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步行蟲也懂均衡飲食

cacbug
・2012/02/22 ・733字 ・閱讀時間約 1 分鐘 ・SR值 567 ・九年級

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生物學家們長久以來認為捕食性動物對於食物的需求是量高於質,但是最新的研究證實食物的營養組成影響著捕食性昆蟲對於選擇獵物的喜好。由艾克斯特大學與牛津大學共同組成的國際研究團隊,他們在丹麥收集超過500種步行蟲。研究人員將其中一群步行蟲(Anchomenus dorsalis)飼養在同時提供富含脂肪與蛋白質食物來源的環境,並讓步行蟲自由選擇食物;其他群的步行蟲則飼養在固定食物來源的環境,即無法自由選擇脂肪與蛋白質攝取量的多寡。步行蟲在能夠自由選擇食物的環境會適度地調整攝取脂肪與蛋白質的量。均衡地攝取不同營養來源讓步行蟲能夠比只吃固定食物來源的蟲產下更多的卵。這項發現將有助於科學家進一步了解捕食者與被捕食者之間複雜的交互關係。

資料來源:Science Bulletins: On the hunt for a balanced diet 

原始論文:K. Jensen et al., “Optimal foraging for specific nutrients in predatory beetles,” Proc. R. Soc. B.  doi: 10.1098/rspb.2011.2410

附註:該網頁還有提供投影片放映的短片介紹這篇研究,以下是影片的字幕翻譯:

國際性的科學團隊於丹麥進行一項研究發現捕食性昆蟲的均衡飲食習慣。

科學家們將步行蟲分別飼養在能夠自由選擇蛋白質與脂肪的食物來源,或是只給固定的營養來源。

捕食性昆蟲通常會因為獵物而得到不同的營養來源。為什麼他們會懂得選擇含較多脂肪的蠐螬或含有較多蛋白質的蚯蚓呢?

這項研究中,步行蟲在自行選擇食物環境下,會均衡地攝取脂肪與蛋白質的量進而產下最多的卵數。

他們比那些沒有達到均衡飲食的蟲產下更多的卵。

早期的研究發現非捕食性昆蟲會依營養價值來選擇食物,但是捕食性昆蟲被認為只是為了增加更多熱量而吃。

經過驗證捕食性昆蟲的選擇性飲食習慣,這個研究將使科學家更加了解動物社群的食物網絡如何組成。

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cacbug
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研究昆蟲的人,腦袋不時地轉來轉去,對於這個世界充滿好多想像與疑問。

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AI 是理科「主場」? AI 也可以成為文科人的助力!
研之有物│中央研究院_96
・2022/08/13 ・5646字 ・閱讀時間約 11 分鐘

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本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位。

  • 採訪撰文/田偲妤
  • 美術設計/蔡宛潔

AI 的誕生,文理缺一不可

人工智慧(Artificial Intelligence,簡稱 AI)在 21 世紀的今日已大量運用在生活當中,近期掀起熱議的聊天機器人 LaMDA、特斯拉自駕系統、AI 算圖生成藝術品等,都是 AI 技術的應用。多數 AI 的研發秉持改善人類生活的人文思維,除了仰賴工程師的先進技術,更需要人文社會領域人才的加入。

中央研究院「研之有物」專訪院內人文社會科學研究中心蔡宗翰研究員,帶大家釐清什麼是 AI?文科人與工程師合作時,需具備什麼基本 AI 知識?AI 如何應用在人文社會領域的工作當中?

中央研究院人文社會科學研究中心蔡宗翰研究員。圖/研之有物

詩詞大對決:人與 AI 誰獲勝?

一場緊張刺激的詩詞對決在線上展開!人類代表是有「AI 界李白」稱號的蔡宗翰研究員,AI 代表則是能秒速成詩的北京清華九歌寫詩機器人,兩位以「人工智慧」、「類神經」為命題創作七言絕句,猜猜看以下兩首詩各是誰的創作?你比較喜歡哪一首詩呢?

猜猜哪首詩是 AI 做的?哪首詩是人類做的?圖/研之有物

答案揭曉!A 詩是蔡宗翰研究員的創作,B 詩是寫詩機器人的創作。細細賞讀可發覺,A 詩的內容充滿巧思,為了符合格律,將「類神經」改成「類審經」;詩中的「福落天赦」是「天赦福落」的倒裝,多念幾次會發現,原來是 Google 開發的機器學習開源軟體庫「Tensor Flow」的音譯;而「拍拓曲」則是 Facebook 開發的機器學習庫「Pytorch」的音譯,整首詩創意十足,充滿令人會心一笑的魅力!

相較之下,B 詩雖然有將「人工」兩字穿插引用在詩中,但整體內容並沒有呼應命題,只是在詩的既有框架內排列字句。這場人機詩詞對決明顯由人類獲勝!

由此可見,當前的 AI 缺乏創作所需的感受力與想像力,無法做出超越預先設定的創意行為。然而,在不久的將來,AI 是否會逐漸產生情感,演變成電影《A.I. 人工智慧》中渴望人類關愛的機器人?

