提出熱力學第三定律：能斯特誕辰 │ 科學史上的今天：06/25

• 本文轉載自諾貝爾化學獎專題系列，原文為《【2005諾貝爾化學獎】歧化 – 一個更換伴侶的舞蹈》
• 譯者／蔡蘊明｜台大化學系名譽教授

今年的諾貝爾化學獎由三位化學家所共同獲得，他們是法國的 Yves Chauvin，以及兩位美國的學者 Robert H. Grubbs 及 Richard R. Schrock，得獎的原因在表彰他們發展歧化（metathesis）反應在有機合成上的運用所造成的卓越貢獻。得獎者的成就已經在化學工業上成為一項重要的方法，並在合成化合物上開啟了新的機會而將使工業上製造藥物、塑膠以及其它材料的生產更為方便，這些物質的價格會因此降低而且減少對環境的衝擊。

歧化 — 一個更換伴侶的舞蹈

什麼是歧化？

在化學的反應中，原子之間的鍵結會斷裂而新的鍵結會生成。今年諾貝爾化學獎的焦點是稱為＂歧化＂的反應，這個名詞具有＂改變位置＂的意義。如（圖1）所示，在烯（一種含有碳－碳雙鍵的化合物）的歧化反應中，形成雙鍵的兩個碳會與另外一組雙鍵的兩個碳交換伴侶，形成另一個新的組合。在所示的反應中，一個丙烯的分子將其中的一個 CH₂ 基團與另一分子的丙烯中之 CH₃CH 交換，結果就產生了丁烯及乙烯。這個反應需要使用一個催化劑（催化劑是一個能使反應加速進行但卻不會成為產物的一部份的分子）才會發生。

其實化學家早就知道可以透過這種反應來製造新的化合物，只是他們並不瞭解催化劑在這個反應中扮演的角色為何。Yves Chauvin 提出的反應機制在對這個反應的認知上跨出了一大步，因為他解釋了催化劑是如何的運作。此時，研究者獲得了一個新的挑戰機會，那就是如何的去創造一個新的且更有效的催化劑。緊接著，Robert H. Grubbs 及 Richard R. Schrock 的基礎研究進場，由於他們的貢獻，才有今日那些非常有用的催化劑可供使用。

有機化合物 — 豐富的多樣性

碳元素能與碳元素以及其它的元素如氫、氧、氯和硫形成很強的鍵結，碳原子能以單鍵、雙鍵或三鍵的方式與其它的原子結合，可得到直鏈或分岔的結構，又可生成具有各種型態和大小的環狀結構。這個領域的化學稱為有機化學，因為在地球上生命的存在都是基於碳的這種多樣性。

眾多的有機化合物中，目前其實只有一小部份被研究過，但即使如此，我們現在已經可以得到各種新的藥物、材料、塗料等等，這是幾年前所無法想像的。

有機合成

所謂的有機合成就是將不同的化合物以特定的方式反應而製造出其它的化合物；透過有機合成，我們可以從已知的化合物原料製造出新的化合物。許多的工業必需利用有機合成，例如製藥和生技的工業，以及纖維和特用化學品的工業。在（圖2）中，一個在癌症的研究中所需的化合物 A 需要用另一個化合物 B 來合成，而 B 又需要從別的分子來合成。在化合物 B 的結構中具有一個由碳原子所組成的長鏈，其中有一個碳原子被氧原子取代。在合成化合物 A 時，這個長鏈被轉變成了一個大環的結構，這個環狀的結構正是抗癌的活性所必需。

為了製造這個大環，催化性的歧化反應正好派上用場，而其使用的催化劑正是這次的諾貝爾獎得主之一所開發出來的。由化合物 B 的結構中之長鏈兩端的雙鍵（圖中圈出的部分），透過歧化反應可以製造出兩個新的雙鍵，其中一個雙鍵用在結合長鏈的兩端而形成大環，而另一個雙鍵則存在於另一個副產物乙烯當中。如果要用別的方法來形成這個大環，將需要非常複雜而冗長的步驟。

歧化反應是如何發現的

歧化反應的發現可回朔至 1950 年代，正如同許多有機化學反應的發現一般，它源自於工業界，有好些個專利描述了催化性的烯聚合反應，其中的一篇專利是由美國杜邦公司的 H. S. Eleuterio 在 1957 年所提出的，它描述了得到不飽和的碳鏈（鏈上具有許多雙鍵）的方法；在此之前，由乙烯聚合成聚乙烯只會得到飽和的碳鏈（鏈上不具雙鍵）。這個出人意外的發現造成了深遠的影響。

在同年，另一份專利顯示，當使用一個由三異丁基鋁（triisobutyl aluminum）與氧化鉬（molybdenum oxide）依附在氧化鋁上的催化系統時，丙烯可轉變成丁烯及乙烯，這個在（圖1）所示的反應被稱為菲利浦公司的三烯製程（Phillips triolefin process）。這兩個專利都成功的在工業界中使用。

在許多年之後，這兩個發現的關聯性才被固特異輪胎及橡膠公司的 N. Calderon 發現，他指出，在上述的兩種製程中所發生的是同一種型態的反應，並稱之為烯的歧化反應（olefin metathesis），只不過在分子的層次，其中的催化劑之結構及其運作的機制在當時仍屬未知，因而由此所啟動之精采的催化劑獵捕行動，只能在黑暗中透過隨意擲擊四處碰觸的方式盲目的摸索。

