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回〈美國牛肉的迷思—謠言與事實 Q&A〉

Gene Ng ・2012/02/14 ・2478字・閱讀時間約 5 分鐘・SR值 534

・七年級

我其實真的很不想再寫任何跟美國病牛肉相關的文章了，只是這篇〈美國牛肉的迷思—謠言與事實 Q&A〉有太多科學上的疑慮，所以不得不為之。

文章的Q1沒算完全對帳。

致命的大腸桿菌O157，其實就有可能是因為美國牛的飼養方式造成的。大腸桿菌O157可通過酸性胃液而存活。牛原本的胃液是中性的，因為飼料中添加了不是自然食物的玉米而變成酸性。牛的胃原本是要代謝以纖維素為主的草料，可是當代謝玉米中大量的澱粉，就會讓胃液呈酸性。在牛中性的胃液中，大腸桿菌O157會面對其他細菌的競爭。可是，因為牛吃了含玉米的飼料，讓中性胃液變酸了，其他細菌被淘汰掉了，大腸桿菌O157才能坐大。

學術論文請參考這三篇由美國農業部專家和大學教授撰寫的：

就因為大腸桿菌O157這個問題，美國的屠宰場，其實應該得好好訓練員工，要他們小心在屠宰過程中不要弄破牛的腸胃道，讓裡頭可能存在的大腸桿菌O157污染牛肉。可是美國屠宰場基本上是血汗工廠，員工要快速處理大量屠體，所以才會有漏網之魚。這問題的嚴重性，可參考《紐約時報》（The New York Times）的這篇專文 The Burger That Shattered Her Life。

這是一個飼養和屠宰兩層面的問題，這篇文章把問題簡化過頭了。

Q2中的這句「牛吃的玉米是飼料玉米跟青割玉米，品種跟人吃的甜玉米不同，這些飼料用品種算是非常粗糙的食物, 也只有牛羊這類反芻動物才會開開心心地吃下去。」，是嚴重誤導。美國牛吃了添加玉米的飼料後，因為玉米中的大量澱粉的分解代謝異常，而會較容易懼患代謝疾病和感染性疾病。這讓飼養場需要使用大量的抗生素，如獸醫用藥物Rumensin和Tylosin等等。為了解決這個問題，飼料中就會添加更多化學藥劑，不過卻會讓胃中的微生物相產生更糟的變化。牛都成了藥罐子還吃玉米吃得開開心心？

Q3之中，拿兩種牛肉和深海魚比，用意是要我們放棄吃都不健康的牛肉，改吃更健康的深海魚嗎？健不健康是比較來的，這是顧左右而言他，來模糊問題的焦點。

Q4之中，也是避重就輕地顧左右而言他。已經有不少科學證據說明吃食紅肉（美國人最主要吃的紅肉就是集約式的畜牧業餵養出來的牛肉），和許多疾病如大腸癌、心血管疾病、糖尿病、肥胖等文明病息息相關，相關學術論文及資料可在此文章中引用文獻中找到：http://en.wikipedia.org/wiki/Red_meat#Health_risks。

在Q5之中舉例不當，用只有牛中招來解釋跨物種傳染的範圍。朊毒體（Prion）的跨物種傳染機制和範圍還不明，這篇今年一月發表在頂尖學術期刊Science的論文就發現，朊毒體的跨體物感染的程度和不同組織有關，而且比原先知道的還高：Beringue V, et al. Facilitated cross-species transmission of prions in extraneural tissue. Science. 2012 Jan 27;335(6067):472-5.。

Q6談到的既然是事實，那麼在更嚴格的管控施行之前，拒吃是不是對廠商施壓的合理且有效的手段呢？

其實，我很多在美國留過學，或者居住在美國的朋友，對美國牛肉都比較放心，因為除非吃素，否則很難不吃到美國牛肉。就因為吃過不少美國牛肉，就心理上認為那些牛肉就應該沒事，是一種自我安慰的心態吧。我當初留學美國時，當然也在不知道的情況下吃了不少，可是後來知道真相後，就儘量不吃了。

很多人可能沒到過集約式養牛場，我到過南加州的一個集約式養牛場幾次。那裡非常恐怖，臭氣衝天，看過保證沒有任何食慾。

對於這些美國牛肉不健康的各種因子，基本上都有風險和劑量的問題，所以不管過去吃了多少，只要未來少吃或不吃，就能理性地減少風險和劑量。所以沒必要因為過去吃多了，就心理上認定沒問題才能安心！