AI 其實沒有想像中聰明?

近期有一則新聞「AI 有情感像 8 歲孩童?Google 工程師爆驚人對話遭停職」,讓 AI 是否已發展出「自我意識」再度成為眾人議論的焦點。蔡宗翰研究員表示:「當前的 AI 還是要看過資料、或是看過怎麼判讀資料,經過對應問題與答案的訓練才能夠運作。換而言之,AI 無法超越程式,做它沒看過的事情,更無法替人類主宰一切!

會產生 AI 可能發展出情感、甚至主宰人類命運的傳言,多半是因為我們對 AI 的訓練流程認識不足,也缺乏實際使用 AI 工具的經驗,因而對其懷抱戒慎恐懼的心態。這種狀況特別容易發生在文科人身上,更延伸到文科人與理科人的合作溝通上,因不了解彼此領域而產生誤會與衝突。如果文科人可以對 AI 的研發與應用有基本認識,不僅能讓跨領域的合作更加順利,還能在工作中應用 AI 解決許多棘手問題。

「職場上常遇到的狀況是,由於文科人不了解 AI 的訓練流程,因此對 AI 產生錯誤的期待,認為辛苦標注的上千筆資料,應該下個月就能看到成果,結果還是錯誤百出,準確率卡在 60、70% 而已。如果工程師又不肯解釋清楚,兩方就會陷入僵局,導致合作無疾而終。」蔡宗翰研究員分享多年的觀察與建議:

如果文科人了解基本的 AI 訓練流程,並在每個訓練階段協助分析:錯誤偏向哪些面向?AI 是否看過這方面資料?文科人就可以補充缺少的資料,讓 AI 再進行更完善的訓練。

史上最認真的學生:AI

認識 AI 的第一步,我們先從分辨什麼是 AI 做起。現在的數位工具五花八門,究竟什麼才是 AI 的應用?真正的 AI 有什麼樣的特徵?

基本上,有「預測」功能的才是 AI,你無法得知每次 AI 會做出什麼判斷。如果只是整合資料後視覺化呈現,而且人類手工操作就辦得到,那就不是 AI。

數位化到 AI 自動化作業的進程與舉例。圖/研之有物

蔡宗翰研究員以今日常見的語音辨識系統為例,大家可以試著對 Siri、Line 或 Google 上的語音辨識系統講一句話,你會發現自己無法事先知曉將產生什麼文字或回應,結果可能正是你想要的、也可能牛頭不對馬嘴。此現象點出 AI 與一般數位工具最明顯的不同:AI 無法百分之百正確!

因此,AI 的運作需建立在不斷訓練、測試與調整的基礎上,盡量維持 80、90% 的準確率。在整個製程中最重要的就是訓練階段,工程師彷彿化身老師,必須設計一套學習方法,提供有助學習的豐富教材。而 AI 則是史上最認真的學生,可以穩定、一字不漏、日以繼夜地學習所有課程。

AI 的學習方法主要分為「非監督式學習」、「監督式學習」。非監督式學習是將大批資料提供給 AI,讓其根據工程師所定義的資料相似度算法,逐漸學會將相似資料分在同一堆,再由人類檢視並標注每堆資料對應的類別,進而產生監督式學習所需的訓練資料。而監督式學習則是將大批「資料」和「答案」提供給 AI,讓其逐漸學會將任意資料對應到正確答案。

圖/研之有物

學習到一定階段後,工程師會出試題,測試 AI 的學習狀況,如果成績只有 60、70 分,AI 會針對答錯的地方調整自己的觀念,而工程師也應該與專門領域專家一起討論,想想是否需補充什麼教材,讓 AI 的準確率可以再往上提升。

就算 AI 最後通過測試、可以正式上場工作,也可能因為時事與技術的推陳出新,導致準確率下降。這時,AI 就要定時進修,針對使用者回報的錯誤進行修正,不斷補充新的學習內容,讓自己可以跟得上最新趨勢。

在了解 AI 的基本特徵與訓練流程後,蔡宗翰研究員建議:文科人可以看一些視覺化的操作影片,加深對訓練過程的認識,並實際參與檢視與標注資料的過程。現在網路上也有很多 playground,可以讓初學者練習怎麼訓練 AI,有了上述基本概念與實務經驗,就可以跟工程師溝通無礙了。

AI 能騙過人類,全靠「自然語言處理」

AI 的應用領域相當廣泛,而蔡宗翰研究員專精的是「自然語言處理」。問起當初想投入該領域的原因,他充滿自信地回答:因為自然語言處理是「AI 皇冠上的明珠」!這顆明珠開創 AI 發展的諸多可能性,可以快速讀過並分類所有資料,整理出能快速檢索的結構化內容,也可以如同真人般與人類溝通。

著名的「圖靈測試」(Turing Test)便證明了自然語言處理如何在 AI 智力提升上扮演關鍵角色。1950 年代,傳奇電腦科學家艾倫・圖靈(Alan Turing)設計了一個實驗,用來測試 AI 能否表現出與人類相當的智力水準。首先實驗者將 AI 架設好,並派一個人操作終端機,再找一個第三者來進行對話,判斷從終端機傳入的訊息是來自 AI 或真人,如果第三者無法判斷,代表 AI 通過測試。