Chauvin 的機制

越來越多的化學家開始注意到到歧化反應可能提供給有機合成的高度潛力，不過可能沒有人料想到它會成為如此的重要。雖然有許多的研究者提出各種歧化反應如何發生的可能機制，但真正的突破要等到 1970 年 Yves Chauvin 所發表的一份研究報告，他和他的學生 Jean-Louis Herrison 指出其中的催化劑是一個金屬碳烯（metal carbene），這種化合物具有一個金屬與碳形成的雙鍵。在之後的文獻中，金屬碳烯也被稱為金屬亞烷基（metal alkylidine）。在更早些年 E. O. Fisher（1973年諾貝爾化學獎）也發現過一些其它的金屬碳烯。Chauvin 也提出了一個嶄新的機制來解釋這個金屬化合物在反應中扮演何種功能。他們所進行的一些新的實驗結果完全符合這個新機制的運作，而無法用之前所提出的各種機制來解釋。在（圖3）（a ）中，一個金屬亞甲基做為催化劑，造成兩個雙鍵上的亞烷基之交換，導致兩個新的雙鍵生成（圖中金屬 M 上所用的中括號代表金屬除了與碳之間有一個雙鍵之外其上還有其它的基團）。

（圖3）（b）所示為此反應的機制，在反應的第一階段，金屬亞甲基與一個烯形成一個四元環，這個環含有一個金屬和三個碳，相互以單鍵結合。在下一個階段，其中的兩個單鍵斷裂並形成一個新的烯（即乙烯）和一個新的金屬亞烷基。在第三步驟，這個新的金屬亞烷基又與原先的烯結合成一個新的四元環。在最後的步驟中，這個含有金屬的四元環裂解產生歧化的產物並同時重新得回原先的金屬亞甲基，這個重新得回的金屬亞甲基又繼續投入另一個歧化反應的循環當中。這個反應的最終結果就是兩個烯的分子交換了它們的亞烷基，也就是進行了歧化反應（圖3）（a）。Chauvin 的機制一舉解釋了所有早先文獻中的結果，他的機制也得到了 Robert H. Grubbs、Thomas J. Katz 以及 Richard R. Schrock 等研究團隊的實驗之強烈支持，現已廣為大家所接受。

上面所描述的 Chauvin 機制可以視為一種舞蹈（圖4），其中催化劑與烯這兩組在舞蹈中交換舞伴。金屬和他的舞伴雙手相牽，當碰到烯隊時這兩組人馬結合成一個圈圈跳舞，隔了一會兒，他們與原先的同伴鬆手然後與新的伴侶湊成一對共舞。現在新形成的金屬隊又開始尋找新的烯隊，再次組成圈圈跳舞，換句話說，金屬隊成為一個分歧化的媒介者。

研發新的催化劑

到此時更多的化學家開始體認到，如果能找到更有效而可靠的催化劑，將可以使得這個反應在有機合成上成為一個極為重要的方法。早先所使用的催化劑結構並不明確，對空氣及濕氣極為敏感，穩定度很差而只能短暫的存在。一個好的催化劑必須是穩定的，並具有確定的結構，其化學活性要能針對需要而做調整，此外它們必須具有選擇性，也就是說只會與雙鍵反應而不會作用到分子上的其它部位。Chauvin 的研究結果顯示了有效率的催化劑可以如何的建立，但問題是在所有結構很明確的已知金屬亞烷基中，沒有一個可以成功的運用在烯的歧化反應上。雖然有好些位化學家在研發歧化反應的催化劑及其運用，並且也有重要的貢獻，不過，在此研究領域中關鍵性的進展則出自於 Robert H. Grubbs 及 Richard R. Schrock 的團隊。

Schrock 的第一個實用的催化劑

Schrock 在 1970 年代初期開始研究新的金屬亞烷基錯合物，但是到底哪一種金屬最適合製造出最有效的催化劑呢？他嘗試了含有鉭（tantalum）、鎢及鉬的催化劑，逐漸的掌握了哪些金屬可以使用以及它們如何的運作。對 Schrock 而言，鎢及鉬很快的顯示出是最適當的金屬，雖然用這些金屬合成了一些催化劑，但對於在金屬上到底要放上什麼基團才能製造出穩定而活性又高的催化劑仍不確定。在 1990 年，Schrock 的團隊終於得到突破而發表了一系列活性又高而結構又很明確的含鉬之催化劑（圖5）。

由於他的發現，化學家開始體認到烯的歧化反應可以普遍的運用在有機合成上，歧化反應越來越受到那些活躍的有機合成化學家們的注意，他們發現歧化反應可以取代許多傳統的合成方法，而在同時也提供了一種嶄新的方式來合成有機化合物。在（圖5）中所示的含鉬催化劑雖然對氧氣及濕氣是很敏感的，但只要透過適當的處理方式，不失為一個在有機合成上威力強大的工具。

一種由 Grubbs 所研發的通用催化劑

另一個突破則發生在 1992 年，Robert Grubbs 的研究團隊報導了他們所發現的一個含釕（ruthenium）的催化劑，它在空氣中是穩定的，表現出很高的化學選擇性，但是化學活性較 Schrock 的催化劑為低，這個新的催化劑可以在醇、水及有機酸的存在下催化歧化反應（參考圖2），在此之後 Grubbs 進一步的改進了他的催化劑，在（圖6）中所示的是幾個很有效而又容易合成的催化劑中的一個。

Grubbs 的催化劑已成為在普通的實驗室中，被普遍使用在歧化反應上，而且功能明確的催化劑。在（圖6）中所示的催化劑被稱為 Grubbs 催化劑，並成為一個被其它新的催化劑用來比對的標準。Grubbs 催化劑的通用性導致其後在有機合成上新的展望。Grubbs 對催化劑的設計是基於詳細的反應機制研究，他持續的開發以釕為基礎的催化劑，朝著製造合成上最具威力的催化劑而努力，這些合成包括了具有特殊性質的聚合物。

運用以及影響

這幾位諾貝爾獎得主所發展的合成方法，已經在學術研究上迅速的成為普遍使用的工具。為了製造新化合物所設計的工業製程，在這方面也有熱烈的發展，利用催化性的歧化反應可以縮短合成的步驟，得到更高的產率及更少的廢物，這導致更乾淨而對環境衝擊較小的製程。這種反應開啟了更多的機會去探索更多樣性的有機分子。除了他們之外，許多其他的研究者也提供了重要的貢獻，並持續的為了解決特定的問題例如合成複雜的天然物及其類似物，而開發新的歧化反應催化劑。

