉到虛擬的影像^[9]上，讓自己出現類似靈魂出竅、遊離出身體的現象^[10]，又或是和別人身體交換的感覺^[11]。這個現象也說明了在適當的實驗操作下，我們想要體驗莊周夢蝶是極有可能辦到的。

大腦內的幽靈——幻覺

為了驗證人們所謂的真實，必須要能針對相同事物與環境進行描述，且大多數的人能給出相似的答案。同時能用超過一種感官驗證該事物的存在。

舉例來說，要確認我面前的是一顆真正的蘋果，除了我眼睛看到外，我甚至能聞到其香味，又或是拿起來吃下肚，而且不只是我，路上隨便的一個人也能和我一樣對該蘋果進行類似的描述。但若是我說眼前的是一顆真的蘋果，但卻發現伸手拿也拿不到，且周圍朋友也說根本沒看到任何蘋果，這就代表著很有可能我出現幻覺（hallucination）。

這邊的幻覺指的是擁有非外界刺激產生的感知，包含聽到、看到、又或是感受到實際並不存在的東西。產生幻覺的人雖然自認該感覺是真實的，但從旁人來看，我們能清楚知道那是虛假不存在的，也因此研究幻覺的大腦神經機制將有助於幫助我們了解那種說不出的「真實感」，到底是如何在大腦被建構出來。

在南北戰爭結束後，美國醫師塞拉斯．威爾．米切爾（Silas Weir Mitchell）在 1866 年的七月《亞特蘭大月刊》（Atlantic Monthly）刊登了一篇喬治‧迪德羅（George Dedlow）北軍中尉被截肢切掉雙腳卻感受到其仍存在的故事^[12]，並開始用感覺幽靈（sensory ghosts）以及幻影（phantoms）來定義之。

在今日我們稱此幻覺為「幻肢」，是人類失去身體部位後所產生的一種幻覺，會使人感覺失去的部份依舊附著在軀幹上，並與身體一起移動。統計上發現超過八成的截肢患者都會出現幻肢的現象。幻肢產生的神經機制目前還尚未完全清楚，但普遍認為是和截肢後大腦皮質的重組（cortical reorganization）有關^[13]。

幻覺的出現也與精神疾病、神經退化性疾病或是物質濫用有關。

思覺失調症（schizophrenia）的病人有大約八成曾經出現過幻覺，尤其是幻聽^[14]。巴金森氏症（Parkinson’s disease）的病人大約七成五左右也會出現幻覺，尤其是幻視^[15]。

迷幻劑（hallucinogens）、K 他命（ketamine）、致譫妄藥（deliriants），具有阻斷大腦神經傳導物質乙醯膽鹼（acetylcholine, ACh)）的物質的抗膽鹼劑（anticholinergic agents）^[16]，甚至過量攝取咖啡因（caffeine）^[17]的報導與幻覺出現有關。

由於幻覺的成因種類太過複雜，目前在神經科學上還不清楚其詳細的機制。目前認為是和失常的訊息整合，以及接收周邊感覺刺激訊息的初級感覺區域有關，其中出現幻覺的巴金森氏症病人就與感覺整合區、視丘（thalamus）在結構上的變化以及多巴胺濃度失調有關^[15]。一般幻聽和幻視症狀的人在初級聽覺以及視覺皮質上則出現自主的反應^[18]。

總結

從莊周自身的角度來說，不論是蝴蝶又或是莊周，他的主觀感受的真實感是真正存在於他的大腦。大腦塑造的真實感，從定義上來看就是一種神經表徵，這和物理真實世界引發的神經反應，又或是人工刺激大腦後產生的虛擬實境世界並無差異。

透過幻覺的研究，科學家們發現和感覺區域的異常以及神經傳導物質的失調有關。真實與虛幻或許不只是一個哲學問題，也是一個科學問題。

參考文獻

1. https://en.wikipedia.org/wiki/Sense
2. https://en.wikipedia.org/wiki/Perception
3. https://en.wikipedia.org/wiki/Brain_in_a_vat
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5. Botvinick M, Cohen J. Rubber hands ‘feel’ touch that eyes see. Nature. 1998 Feb 19;391(6669):756. doi: 10.1038/35784.
6. Fang W, Zhang R, Zhao Y, Wang L, Zhou YD. Attenuation of Pain Perception Induced by the Rubber Hand Illusion. Front Neurosci. 2019 Mar 22;13:261. doi: 10.3389/fnins.2019.00261.
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8. https://www.nationalgeographic.com/science/article/the-beeblebrox-illusion-scientists-convince-people-they-have-three-arms
9. Slater M, Perez-Marcos D, Ehrsson HH, Sanchez-Vives MV. Towards a digital body: the virtual arm illusion. Front Hum Neurosci. 2008 Aug 20;2:6. doi: 10.3389/neuro.09.006.2008.
10. Lenggenhager B, Tadi T, Metzinger T, Blanke O. Video ergo sum: manipulating bodily self-consciousness. Science. 2007 Aug 24;317(5841):1096-9. doi: 10.1126/science.1143439. 
11. Petkova VI, Ehrsson HH. If I were you: perceptual illusion of body swapping. PLoS One. 2008;3(12):e3832. doi: 10.1371/journal.pone.0003832. 
12. https://www.theatlantic.com/magazine/archive/1866/07/the-case-of-george-dedlow/308771/
13. Ramachandran VS, Hirstein W. The perception of phantom limbs. The D. O. Hebb lecture. Brain. 1998 Sep;121 ( Pt 9):1603-30. doi: 10.1093/brain/121.9.1603.
14. Montagnese M, Leptourgos P, Fernyhough C, Waters F, Larøi F, Jardri R, McCarthy-Jones S, Thomas N, Dudley R, Taylor JP, Collerton D, Urwyler P. A Review of Multimodal Hallucinations: Categorization, Assessment, Theoretical Perspectives, and Clinical Recommendations. Schizophr Bull. 2021 Jan 23;47(1):237-248. doi: 10.1093/schbul/sbaa101.
15. Weil RS, Reeves S. Hallucinations in Parkinson’s disease: new insights into mechanisms and treatments. Adv Clin Neurosci Rehabil. 2020 Jul 13;19(4):ONNS5189. doi: 10.47795/ONNS5189.
16. https://en.wikipedia.org/wiki/Hallucination#cite_note-17
17. Crowe, S. F., et al. “The effect of caffeine and stress on auditory hallucinations in a non-clinical sample.” Personality and Individual Differences 50.5 (2011): 626-630.
18. Zmigrod L, Garrison JR, Carr J, Simons JS. The neural mechanisms of hallucinations: A quantitative meta-analysis of neuroimaging studies. Neurosci Biobehav Rev. 2016 Oct;69:113-23. doi: 10.1016/j.neubiorev.2016.05.037.