圖靈測試:AI(A)與真人(B)同時傳訊息給第三者(C),如果 C 分不出訊息來自 A 或 B,代表 AI 通過實驗。圖/研之有物

換而言之,AI 必須擁有一定的智力,才可能成功騙過人類,讓人類不覺得自己在跟機器對話,而這有賴自然語言處理技術的精進。目前蔡宗翰的研究團隊有將自然語言處理應用在:人文研究文本分析、新聞真偽查核,更嘗試以合成語料訓練臺灣人專用的 AI 語言模型。

讓 AI 替你查資料,追溯文本的起源

目前幾乎所有正史、許多地方志都已經數位化,而大量數位化的經典更被主動分享到「Chinese Text Project」平台,讓 AI 自然語言處理有豐富的文本資料可以分析,包含一字不漏地快速閱讀大量文本,進一步畫出重點、分門別類、比較相似之處等功能,既節省整理文本的時間,更能橫跨大範圍的文本、時間、空間,擴展研究的多元可能性。

例如我們想了解經典傳說《白蛇傳》是怎麼形成的?就可以應用 AI 進行文本溯源。白蛇傳的故事起源於北宋,由鎮江、杭州一帶的說書人所創作,著有話本《西湖三塔記》流傳後世。直至明代馮夢龍的《警世通言》二十八卷〈白娘子永鎮雷峰塔〉,才讓流傳 600 年的故事大體成型。

我們可以透過「命名實體辨識技術」標記文本中的人名、地名、時間、職業、動植物等關鍵故事元素,接著用這批標記好的語料來訓練 BERT 等序列標注模型,以便將「文本向量化」,進而找出給定段落與其他文本的相似之處。

經過多種文本的比較之後發現,白蛇傳的原型可追溯自印度教的那伽蛇族故事,傳說那伽龍王的三女兒轉化成佛、輔佐觀世音,或許與白蛇誤食舍利成精的概念有所關連,推測印度神話應該是跟著海上絲路傳進鎮江與杭州等通商口岸。此外,故事的雛型可能早從唐代便開始醞釀,晚唐傳奇《博異志》便記載了白蛇化身美女誘惑男子的故事,而法海和尚、金山寺等關鍵人物與景點皆真實存在,金山寺最初就是由唐宣宗時期的高僧法海所建。

白蛇傳中鎮壓白娘子的雷峰塔。最早為五代吳越王錢俶於 972 年建造,北宋宣和二年(1120 年)曾因戰亂倒塌,大致為故事雛形到元素齊全的時期。照片中雷峰塔為 21 世紀重建。圖/Wikimedia

在 AI 的協助之下,我們得以跨時空比較不同文本,了解說書人如何結合印度神話、唐代傳奇、在地的真人真事,創作出流傳千年的白蛇傳經典。

最困難的挑戰:AI 如何判斷假新聞

除了應用在人文研究文本分析,AI 也可以查核新聞真偽,這對假新聞氾濫的當代社會是一大福音,但對 AI 來說可能是最困難的挑戰!蔡宗翰研究員指出 AI 的弱點:

如果是答案和數據很清楚的問題,就比較好訓練 AI。如果問題很複雜、變數很多,對 AI 來說就會很困難!

困難點在於新聞資訊的對錯會變動,可能這個時空是對的,另一個時空卻是錯的。雖然坊間有一些以「監督式學習」、「文本分類法」訓練出的假新聞分類器,可輸入當前的新聞讓機器去判讀真假,但過一段時間可能會失準,因為新的資訊源源不絕出現。而且道高一尺、魔高一丈,當 AI 好不容易能分辨出假新聞,製造假新聞的人就會破解偵測,創造出 AI 沒看過的新模式,讓先前的努力功虧一簣。

因此,現在多應用「事實查核法」,原理是讓 AI 模仿人類查核事實的過程,尋找權威資料庫中有無類似的陳述,可用來支持新聞上描述的事件、主張與說法。目前英國劍橋大學為主的學者群、Facebook 與 Amazon 等業界研究人員已組成 FEVEROUS 團隊,致力於建立英文事實查核法模型所能運用的資源,並透過舉辦國際競賽,廣邀全球學者專家投入研究。

蔡宗翰教授團隊 2021 年參加 FEVEROUS 競賽勇奪全球第三、學術團隊第一後,也與合作夥伴事實查核中心及資策會討論,正著手建立中文事實查核法模型所需資源。預期在不久的將來,AI 就能幫讀者標出新聞中所有說法的資料來源,節省讀者查證新聞真偽的時間。