歧化反應在製藥工業、生技工業及食品工業上具有極大的商業潛力；新的催化劑亦可廣泛的運用在聚合物的合成上，雖然截至目前許多最有用的聚合物仍然是用傳統的方式來合成，但最近在聚合物合成的研究顯示，某些歧化反應催化劑在合成具有特殊性質的聚合物方面具有光明的前景。

雖然 Schrock 與 Grubbs 所發展的催化劑問世不過短短數年，但是他們所發展的應用性之深入的確是令人驚訝，這包括了昆蟲費洛蒙、除草劑、聚合物和燃料的添加劑、具有特殊性質的聚合物以及各種在藥物發展上很有潛力的各種分子之合成。有關一些可以對付各種人體疾病所發展的各種分子尤其值得一提，因為許多的研究者正投入於製造可能的藥物來治療各種狀況，例如細菌感染、C 型肝炎、癌症、阿茲海默症、唐氏症、骨質疏鬆、風濕、發炎、纖維症、HIV／AIDS、偏頭痛等等，歧化反應也因此成為一項重要的武器來尋找新的藥物以治療這世界上許多主要的疾病。

參考資料

蔡蘊明譯自諾貝爾化學獎委員會公佈給大眾的參考資料：

http://nobelprize.org/chemistry/laureates/2005/info.html

若要參考更深入的說明請見：

http://nobelprize.org/chemistry/laureates/2005/adv.html

本文轉載自諾貝爾化學獎專題系列，原文為《【2004諾貝爾化學獎】蛋白質的分解機器》

• 譯者／蔡蘊明｜台大化學系名譽教授

譯者前言：今年的諾貝爾化學獎又落入了生化學家的口袋，連續兩年頒給生化學者並不常見，我想這應該是反映了現在化學研究的熱門趨勢。今年的諾貝爾化學獎讓我們注意到細胞是如何精妙的去控制它的蛋白質系統，昨日(十月六日)我在中研院生醫所聽了一場 2002 年諾貝爾生理及藥學獎的得主 H. Robert Horvitz 的演講，那是另一個熱門的題目：細胞凋亡，真是一場精采的演講，同樣的我們看到這些蛋白質的另一種運作。前幾日與一位生技系的學生聊到他未來想走的方向，言談之間他似乎認為蛋白質的化學已經熱門了好一陣子了，恐怕熱潮已過。不過從現實來看，在諾大的生命體系中，我們對它的瞭解實在是太少了，由這些蛋白質的研究看來，我覺得蛋白質的化學仍應是方興未艾吧！

後記：  詹健偉是我在 2003 年教過的學生，他原在植微系，後來轉入了生化科技系，從起初對生物系統的興趣加上對化學的熱愛導致他轉入生化科技的領域，然而這些年他逐漸的體認：「只有化學才能完美的解釋生物體系」，現在他已經決定投入“化學生物學”的領域。健偉是個認真的學生，他讀我的翻譯文章極為仔細，更進一步的從一個學生化的背景看出我許多翻譯的謬誤以及不通順之處。約莫半年前碰到他，他主動的提及願意幫我修改，一直到最近才讓我如願。有學生如此，是我的福分，感謝健偉也祝福他！

— 蔡蘊明 謹誌於 2006 年 10 月 9 日

一個人的細胞中含有上百萬種的不同蛋白質，它們具有無數的重要功能：例如以酵素（或稱為酶）的型式存在的化學反應加速者，以荷爾蒙的型式存在的訊息傳導物質，在免疫的防禦上扮演要角以及負責細胞的型態和結構。今年的諾貝爾化學獎得主：席嘉諾佛（Aaron Ciechanover）、赫西柯（Avram Hershko）以及羅斯（Irwin Rose）研究在細胞中如何對一些不需要的蛋白質加上一種稱為泛素（ubiquitin）的多胜肽標籤，藉以調節某些蛋白質的存在，他們的研究在化學知識上有重要的突破。這些被加上標籤的蛋白質，接著會在一個稱為蛋白解體（proteasome）的細胞＂垃圾處理機＂中迅速的降解。

透過他們發現的這個蛋白質調節系統，這三位學者使得我們能在分子的層次瞭解細胞如何的控制許多重要的生化程序，例如細胞週期、DNA 的修補、基因的轉錄以及新合成之蛋白質的品質管制。有關這種形式之蛋白質凋亡控制的新知識也使得我們能解釋免疫防禦系統如何的運作，這個系統的缺陷可造成包括癌症在內的不同疾病。

被貼上毀滅標籤的蛋白質

分解是否需要能量？

當大部分的注意力和研究都集中在企圖瞭解細胞如何的控制某些蛋白質的合成時（這方面的研究產生了五個諾貝爾獎），與其相反的蛋白質降解則一直被視為是較不重要的。其實有一些簡單的蛋白質降解酶是早就知道的，一個例子就是胰蛋白酶（trypsin），這是一個存在於小腸中，將食物中的蛋白質分解為胺基酸的一種酵素。類似的，有一種稱為溶體（lysosome）的細胞胞器也早就被研究過，它的功能是把由細胞外吸入的蛋白質降解。這些降解程序的共通性在於這些功能不需要能量。

不過早在 1950 年代的實驗就顯示要分解細胞本身所具有的蛋白質是需要能量的，這個現象一直困擾著研究者，這個矛盾也就是今年的諾貝爾化學獎的背景：亦即細胞內蛋白質的分解需要能量，但是其它蛋白質的分解卻不需要額外的能量。解釋這個需要能量的蛋白質分解過程是由 Goldberg 與其研究夥伴在 1977 年踏出了第一步，他們從一種稱為網狀紅血球（reticulocyte）之未成熟的紅血球，製造出一個不含細胞的萃取物，倚賴ATP（ATP = adenosine triphosphate；是一種細胞的能量貨幣）的能量，這種物質可以催化不正常蛋白質的分解。