原文出處：

The Sky of Gene: 回〈美國牛肉的迷思 – 謠言與事實 Q&A〉

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#1 Ben-Yang Liao 2012/02/14

我想你需要好好說明一下”致命的大腸桿菌O157，其實就是因為美國牛的飼養方式造成的”的意思因為你提供的論文反而指出不同的分析和研究常有不一致的結果說明這個問題的複雜性和爭議性

#2 Gene Ng 2012/02/14

這個問題的確沒那麼簡單，而且不同實驗室也的確得出不同結果。不過我的原意是，原文完全把問題推給後續的肉品加工管控，是沒有強力科學證據支持的，因為在一些實驗中，確實發現飼料會影響O157在牛腸胃中的量，而那些文章的作者也指出，管控也得在農場中就做好。

#3 Wht0104 2012/02/14

請問Q2反駁的文獻在哪？
你的反駁與我所學所知不相符。

#4 Gene Ng 2012/02/14

指「所學所知不符」太模糊，如果能清楚指出哪些地方認知有差異，會更有益學習和討論，謝謝。

#5 Gene Ng 2012/02/14

Q2的文獻，關於「美國牛吃了添加玉米的飼料後，因為玉米中的大量澱粉的分解代謝異常，而會較容易懼患代謝疾病和感染性疾病」，這篇就有提到Russell JB, Rychlik JL. Factors that alter rumen microbial ecology. Science. 2001 May 11;292(5519):1119-22.。不過指「分解代謝異常」，可能寫得不好，應該是說正常沒接觸那麼多澱粉。

關於獸醫用藥，這篇有針對環境的調查：Song W, Ding Y, Chiou CT, Li H. Selected veterinary pharmaceuticals in agricultural water and soil from land application of
animal manure. J Environ Qual. 2010 Jul-Aug;39(4):1211-7.

#6 Ben-Yang Liao 2012/02/15

你說飼料添加玉米就要多施加抗生素或獸醫用藥但給的文獻Russell and Rychlik (2001)及Song et al. (2010)完全沒有提到應該要另外找文獻

#7 Gene Ng 2012/02/15

容易生病要施藥，是常識。你可以爭辯說，集約式養殖就易生病，又不一定是玉米造成的。可是，我的邏輯是「玉米或穀物並非正常食物，有文獻指出分解這麼異常大量的澱粉會導致胃腸生理異常，使得牛隻易生病，所以為了防止牛生病，所以要用大量獸醫用藥來預防或治療」，牛才不是會像原本那篇文章說的那樣開開心心吃玉米呢。你可能爭辯說我提出的反駁不完備，因為那篇的邏輯是牛能夠完全沒有任何問題消化玉米，似乎玉米本來就是牛天然的主食，這個論點很輕易就能被打趴。

#8 Ben-Yang Liao 2012/02/15

這個邏輯說起來如果一個人有肥胖等代謝問題合理推論會常上醫院並多吃抗生素這明顯不是用常識去推論的結果太牽強了

#9 Gene Ng 2012/02/15

我原文是說「而會較容易懼患代謝疾病和感染性疾病。」，請勿自行故意避「感染性疾病」不提。我的重點是「牛成了藥罐子」。如果對牛這類大型哺乳畜牧動物在一般放牧和集約式喂養有何用藥上差別這個問題，由念動物科學或獸醫的朋友來回答你，你或許會比較滿意。

#10 Ben-Yang Liao 2012/02/15

問題就在玉米和感染性疾病的關係你看不懂?

#11 Ben-Yang Liao 2012/02/15

看了原作我已經完全不知道你回覆原作者的重點在哪裡了是牛開不開心嗎? 喜不喜歡吃finishing ration嗎?

#12 Ben-Yang Liao 2012/02/15

看了原作我已經完全不知道你回覆原作者的重點在哪裡了是牛開不開心嗎? 喜不喜歡吃finishing ration嗎?