AI 的無限可能:專屬於你的療癒「杯麵」

想像與 AI 共存的未來,蔡宗翰研究員驚嘆於 AI 的學習能力,只要提供夠好、夠多的資料,幾乎都可以訓練到讓人驚訝的地步!圖/研之有物

AI 的未來充滿無限可能,不僅可以成為分類與查證資料的得力助手,還能照護並撫慰人類的心靈,這對邁入高齡化社會的臺灣來說格外重要!許多青壯年陷入三明治人(上有老、下有小要照顧)的困境,期待有像動畫《大英雄天團》的「杯麵」(Baymax)機器人出現,幫忙分擔家務、照顧家人,在身心勞累時給你一個溫暖的擁抱。

機器人陪伴高齡者已是現在進行式,新加坡南洋理工大學 Gauri Tulsulkar 教授等學者於 2021 年發表了一項部署在長照機構的機器人實驗。這名外表與人類相似的機器人叫「娜丁」(Nadine),由感知、處理、互動等三層架構組成,可以透過麥克風、3D和網路鏡頭感知用戶特徵、所處環境,並將上述資訊發送到處理層。處理層會依據感知層提供的資訊,連結該用戶先前與娜丁互動的記憶,讓互動層可以進行適當的對話、變化臉部表情、用手勢做出反應。

長照機構的高齡住戶多數因身心因素、長期缺乏聊天對象,或對陌生事物感到不安,常選擇靜默不語,需要照護者主動引導。因此,娜丁內建了注視追蹤模型,當偵測到住戶已長時間處於被動狀態,就會自動發起話題。

實驗發現,在娜丁進駐長照機構一段時間後,住戶有一半的天數會去找她互動,而娜丁偵測到的住戶情緒多為微笑和中性,其中有 8 位認知障礙住戶的溝通能力與心理狀態有明顯改善。

照護機器人娜丁的運作架構。圖/研之有物

至於未來的改進方向,研究團隊認為「語音辨識系統」仍有很大的改進空間,需要讓機器人能配合老年人緩慢且停頓較長的語速,音量也要能讓重聽者可以清楚聽見,並加強對方言與多語混雜的理解能力。

臺灣如要發展出能順暢溝通的機器人,首要任務就是要開發一套臺灣人專用的 AI 語言模型,包含華語、臺語、客語、原住民語及混合以上兩種語言的理解引擎。這需花費大量人力與經費蒐集各種語料、發展預訓練模型,期待政府能整合學界與業界的力量,降低各行各業導入 AI 相關語言服務的門檻。

或許 AI 無法發展出情感,但卻可以成為人類大腦的延伸,協助我們節省處理資料的時間,更可以心平氣和地回應人們的身心需求。與 AI 共存的未來即將來臨,如何讓自己的行事邏輯跟上 AI 時代,讓 AI 成為自己的助力,是值得你我關注的課題。

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研之有物│中央研究院_96
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研之有物,取諧音自「言之有物」,出處為《周易·家人》:「君子以言有物而行有恆」。探索具體研究案例、直擊研究員生活,成為串聯您與中研院的橋梁,通往博大精深的知識世界。 網頁:研之有物 臉書:研之有物@Facebook

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【2004諾貝爾化學獎】蛋白質的分解機器
諾貝爾化學獎譯文_96
・2022/09/12 ・6710字 ・閱讀時間約 13 分鐘

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本文轉載自諾貝爾化學獎專題系列,原文為《【2004諾貝爾化學獎】蛋白質的分解機器

  • 譯者/蔡蘊明|台大化學系名譽教授

譯者前言:今年的諾貝爾化學獎又落入了生化學家的口袋,連續兩年頒給生化學者並不常見,我想這應該是反映了現在化學研究的熱門趨勢。今年的諾貝爾化學獎讓我們注意到細胞是如何精妙的去控制它的蛋白質系統,昨日(十月六日)我在中研院生醫所聽了一場 2002 年諾貝爾生理及藥學獎的得主 H. Robert Horvitz 的演講,那是另一個熱門的題目:細胞凋亡,真是一場精采的演講,同樣的我們看到這些蛋白質的另一種運作。前幾日與一位生技系的學生聊到他未來想走的方向,言談之間他似乎認為蛋白質的化學已經熱門了好一陣子了,恐怕熱潮已過。不過從現實來看,在諾大的生命體系中,我們對它的瞭解實在是太少了,由這些蛋白質的研究看來,我覺得蛋白質的化學仍應是方興未艾吧!

後記:  詹健偉是我在 2003 年教過的學生,他原在植微系,後來轉入了生化科技系,從起初對生物系統的興趣加上對化學的熱愛導致他轉入生化科技的領域,然而這些年他逐漸的體認:「只有化學才能完美的解釋生物體系」,現在他已經決定投入“化學生物學”的領域。健偉是個認真的學生,他讀我的翻譯文章極為仔細,更進一步的從一個學生化的背景看出我許多翻譯的謬誤以及不通順之處。約莫半年前碰到他,他主動的提及願意幫我修改,一直到最近才讓我如願。有學生如此,是我的福分,感謝健偉也祝福他!