運用這個萃取物，今年的三位諾貝爾化學獎得主在 1970 年代後期及 1980 年代初，透過一系列劃時代的生化研究，成功的顯示在細胞中的蛋白質分解，是透過一系列一步步的反應，導致要被摧毀的蛋白質被掛上一個稱為泛素（ubiquitin）的多胜肽標籤。這個過程使得細胞可以非常高的專一性分解不需要的蛋白質，而且就是這一個調控的過程需要能量。與可逆的蛋白質修飾例如磷酸化（1992 年的諾貝爾生理醫學獎）不同之處是：被聚泛素化（polyubiquitination）調控的反應，常是不可逆的，因為被掛上標籤的蛋白質最後被摧毀了。大部分的這些工作是在以色列 Haifa 大學的赫西柯以及席嘉諾佛在休假年，於美國費城的 Fox Chase 癌症中心的羅斯博士的實驗室所完成的。

泛素的標籤

這個後來被發現用在需要分解掉的蛋白質上所貼的標籤，早在 1975 年就從小牛胸腺中被分離出來，它是一個由 76 個胺基酸所組成的多肽，該分子被認為參與在白血球的成熟過程中，其後由於這個化學分子在各種不同的組織和生物體中（細菌除外）亦被發現，因此被賦予了泛素（ubiquitin）的名稱（ubique在希臘文中有到處或廣泛的意思）（圖一）。

發現由泛素所媒介的蛋白質分解

在赫西柯取得博士學位之後，研究了一陣子肝細胞中倚賴能量的蛋白質分解，不過在 1977 年決定改為研究上述的網狀紅血球萃取物，這個萃取物含有大量的血紅素，嚴重的影響實驗，在企圖利用層析法來去除血紅素時，席嘉諾佛以及赫西柯發現這個萃取物可被分成兩個部分，二者個別都沒有生化活性，但是他們發現一旦二者混合在一起，那個倚賴 ATP 的蛋白質分解活性就恢復了。在 1978 年他們發表了其中一個部分中的具活性物質，是一個對熱穩定的多肽，分子量只有 9000，他們稱之為 APF-1，這個物質後來證實為泛素。

席嘉諾佛，赫西柯，與羅斯在 1980 年發表了兩份決定性的突破工作，在這之前 APF-1 的功能是完全不清楚的。這頭一份報告顯示 APF-1 是以共價鍵（就是一種很穩定的化學鍵結）與萃取物中的各種不同蛋白質結合。在第二部份的報告更進一步的顯示有許多個 APF-1 鍵結在同一個目標蛋白上，此一現象被稱為聚泛素化（polyubiquitination）。我們現在知道這個將目標蛋白質多次泛素化的步驟，是一個導致蛋白質在蛋白解體（proteasome）中降解的啟動信號；也就是這個聚泛素化反應，在蛋白質貼上降解的標籤，或可稱其為＂死亡之吻＂。

就這麼一擊，這些完全未預期的發現，改變了其後的研究方向：現在就可以集中力量開始鑑定那些將泛素接上蛋白質標靶的酵素系統。由於泛素普遍的存在於各種不同的組織和生物體中，大家很快的體認到，由泛素所媒介的蛋白質分解對細胞一定是很普遍而重要的。研究者更進一步的推測，那個倚賴 ATP 的能量需求，可能是為了讓細胞控制這個程序的專一性。

這個研究領域就此大開，而在 1981 到 1983 年間，席嘉諾佛，赫西柯，羅斯與他們的博士後研究員及研究生發展了一套“多重步驟泛素標籤化假說”，這個假說是基於三個新發現之酵素的活性，他們稱這三個酵素為 E1、E2與E3（圖二）。我們現在知道一個尋常的哺乳類細胞含有一個或數個不同的 E1 酵素，大約幾十個 E2 酵素，以及幾百個不同的 E3 酵素，就是這個 E3 酵素的專一性，決定了在細胞中要為哪些蛋白質貼上標籤，然後在垃圾處理機中摧毀。

到這個節骨眼為止，所有的研究都是在沒有細胞的系統中進行的，為了也能夠研究泛素所媒介的蛋白質降解之生理功能，赫西柯與其協同工作人員發展了一種免疫化學方法：用數種放射性胺基酸，以瞬間脈衝的方式來培養細胞，可標定細胞內某一個瞬間所合成的蛋白質。但是泛素中剛好沒有這幾種胺基酸，所以在這瞬間合成的泛素並未被放射性標記。利用泛素的抗體，可以將 ＂泛素－蛋白質＂複合體自該細胞中分離出來，而其中的蛋白質的確具有放射性標記。實驗結果顯示，細胞中也確實以泛素系統來分解有缺陷的蛋白。我們現在知道細胞中大約 30% 的新合成蛋白質都會被垃圾處理機分解，因為它們沒有通過細胞的嚴格品質管制。

1. E1 酵素活化泛素分子，這個步驟需要 ATP 形式的能量。
2. 泛素分子被轉移到另一個不同的酵素 E2。
3. E3 酵素可辨認需要摧毀的目標蛋白質，＂E2－泛素＂複合物和＂E3酵素＂結合的位置，非常接近目標蛋白質。這個非常接近的距離，使得泛素標籤足以被轉移到目標蛋白上。
4. E3 酵素釋放出具有泛素標記的蛋白質。
5. 最後一步重複數次直到一個由泛素分子構成的的短鏈接在目標蛋白質上。
6. 這個泛素的短鏈在垃圾處理機的開口處被辨識後，泛素標籤脫落而蛋白質被允許進入並被切成碎片。