— 蔡蘊明 謹誌於 2006 年 10 月 9 日

一個人的細胞中含有上百萬種的不同蛋白質,它們具有無數的重要功能:例如以酵素(或稱為酶)的型式存在的化學反應加速者,以荷爾蒙的型式存在的訊息傳導物質,在免疫的防禦上扮演要角以及負責細胞的型態和結構。今年的諾貝爾化學獎得主:席嘉諾佛(Aaron Ciechanover)、赫西柯(Avram Hershko)以及羅斯(Irwin Rose)研究在細胞中如何對一些不需要的蛋白質加上一種稱為泛素(ubiquitin)的多胜肽標籤,藉以調節某些蛋白質的存在,他們的研究在化學知識上有重要的突破。這些被加上標籤的蛋白質,接著會在一個稱為蛋白解體(proteasome)的細胞"垃圾處理機"中迅速的降解。

透過他們發現的這個蛋白質調節系統,這三位學者使得我們能在分子的層次瞭解細胞如何的控制許多重要的生化程序,例如細胞週期、DNA 的修補、基因的轉錄以及新合成之蛋白質的品質管制。有關這種形式之蛋白質凋亡控制的新知識也使得我們能解釋免疫防禦系統如何的運作,這個系統的缺陷可造成包括癌症在內的不同疾病。

被貼上毀滅標籤的蛋白質

分解是否需要能量?

當大部分的注意力和研究都集中在企圖瞭解細胞如何的控制某些蛋白質的合成時(這方面的研究產生了五個諾貝爾獎),與其相反的蛋白質降解則一直被視為是較不重要的。其實有一些簡單的蛋白質降解酶是早就知道的,一個例子就是胰蛋白酶(trypsin),這是一個存在於小腸中,將食物中的蛋白質分解為胺基酸的一種酵素。類似的,有一種稱為溶體(lysosome)的細胞胞器也早就被研究過,它的功能是把由細胞外吸入的蛋白質降解。這些降解程序的共通性在於這些功能不需要能量。

不過早在 1950 年代的實驗就顯示要分解細胞本身所具有的蛋白質是需要能量的,這個現象一直困擾著研究者,這個矛盾也就是今年的諾貝爾化學獎的背景:亦即細胞內蛋白質的分解需要能量,但是其它蛋白質的分解卻不需要額外的能量。解釋這個需要能量的蛋白質分解過程是由 Goldberg 與其研究夥伴在 1977 年踏出了第一步,他們從一種稱為網狀紅血球(reticulocyte)之未成熟的紅血球,製造出一個不含細胞的萃取物,倚賴ATP(ATP = adenosine triphosphate;是一種細胞的能量貨幣)的能量,這種物質可以催化不正常蛋白質的分解。

運用這個萃取物,今年的三位諾貝爾化學獎得主在 1970 年代後期及 1980 年代初,透過一系列劃時代的生化研究,成功的顯示在細胞中的蛋白質分解,是透過一系列一步步的反應,導致要被摧毀的蛋白質被掛上一個稱為泛素(ubiquitin)的多胜肽標籤。這個過程使得細胞可以非常高的專一性分解不需要的蛋白質,而且就是這一個調控的過程需要能量。與可逆的蛋白質修飾例如磷酸化(1992 年的諾貝爾生理醫學獎)不同之處是:被聚泛素化(polyubiquitination)調控的反應,常是不可逆的,因為被掛上標籤的蛋白質最後被摧毀了。大部分的這些工作是在以色列 Haifa 大學的赫西柯以及席嘉諾佛在休假年,於美國費城的 Fox Chase 癌症中心的羅斯博士的實驗室所完成的。

泛素的標籤

這個後來被發現用在需要分解掉的蛋白質上所貼的標籤,早在 1975 年就從小牛胸腺中被分離出來,它是一個由 76 個胺基酸所組成的多肽,該分子被認為參與在白血球的成熟過程中,其後由於這個化學分子在各種不同的組織和生物體中(細菌除外)亦被發現,因此被賦予了泛素(ubiquitin)的名稱(ubique在希臘文中有到處或廣泛的意思)(圖一)。

(圖一)泛素:一個共通的多胜肽代表"死亡之吻"

發現由泛素所媒介的蛋白質分解

在赫西柯取得博士學位之後,研究了一陣子肝細胞中倚賴能量的蛋白質分解,不過在 1977 年決定改為研究上述的網狀紅血球萃取物,這個萃取物含有大量的血紅素,嚴重的影響實驗,在企圖利用層析法來去除血紅素時,席嘉諾佛以及赫西柯發現這個萃取物可被分成兩個部分,二者個別都沒有生化活性,但是他們發現一旦二者混合在一起,那個倚賴 ATP 的蛋白質分解活性就恢復了。在 1978 年他們發表了其中一個部分中的具活性物質,是一個對熱穩定的多肽,分子量只有 9000,他們稱之為 APF-1,這個物質後來證實為泛素。

席嘉諾佛,赫西柯,與羅斯在 1980 年發表了兩份決定性的突破工作,在這之前 APF-1 的功能是完全不清楚的。這頭一份報告顯示 APF-1 是以共價鍵(就是一種很穩定的化學鍵結)與萃取物中的各種不同蛋白質結合。在第二部份的報告更進一步的顯示有許多個 APF-1 鍵結在同一個目標蛋白上,此一現象被稱為聚泛素化(polyubiquitination)。我們現在知道這個將目標蛋白質多次泛素化的步驟,是一個導致蛋白質在蛋白解體(proteasome)中降解的啟動信號;也就是這個聚泛素化反應,在蛋白質貼上降解的標籤,或可稱其為"死亡之吻"。

就這麼一擊,這些完全未預期的發現,改變了其後的研究方向:現在就可以集中力量開始鑑定那些將泛素接上蛋白質標靶的酵素系統。由於泛素普遍的存在於各種不同的組織和生物體中,大家很快的體認到,由泛素所媒介的蛋白質分解對細胞一定是很普遍而重要的。研究者更進一步的推測,那個倚賴 ATP 的能量需求,可能是為了讓細胞控制這個程序的專一性。

這個研究領域就此大開,而在 1981 到 1983 年間,席嘉諾佛,赫西柯,羅斯與他們的博士後研究員及研究生發展了一套“多重步驟泛素標籤化假說”,這個假說是基於三個新發現之酵素的活性,他們稱這三個酵素為 E1、E2與E3(圖二)。我們現在知道一個尋常的哺乳類細胞含有一個或數個不同的 E1 酵素,大約幾十個 E2 酵素,以及幾百個不同的 E3 酵素,就是這個 E3 酵素的專一性,決定了在細胞中要為哪些蛋白質貼上標籤,然後在垃圾處理機中摧毀。

到這個節骨眼為止,所有的研究都是在沒有細胞的系統中進行的,為了也能夠研究泛素所媒介的蛋白質降解之生理功能,赫西柯與其協同工作人員發展了一種免疫化學方法:用數種放射性胺基酸,以瞬間脈衝的方式來培養細胞,可標定細胞內某一個瞬間所合成的蛋白質。但是泛素中剛好沒有這幾種胺基酸,所以在這瞬間合成的泛素並未被放射性標記。利用泛素的抗體,可以將 "泛素-蛋白質"複合體自該細胞中分離出來,而其中的蛋白質的確具有放射性標記。實驗結果顯示,細胞中也確實以泛素系統來分解有缺陷的蛋白。我們現在知道細胞中大約 30% 的新合成蛋白質都會被垃圾處理機分解,因為它們沒有通過細胞的嚴格品質管制。

(圖二)泛素所媒介的蛋白質降解
  1. E1 酵素活化泛素分子,這個步驟需要 ATP 形式的能量。
  2. 泛素分子被轉移到另一個不同的酵素 E2。
  3. E3 酵素可辨認需要摧毀的目標蛋白質,"E2-泛素"複合物和"E3酵素"結合的位置,非常接近目標蛋白質。這個非常接近的距離,使得泛素標籤足以被轉移到目標蛋白上。
  4. E3 酵素釋放出具有泛素標記的蛋白質。
  5. 最後一步重複數次直到一個由泛素分子構成的的短鏈接在目標蛋白質上。
  6. 這個泛素的短鏈在垃圾處理機的開口處被辨識後,泛素標籤脫落而蛋白質被允許進入並被切成碎片。

蛋白解體-細胞的垃圾處理機

什麼是蛋白解體?一個人類細胞含有約 30,000 個蛋白解體,這個桶狀的結構體可以基本上將所有的蛋白質分解為七到九個胺基酸長短的胜肽,蛋白解體的活性表面是位於桶的內璧,也就是與細胞的其它部份是分隔開來的,唯一能進入蛋白解體的桶中活性表面的方式是必須透過"鎖",鎖能夠辨認接有多個泛素構成的短鏈之蛋白質,藉由 ATP 的能量將蛋白質變性(denature),並在泛素構成的短鏈移除後允許蛋白質進入,並將之降解,降解出來的胜肽由蛋白解體的另外一端釋放出來。因此蛋白解體本身並不能挑選蛋白質,決定哪一些蛋白質需要貼上銷毀的標籤,是 E3 酵素的工作。(圖三)

(圖三)細胞的垃圾處理機。黑點代表具有蛋白質分解活性的表面。

最近的研究

當貼上泛素標籤的蛋白質分解過程背後的生化機制在 1983 年被暴露後,它在生理學上的重要性尚未能完全掌握,雖然知道它在銷毀細胞內具有缺陷的蛋白質上是非常重要的,但是再進一步的,就需要一個突變的細胞來研究泛素的系統,藉著仔細的研究一個突變的細胞與正常的細胞在不同的生長條件下有何不同,希望知道細胞中有哪些反應是與泛素的系統有關,這才能得到更清晰的概念。

一個突變的老鼠細胞在 1980 年由一個東京的研究小組分離出來,他們的突變老鼠細胞含有一個因為突變之故而對溫度非常敏感的蛋白質。在較低溫度時它能發揮應有的功能,但是在高溫時則否,因此在高溫時培養的細胞會停止生長。此外,在高溫時它們顯示其 DNA 的合成會有缺陷以及一些其它的錯誤功能。一群在波士頓的研究人員很快的發現這個突變鼠細胞中對熱敏感的蛋白質是泛素活化酵素 E1,顯然泛素的活化對細胞的運作及複製是不可或缺的,正常蛋白質分解控管不僅對細胞中不正確蛋白質的銷毀很重要,也可能參與了細胞週期、DNA 的複製以及染色體結構的控管。