蛋白解體－細胞的垃圾處理機

什麼是蛋白解體？一個人類細胞含有約 30,000 個蛋白解體，這個桶狀的結構體可以基本上將所有的蛋白質分解為七到九個胺基酸長短的胜肽，蛋白解體的活性表面是位於桶的內璧，也就是與細胞的其它部份是分隔開來的，唯一能進入蛋白解體的桶中活性表面的方式是必須透過＂鎖＂，鎖能夠辨認接有多個泛素構成的短鏈之蛋白質，藉由 ATP 的能量將蛋白質變性（denature），並在泛素構成的短鏈移除後允許蛋白質進入，並將之降解，降解出來的胜肽由蛋白解體的另外一端釋放出來。因此蛋白解體本身並不能挑選蛋白質，決定哪一些蛋白質需要貼上銷毀的標籤，是 E3 酵素的工作。（圖三）

最近的研究

當貼上泛素標籤的蛋白質分解過程背後的生化機制在 1983 年被暴露後，它在生理學上的重要性尚未能完全掌握，雖然知道它在銷毀細胞內具有缺陷的蛋白質上是非常重要的，但是再進一步的，就需要一個突變的細胞來研究泛素的系統，藉著仔細的研究一個突變的細胞與正常的細胞在不同的生長條件下有何不同，希望知道細胞中有哪些反應是與泛素的系統有關，這才能得到更清晰的概念。

一個突變的老鼠細胞在 1980 年由一個東京的研究小組分離出來，他們的突變老鼠細胞含有一個因為突變之故而對溫度非常敏感的蛋白質。在較低溫度時它能發揮應有的功能，但是在高溫時則否，因此在高溫時培養的細胞會停止生長。此外，在高溫時它們顯示其 DNA 的合成會有缺陷以及一些其它的錯誤功能。一群在波士頓的研究人員很快的發現這個突變鼠細胞中對熱敏感的蛋白質是泛素活化酵素 E1，顯然泛素的活化對細胞的運作及複製是不可或缺的，正常蛋白質分解控管不僅對細胞中不正確蛋白質的銷毀很重要，也可能參與了細胞週期、DNA 的複製以及染色體結構的控管。

從 1980 年代末期開始，研究者鑑定出許多生理上很重要的基質是泛素所媒介的蛋白質分解機制中的標靶，在此我們僅提幾個最重要的為例子。

避免植物的自我授粉

大部份的植物是兩性或雌雄同株的，自我授粉將會導致基因多樣性的逐漸喪失，長期而言將造成該物種的完全絕滅，因此為了避免這個情形，植物利用泛素所媒介的蛋白質分解機制來排除＂自身＂的花粉，雖然完整的機制尚未明朗，但是已知 E3 酵素參與了運作，而且當加入蛋白解體的抑制劑時，排除自身花粉的能力就被削弱。

細胞週期的控制

當一個細胞要複製自己的時候會有許多的化學反應參與其中，在人體中的 DNA 有六十億個鹼基對必須複製，它們聚集成必須拷貝的 23 對染色體。普通的細胞分裂（也就是有絲分裂），形成生殖細胞（減數分裂），都與今年的諾貝爾化學獎的研究領域有許多交集。在此運作的 E3 酵素稱為＂有絲分裂後期促進複合體＂（anaphase-promoting complex簡稱 APC），其功能在檢查細胞是否離開了有絲分裂期，這個酵素複合體也被發現在有絲分裂及減數分裂過程中，對染色體的分離扮演了重要的角色。有一個不同的蛋白質複合體，它的功能就好像是一條綁在染色體周圍的繩子，將一對染色體綁在一起（圖四）。在一個特定的訊號出現後，APC 會在一個＂降解蛋白質酵素＂的抑制劑上貼上標籤，因此這個抑制劑就會被帶到蛋白解體中分解掉，而前述的那個降解蛋白質的酵素就會被釋放出來，在經過活化後將那條綁在染色體周圍的繩子切斷，一但繩子脫落，那一對染色體就會分離。在減數分裂時，錯誤的染色體分裂，是造成孕婦自然流產最常見的原因；一條多出來的人類第 21 號染色體會導致唐氏症；大部份的惡性腫瘤會具有數目改變的染色體，其原因也是由於有絲分裂時錯誤的染色體分裂。

DNA 的修補，癌症以及細胞凋亡

蛋白質 p53 被封為＂基因體的守護神＂，它也是一個腫瘤抑制基因（tumor-suppressor gene），這個意思是只要細胞能製造 p53 就可以阻擋癌症的發生。可以非常確定的，在所有人類癌症中有至少一半的蛋白質是突變的。在一個正常細胞中，蛋白質 p53 一直不斷的被製造和分解，因此其數量是很低的，而它的分解是透過泛素標籤化過程以及負責與 p53 形成複合體的相關 E3 酵素來調控；當 DNA 受到損傷後，蛋白質 p53 會被磷酸化而無法與 E3 酵素結合，p53 的分解無法進行，因此細胞內的 p53 數量迅速增高。蛋白質 p53 的功能是作為一個轉錄因子（transcription factor），換言之就是一個調控某些基因表現的蛋白質。蛋白質 p53 會與控制 DNA 修補以及細胞凋亡的基因結合，並調控該基因，當它的數量升高時會影響細胞週期藉以保留時間給 DNA 修補的運作，倘若這個 DNA 的損傷過於嚴重，計劃性細胞凋亡將會啟動而導致細胞的＂自殺＂。

人類乳突病毒的感染與子宮頸癌的發生有極大的關聯性，這個病毒避開了 p53 所控制的關卡，它的方法是透過它的蛋白質去活化並改變某一個 E3 酵素（稱為 E6-AP）的辨識行為，E6-AP 被騙去將蛋白質 p53 貼上死亡的標籤而造成 p53 的消失，這個後果是被感染的細胞無法正常的修補其 DNA 所受到的傷害或者引起計劃性細胞凋亡，DNA 突變的數目增加最後終於導致癌症的發生。

免疫與發炎反應

有某一個轉錄因子調控著細胞中許多與免疫防禦及發炎反應有關的重要基因，這個蛋白質，亦即這個轉錄因子，在細胞質中是與一個抑制蛋白質結合在一起的，在這個結合的狀態下，此一轉錄因子是沒有活性的。當細胞暴露到病毒時或有其它的訊號物質出現時，這個抑制蛋白質就會被磷酸化，接著被貼上銷毀的標籤而送到蛋白解體中分解掉，此時被釋放出來的轉錄因子被運送到細胞核中，在那裡它與某些特定的基因結合，進而啟動這些基因的表現。

免疫防禦系統中，被病毒感染的細胞，會利用泛素-蛋白解體系統，將病毒蛋白質降解到適當大小的多肽，這些多肽會被呈獻到細胞的表面。T 淋巴細胞會辨識這些多肽然後攻擊這些細胞，這是我們的免疫系統對抗病毒感染的一項重要防禦方式。

纖維囊腫症（cystic fibrosis）

一個稱為纖維囊腫症的遺傳疾病，簡稱 CF，是由一種不具功能的細胞膜氯離子通道（稱為 CFTR；纖維囊腫跨膜通道傳導調節蛋白）所造成。大部份的纖維囊腫病患都具有一個相同的基因損傷，也就是一個在 CFTR 蛋白質上缺少了一個苯丙胺酸的胺基酸。這個突變導致了這個蛋白質的錯誤摺疊結構，使得該錯誤摺疊蛋白被保留在細胞的蛋白質品管系統中，這個品管系統要確實的將此一錯誤摺疊的蛋白質透過泛素－蛋白解體系統銷毀，而不能將之傳送到細胞膜上，一個沒有正常氯離子通道的細胞將無法透過細胞膜傳送氯離子，這就影響到肺部以及一些其它組織的分泌系統，造成肺黏膜液的增加而破壞其功能，更大幅的增加其受到感染的危險性。

這個泛素系統已經成為一個很有趣的研究領域，可用來發展治療各種疾病的藥物，在此的工作方向可以利用泛素所媒介的蛋白質分解機制去避免某些特定蛋白質的分解，也可以設計成讓這個系統將某一個不想要的蛋白質清除。已經有一個在進行臨床實驗的藥，那是一個稱為 Velcade（PS341）的蛋白解體抑制劑，可以用來醫治多重性骨髓瘤（multiple myeloma），這是一種會影響體內製造抗原的細胞的一種癌症。

今年的得獎者從分子的基礎上解釋了一個對高等細胞而言極為重要的蛋白質控制系統，由泛素所媒介的蛋白質分解機制所控制的細胞功能，現在一直不斷的有新的發現，而這方面的研究也在世界各地無數的實驗室中進行著。

參考資料

這份文章是譯自諾貝爾獎委員會公佈給大眾的閱讀資料：

http://nobelprize.org/chemistry/laureates/2004/public.html

有意進一步的瞭解就得詳讀以下資訊：

http://nobelprize.org/chemistry/laureates/2004/adv.html

原文附有一個很精采的動畫，對這個蛋白質控制系統有畫龍點睛之妙，推薦各位看看：

http://nobelprize.org/chemistry/laureates/2004/animation.html

本文轉載自諾貝爾化學獎專題系列，原文為《【2011諾貝爾化學獎】具有黃金比例的晶體 — 準晶》

• 譯者／蔡蘊明｜台大化學系名譽教授
• 圖／曹一允｜美國德州農工大學 Karen Wooley 教授指導下取得博士，現於日本萊雅公司進行研究。

十重對稱的黃金比例

當丹尼．謝西曼（Daniel Shechtman）將這個讓他得到 2011 年諾貝爾化學獎的發現登記於實驗記錄簿上時，在後面寫下了三個問號，因為從那些在他眼前的晶體裡面的原子，產生了一個不可能的對稱性，那就好像一個足球——一個球面 ——不可能只由正六邊形組成。從此之後，有趣的馬賽克圖案（Mosaic）、數學裡面的黃金比例以及藝術，幫科學家們解釋了謝西曼那令人困惑的觀察。

「Eyn chaya kazoo」，丹尼．謝西曼用希伯來語告訴自己「不可能有這種東西」。時值 1982 年 4 月 8 號的早晨，他正在研究的物質，是一個由鋁和錳組成的混合物，看起來很奇怪，因此他用電子顯微鏡，企圖從原子的層次來觀察，但是透過電子顯微鏡得到的圖像，卻違反了所有的邏輯：他看到一些同心圓，每一個都是由十個相互等距的亮點所組成（圖 1）。

謝西曼迅速地將灼熱的熔化金屬冷卻下來。這種溫度的突然改變應該會讓原子的排列混亂，但是他所觀察到的圖案，卻說出了一個完全不同的故事：那些原子以一種違反自然定律的方式而排列。謝西曼一再重複地數著那些點，四個或六個點是可能的，但十個是絕不可能。他在實驗記錄簿上寫下：十重對稱？？？

一個未知的發現

為了瞭解謝西曼的實驗結果，以及為何他會如此驚訝，讓我們想像下面的一個課堂實驗：一位物理老師讓光通過一個鑿有縫隙的金屬板，一個被稱為繞射光柵的物體（圖 2），當光波通過這個光柵時，它會產生折射，就好像海浪的波紋通過一個防波堤的開口一般。

在光柵的另一邊，波紋以一個半圓方式散開，並與其它的波紋相交，波峰與波谷相互地加強或減弱。在繞射光柵後面的螢幕上，一種具有明暗的紋路出現，稱為繞射圖紋。

這就是謝西曼在 1982 年 4 月早晨所得到的那種繞射圖紋（圖 1），只不過他的實驗是不同的：他不是用光，而是用電子（註：電子具有波的性質），而他的光柵就是那個快速冷卻了的金屬原子之間的縫隙。