從 1980 年代末期開始,研究者鑑定出許多生理上很重要的基質是泛素所媒介的蛋白質分解機制中的標靶,在此我們僅提幾個最重要的為例子。

避免植物的自我授粉

大部份的植物是兩性或雌雄同株的,自我授粉將會導致基因多樣性的逐漸喪失,長期而言將造成該物種的完全絕滅,因此為了避免這個情形,植物利用泛素所媒介的蛋白質分解機制來排除"自身"的花粉,雖然完整的機制尚未明朗,但是已知 E3 酵素參與了運作,而且當加入蛋白解體的抑制劑時,排除自身花粉的能力就被削弱。

(圖四)細胞週期中控制染色體分離的機制:剪刀代表分解蛋白質的酵素而綁住剪刀的繩子代表它的抑制劑,APC 將這條繩子貼上標籤造成繩子的分解,剪刀就會釋放出來,接著將那條綁在染色體周圍的繩子切斷,最後造成染色體分離。

細胞週期的控制

當一個細胞要複製自己的時候會有許多的化學反應參與其中,在人體中的 DNA 有六十億個鹼基對必須複製,它們聚集成必須拷貝的 23 對染色體。普通的細胞分裂(也就是有絲分裂),形成生殖細胞(減數分裂),都與今年的諾貝爾化學獎的研究領域有許多交集。在此運作的 E3 酵素稱為"有絲分裂後期促進複合體"(anaphase-promoting complex簡稱 APC),其功能在檢查細胞是否離開了有絲分裂期,這個酵素複合體也被發現在有絲分裂及減數分裂過程中,對染色體的分離扮演了重要的角色。有一個不同的蛋白質複合體,它的功能就好像是一條綁在染色體周圍的繩子,將一對染色體綁在一起(圖四)。在一個特定的訊號出現後,APC 會在一個"降解蛋白質酵素"的抑制劑上貼上標籤,因此這個抑制劑就會被帶到蛋白解體中分解掉,而前述的那個降解蛋白質的酵素就會被釋放出來,在經過活化後將那條綁在染色體周圍的繩子切斷,一但繩子脫落,那一對染色體就會分離。在減數分裂時,錯誤的染色體分裂,是造成孕婦自然流產最常見的原因;一條多出來的人類第 21 號染色體會導致唐氏症;大部份的惡性腫瘤會具有數目改變的染色體,其原因也是由於有絲分裂時錯誤的染色體分裂。

DNA 的修補,癌症以及細胞凋亡

蛋白質 p53 被封為"基因體的守護神",它也是一個腫瘤抑制基因(tumor-suppressor gene),這個意思是只要細胞能製造 p53 就可以阻擋癌症的發生。可以非常確定的,在所有人類癌症中有至少一半的蛋白質是突變的。在一個正常細胞中,蛋白質 p53 一直不斷的被製造和分解,因此其數量是很低的,而它的分解是透過泛素標籤化過程以及負責與 p53 形成複合體的相關 E3 酵素來調控;當 DNA 受到損傷後,蛋白質 p53 會被磷酸化而無法與 E3 酵素結合,p53 的分解無法進行,因此細胞內的 p53 數量迅速增高。蛋白質 p53 的功能是作為一個轉錄因子(transcription factor),換言之就是一個調控某些基因表現的蛋白質。蛋白質 p53 會與控制 DNA 修補以及細胞凋亡的基因結合,並調控該基因,當它的數量升高時會影響細胞週期藉以保留時間給 DNA 修補的運作,倘若這個 DNA 的損傷過於嚴重,計劃性細胞凋亡將會啟動而導致細胞的"自殺"。

人類乳突病毒的感染與子宮頸癌的發生有極大的關聯性,這個病毒避開了 p53 所控制的關卡,它的方法是透過它的蛋白質去活化並改變某一個 E3 酵素(稱為 E6-AP)的辨識行為,E6-AP 被騙去將蛋白質 p53 貼上死亡的標籤而造成 p53 的消失,這個後果是被感染的細胞無法正常的修補其 DNA 所受到的傷害或者引起計劃性細胞凋亡,DNA 突變的數目增加最後終於導致癌症的發生。

免疫與發炎反應

有某一個轉錄因子調控著細胞中許多與免疫防禦及發炎反應有關的重要基因,這個蛋白質,亦即這個轉錄因子,在細胞質中是與一個抑制蛋白質結合在一起的,在這個結合的狀態下,此一轉錄因子是沒有活性的。當細胞暴露到病毒時或有其它的訊號物質出現時,這個抑制蛋白質就會被磷酸化,接著被貼上銷毀的標籤而送到蛋白解體中分解掉,此時被釋放出來的轉錄因子被運送到細胞核中,在那裡它與某些特定的基因結合,進而啟動這些基因的表現。

免疫防禦系統中,被病毒感染的細胞,會利用泛素-蛋白解體系統,將病毒蛋白質降解到適當大小的多肽,這些多肽會被呈獻到細胞的表面。T 淋巴細胞會辨識這些多肽然後攻擊這些細胞,這是我們的免疫系統對抗病毒感染的一項重要防禦方式。

纖維囊腫症(cystic fibrosis)

一個稱為纖維囊腫症的遺傳疾病,簡稱 CF,是由一種不具功能的細胞膜氯離子通道(稱為 CFTR;纖維囊腫跨膜通道傳導調節蛋白)所造成。大部份的纖維囊腫病患都具有一個相同的基因損傷,也就是一個在 CFTR 蛋白質上缺少了一個苯丙胺酸的胺基酸。這個突變導致了這個蛋白質的錯誤摺疊結構,使得該錯誤摺疊蛋白被保留在細胞的蛋白質品管系統中,這個品管系統要確實的將此一錯誤摺疊的蛋白質透過泛素-蛋白解體系統銷毀,而不能將之傳送到細胞膜上,一個沒有正常氯離子通道的細胞將無法透過細胞膜傳送氯離子,這就影響到肺部以及一些其它組織的分泌系統,造成肺黏膜液的增加而破壞其功能,更大幅的增加其受到感染的危險性。

這個泛素系統已經成為一個很有趣的研究領域,可用來發展治療各種疾病的藥物,在此的工作方向可以利用泛素所媒介的蛋白質分解機制去避免某些特定蛋白質的分解,也可以設計成讓這個系統將某一個不想要的蛋白質清除。已經有一個在進行臨床實驗的藥,那是一個稱為 Velcade(PS341)的蛋白解體抑制劑,可以用來醫治多重性骨髓瘤(multiple myeloma),這是一種會影響體內製造抗原的細胞的一種癌症。

今年的得獎者從分子的基礎上解釋了一個對高等細胞而言極為重要的蛋白質控制系統,由泛素所媒介的蛋白質分解機制所控制的細胞功能,現在一直不斷的有新的發現,而這方面的研究也在世界各地無數的實驗室中進行著。

參考資料

這份文章是譯自諾貝爾獎委員會公佈給大眾的閱讀資料:

http://nobelprize.org/chemistry/laureates/2004/public.html

有意進一步的瞭解就得詳讀以下資訊:

http://nobelprize.org/chemistry/laureates/2004/adv.html

原文附有一個很精采的動畫,對這個蛋白質控制系統有畫龍點睛之妙,推薦各位看看:

http://nobelprize.org/chemistry/laureates/2004/animation.html

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諾貝爾化學獎譯文_96
15 篇文章 ・ 20 位粉絲
「諾貝爾化學獎專題」系列文章,為臺大化學系名譽教授蔡蘊明等譯者,依諾貝爾化學獎委員會的新聞稿編譯而成。泛科學獲得蔡蘊明老師授權,將多年來的編譯文章收錄於此。 原文請參見:諾貝爾化學獎專題系列

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【水獺媽媽專欄:從日常學永續】食物浪費了怎麼辦?沒煮完的食物又要壞掉了!
PanSci_96
・2022/09/10 ・747字 ・閱讀時間約 1 分鐘

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爸爸媽媽總是常常告訴我們:「不要浪費食物」、「吃不完倒掉很可惜」,但是你可知道,售出的食物最浪費的地方在哪裡?餐廳?商店?家庭?

根據聯合國糧食及農業組織(簡稱 FAO)統計,2019 年賣給消費者的食物中,有 11% 的浪費在家庭,佔最大比例,其次是餐廳的 5%,最後是商店的 2%。

沒猜到吧?食物浪費最常發生的地方竟然在家裡!

在所有被浪費的食物中,家庭是最大宗的來源。圖/水獺媽媽提供

但明明餐桌上的食物都有吃完,到底「浪費」在哪裡呢?

回想一下自己有沒有過這樣的經驗,興致勃勃採購了新鮮食材放進到冰箱,結果它們的存在就默默被遺忘,直到過了保存期限才再度出現……。或是看到買二送一、第二件五折、大分量包裝的即食品或零食,然後就買了超出實際需要的食物,是不是很多人發生過這些事情呢?

食物買太多、煮太多、放太久,都有可能造成食物浪費。圖/水獺媽媽提供

不管是買太多、煮太多還是放太久,都形成了剩食,而剩食的下場,常常是被直接丟棄,我們當然不是故意買食物來扔掉,但是全球每天被丟棄的食物卻是非常可觀。

餐廳和商店則大都會量入為出,精準控制食材供需量,以避免成本浪費。相對的,我們也應該對家裡的吃有所規劃,才不會造成無謂的浪費。

減少剩食,從我們自身做起,除了儘量吃完食物,還要一起多留意烹煮的份量,幫忙檢查食物存量、適量地採購,這些都是我們日常中就可以做出的愛地球表現!

適量採買食物、定期整理冰箱,都可以有效減少剩食。圖/水獺媽媽提供
PanSci_96
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