此外，他的實驗是三度空間的，而非平面的。

那個繞射圖紋顯示，在那金屬之內的原子是排列成一個整齊有序的晶體。這當然不意外，幾乎所有的固體物質，不論是冰塊或金子，都具有整齊的晶體。雖然謝西曼使用電子顯微鏡非常有經驗，然而，一個由十個亮點排列成的圓形，卻是過去他從未看到過的。

更有甚者，這樣的晶體並沒有被列在國際晶體規格表之內，那是一個結晶學的主要參考指引。在當時的科學，明訂了一個由十個亮點排列成的圓形圖紋是不可能的，而其證明是非常簡單而明顯的。

違反所有邏輯的圖紋

在一個晶體中，原子是以固定而重複的方式排列的。決定於化學的組成，它們會具有不同的對稱性。在圖 3a 中，我們可以看到每一個原子是由三個原子圍繞著，而形成不斷重複的排列圖案，產生一個三重對稱；將此圖案轉動 120 度，又會得到相同的圖案。

同樣的原理發生在四重對稱（圖 3b）以及六重對稱（圖 3c），圖案不斷重複。當你個別地轉動 90 度或 60 度，相同的圖案會重複出現。

然而，五重對稱（圖 3d）是不可能的，某些原子之間的距離會小於其它原子之間的距離，也就是說，相同的圖案不會重複。科學家認為這足以證明五重對稱不可能存在於晶體中。同樣的原因存在於七重對稱或更高重的對稱。

謝西曼卻發現，他的圖案轉動一個圓的十分之一的角度（36 度）時，又可得到相同的圖案。他的確看到了一個被認為不可能的十重對稱，因此，不意外地，他在實驗記錄簿上寫下了三個問號。

基本假設出錯了

在美國國家標準局（NIST），謝西曼從他的辦公室向外探頭，望了望走廊，希望能看到某一個可以與他分享發現的人，但是走廊空無一人，所以他回到電子顯微鏡前，對那個晶體繼續進一步的實驗。其中他重複地確認所得到的不是巒晶（twin crystal）：兩種共生的晶體享有相同的晶面，而導致了奇怪的繞射圖紋；但是他無法找到任何的跡象顯示那是巒晶。

除此之外，他將電子顯微鏡下的晶體轉動，看看到底要轉多少度可以讓這個十重對稱的繞射圖紋重複出現。實驗顯示晶體的對稱性與圖紋的十重對稱不同，但仍然是一個不可能的五重對稱。謝西曼的結論是：科學界的基本假設是錯誤的。

當謝西曼告訴科學家們他的發現時，他面對了完全的否定，一些同事們甚至認為這根本是無稽之談，許多人宣稱他所得到的是巒晶。實驗室的主管丟給了他一本結晶學教科書，建議他讀讀。謝西曼當然知道教科書裡面說了什麼，但是他更相信自己的實驗。

根據謝西曼的回憶，所有的騷動終於導致他的老闆要求他離開那個研究小組，狀況變得非常難堪。

與已知奮戰

謝西曼是在以色列科技大學（Technion-Israel Institute of Technology）修得博士學位的。在 1983 年，他引發了在他母校任職的伊蘭．布雷契（Ilan Blech）對這個研究的興趣，他們合力企圖解釋此一繞射圖紋，並轉譯成為原子在晶體內的排列模式。

於 1984 年夏，他們送了一份論文稿到應用物理期刊（Journal of Applied Physics），但是該稿似乎在收到當日，就即刻被編輯退回。

接著，謝西曼向約翰．康（John Cahn）提出要求。康是一位著名的物理學家，也是當初邀聘謝西曼到 NIST 的人。謝西曼希望康能看看他的數據。這位通常很忙的學者終於答應，接著，康與一位法國的結晶學家丹尼斯．格拉提亞斯（Denis Gratias）諮詢，看看謝西曼是否忽略了什麼，但是根據格拉提亞斯的檢驗，謝西曼的實驗是可以信賴的，格拉提亞斯如果親自做那些實驗，也會使用同樣的方法。

在 1984 年的十一月，偕同了康、布雷契與格拉提亞斯，謝西曼等人終於在 Physical Review Letters 這份期刊中，共同發表了他的數據。這篇論文像顆炸彈一般，投在結晶學者之間。它質疑了他們的科學學門中的最基本教條：所有的晶體具有重複的週期性結構模式。

揭開知識的迷障

現在這項發現觸及了更多的讀者，而謝西曼成為了更多批評的目標。不過，在此同時，全世界的結晶學者們都產生了一種似曾相識的感覺，許多人在分析一些其它的物質時，也曾經得到過類似的繞射圖紋，但是當初，他們都將之視為巒晶的證據。現在，他們開始翻箱倒櫃，找出以前的實驗記錄簿，很快發現有些其它的晶體也會產生這種看似不可能的圖紋，譬如八重和十二重的對稱。

在謝西曼發表了他的發現之後，他仍然不知道那個奇怪的晶體內部結構到底如何。顯然地，它的對稱性是五重的，那是何種堆疊方式呢？這個答案卻從另一個未曾料到的領域而得：數學中的馬賽克遊戲。

用以解謎的馬賽克

數學家們喜歡用迷團和邏輯問題來挑戰自我。於 1960 年代，他們開始思索是否可以用有限數目的圖案塊，舖出不會重複的馬賽克圖案，創造一種所謂的「非週期馬賽克」。

頭一個成功的嘗試是在 1966 年，由一位美國的數學家所發表，但是他需要超過兩萬種圖案塊來做到，這很難讓著迷於精簡的數學家滿足。當更多的數學家投入這項挑戰，需要的不同圖案塊數目穩定下修。

終於，在 1970 年代中期，一位英國數學教授羅傑．潘洛斯（Roger Penrose）對此問題提出了一個最漂亮的解答。他用僅僅兩種圖案塊創造出非週期馬賽克，例如一胖一瘦的菱形（圖 4-1）。

潘洛斯的馬賽克在好幾個不同方面啟發了學界，其中之一是他的發現被用來分析中世紀伊斯蘭綺理（Girih）圖案。我們也發現阿拉伯藝術家早在 13 世紀就創造出了非週期馬賽克，這種馬賽克裝飾著非凡的西班牙阿罕布拉宮，還有伊朗 Darb-i Imam 寺廟的入口和穹頂。

結晶學者艾倫．馬凱（Alan Mackay）運用潘洛斯的馬賽克於另一個方面，他想探究構成物質的原子是否也能如同非週期馬賽克的圖案般排列。他做了一個實驗，用代表原子的圓圈放置在潘洛斯的馬賽克圖案的交點位置（圖 4-2），然後用這樣的圖案作成繞射光柵，來看會得到何種繞射圖案，結果得到一個十重對稱——十個光點圍成一圈。

馬凱的模型與謝西曼的繞射圖紋之間的關聯性，接著被物理學家保羅．史坦哈特（Paul Steinhardt）與多夫．李凡（Dov Levine）所發現。謝西曼的論文在 Physical Review Letters 這份期刊上發表之前，編輯將該文稿交由其他的科學家審核，在這個過程中，史坦哈特有機會看到這份文章，他早就對馬凱的模型熟悉，因此體認到馬凱的理論模型，存在現實世界中，亦存在於謝西曼在 NIST 的實驗室裡。

在 1984 年的聖誕夜，就在謝西曼的論文出刊後的四週，史坦哈特與李凡發表了一篇論文，其中描述了準晶體（quasicrystal）以及它的非週期馬賽克排列。在這篇論文中，準晶體得到了它的名字。

關鍵的黃金比例

準晶體與非週期馬賽克具有一項共同的迷人特質，那是一個在數學與藝術中不斷出現的黃金比例，亦即數學常數 tau。例如：在潘洛斯的馬賽克中，胖的和瘦的菱形數目的比例是 tau；類似地，準晶體中原子間的不同距離的比例，總是與 tau 相關。

13 世紀的義大利數學家費布那西（Fibonacci），從一個有關兔子繁殖的假設性實驗中找到的一系列數字中，描述了這個數學常數 tau。在這個著名的數列中，每一個數字是前兩個數字之和：1、1、2、3、5、8、13、21、34、55、89、144 等等。如果將一個費氏數列中較大的數字除以前一個數字，例如 144/89，你就會得到一個接近黃金比例的數字。

當科學家想要用一個繞射圖紋來描述準晶體中的原子排列時，費氏數列與黃金比例對他們是很重要的。費氏數列也可以解釋 2011 年的諾貝爾化學獎所表彰的發現，為何改變了化學家對晶體結構的規律性之看法。

不會重複的規律

先前，化學家解釋晶體的規律性在於一個週期性不斷重複的模式。費氏數列雖然不會重複，卻也是規律的，因為它遵守一個數學的規則。

在準晶體中，原子間的距離與費氏數列相關，原子以規律的方式排列，化學家可以預測一個準晶體中的結構是何樣，不過這種規律性與具有周期性結構的晶體是不同的。

在 1992 年，這個認知導致了國際結晶學會改變了他們對晶體的定義。先前對晶體的定義是「一個物質，其中組成的原子、分子或離子以一個整齊而且重複的方式堆疊成立體的型態」，現在新的定義是「任何固體，基本上具有可區別的繞射圖紋」，這個定義比較寬廣，而且允許未來可能發現的其它種晶體。

準晶體也存在於…

從他們 1982 年的發現之後，數以百計的準晶體在全球許多實驗室中被合成，但一直到了 2009 年的夏天，科學家才第一次報導了天然的準晶體。他們發現了一種採自東俄的哈吐卡（Khatyrka）河的樣本中之礦石。這種礦石是由鋁、銅和鐵組成，具有一個十重對稱的繞射圖紋。它被稱為二十面石（icosahedrite），此名源自於二十面體（icosahedron），那是一種具有 20 個正三角形面的幾何固體，黃金比例存在於其幾何結構中。

準晶體也被發現存在於一種世界上最耐用的鐵當中。在嘗試不同組合的金屬時，一家瑞典的公司成功的製備出一種鐵，具有許多令人驚訝的良好特質。分析它的原子排列結構時，顯示它具有兩種相：硬鐵的準晶體嵌在一種較軟的鐵中，此一準晶體具有一種盔甲的功能。現在它被用於刮鬍刀片，以及眼睛手術的細針等產品中。

除了特別堅硬外，準晶體能像玻璃般輕易的碎裂。

由於其特殊原子排列結構，它們也是很差的熱與電的導體，以及含有不具黏性的表面。其低熱傳導的性質可以讓它們成為有用的熱電材料，能將熱轉為電，發展這種材料的目的在解決熱能的再利用，例如用在汽車與卡車上。現在科學家們正在實驗將準晶體用做像是煎鍋，以及節能的發光二極體（LED）之表面塗料，或是作為引擎的隔熱等等。

保持開放的心

謝西曼的故事並非唯一。

在科學的歷史中，一再地有研究工作者被迫與已經建立的「真理」作戰。事後看來，那些真理不過是一些假設。謝西曼和他的準晶體所面對過的最嚴厲批評，來自於鮑林（Linus Pauling），他曾得過兩次諾貝爾獎。這很清楚地顯示，即使是我們最偉大的科學家，也無法免疫於被陷在舊教條當中。

保持一個開放的心態，勇於質疑已經建立的知識，實際上可能是科學家們最重要的性格特質。

參考資料

• 本文譯自諾貝爾化學獎委員會公佈給大眾的新聞稿：http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/2011/info_publ_eng_2011.pdf
• 若需要進一步的資訊，請至以下網頁點選：http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/2011/sciback_2011.pdf