#13 Ben-Yang Liao 2012/02/15

我以為你的重點在飼料種類而非集約或放牧與抗生素使用的關係開始看不懂了

#14 Gene Ng 2012/02/15

我想你的意思是這個討論可以結束了。

#15 Gene Ng 2012/02/15

沒關係，我也看不懂你的意思。要學東西，請找念動物科學或獸醫的朋友問，謝謝。

#16 Chien-Kai Wang 2012/02/15

針對您的回應, 謹提供以下回答供參考:

Q1.
顯然您並不知道 O157 菌株的存活跟牛瘤胃液的 pH 值並無多大關係。O157 菌株在牛體內主要寄宿區在牛的直腸-肛門段，那離瘤胃可是有好長一段距離。無論那種飼料配方將瘤胃 pH 值改變到什麼程度，對直腸末段的 O157 菌株來說影響都不大。另外牛瘤胃的正常 pH 範圍在 5.5~6.8 之間 (每日依節律變動)，本來就是弱至中酸性以提供適當環境讓大量發酵菌消化飼料，產生脂肪酸做為牛的營養來源。牛的瘤胃生理環境是中性這種謠言請不要再傳了。

另外想請您仔細閱讀您所提供的那兩篇 2009 年論文，因為兩篇都不支持您的結論: 玉米是導致 O157 菌株帶原增加的主因。例如 Jacob et al 在摘要中描述 “Frequently, results of studies are conflicting or not repeatable, which speaks to the complexity of the hindgut ecosystem, variation in animal feed utilization, and variation within feed products.” ，又 Callaway et al 那篇 review 中也討論到許多玉米飼養策略可以降低 O157 帶原，而粗料飼養也可能反而增加 O157 帶原率。Callaway 在這篇論文的真正結論是，飼養策略對 O157 帶原確實有影響，但真正作用機制尚待釐清，沒有具體答案，同時必需與飼養環境一起研究，以改進目前的飼養管理策略，達到有效抑制 O157 的帶原率。

當檢驗美國 CDC 的O157 疫情報告時，也可以發現大多數 O157 感染都是可以在肉品加工程序就完成大部份的預防措施。因此加工過程的管控無疑仍是防治 O157 疫情最主要手段。不過我個人十分同意為了有效控制 O157 菌株的公衛問題，從飼養管理策略與肉品生產管控雙管齊下是最有效率的做法。只是相對於屠體與肉品管理程序已建立完善的程序，飼養管理策略上針對 O157 的帶原仍缺乏理想的設計，有待更深入的分析 O157 帶原風險因子為何。不過至少到今天為止，多數研究證明玉米飼養並非主兇。

Q2.
代謝異常對牧場經營者來說一向是致命的問題，家畜一旦發生代謝異常，直接顯著影響生產性能(產肉、乳、或蛋)。即使是美國的集約肉牛牧場，經營管理正常化的牧場都知道應該要調配足夠的粗料比例來維護肉牛的消化生理運作機制正常。會因使用不當玉米比例導致家畜代謝異常，那麼這個牧場要嘛檢討飼料配方，要嘛就準備賠錢賠到脫褲子。

今日牧場感染性疾病盛行的原因，主要還是來自於集約式飼養。集約式飼養可以說是 1950 年代以後，在世界各開發中、已開發國家大量普及的牧場經營模式，包括台灣在內 (請回頭看養豬王國年代，台灣那豪邁的一千三百萬在養頭數)。集約式牧場固然提供平價大量的肉品，但也無可避免地必需付出代價 – 更廣泛的疾病問題就是其中之一，特別是人畜共通疾病。我認同牧場經營上，抗生素的使用要加謹慎與小心，但是合理的使用範圍是必需被容許的。您提到的Rumensin & Tylosin 都是對抗葛蘭氏染色陽性病菌 (Gram positive germs) 的抗生素，且非人類臨床用藥。就在您提供的文獻裡 (Callaway et al., 2009)，作者同樣結論雖然飼料成份跟這兩類抗生素會影響 O157 菌株的帶原，但效果是好是壞無法下定論: “…there is a potential interaction between diet type and antimicrobial treatment; however, no definitive proof of this linkage has been demonstrated”。

Q3.
請詳讀我在原文中附上的參考文獻，內有研究數據與相關討論可供參考，謝謝。

Q4.
請詳查每人紅肉消費量與疾病的相關係數成正比此一事實。畢竟”風險因子是紅肉”，”與風險因子是過量的紅肉攝取”兩者是完全不同的概念。

Q5.
引用吾人原文: ” 當年在英國羊屍體做成的骨粉同樣送去了其它家禽畜飼養場，卻獨獨只有牛中標，就解釋了 prion 感染雖然有一定程度的跨物種傳染力，但還是有其限制存在。” 此段文句應只用以指涉 prion 並非無視物種差異，無差別地感染所有家禽畜，而是選擇性地感染特定物種。這段文字並未擅自確立 prion 的感染範圍。同時我也在段末說明個人看法: “但是基於可能的風險，適當的 prion傳染途徑研究還是應當進行，以了解如何控制 prion 傳播。”即表明 prion 做為新發現的病原，還有許多未知問題亟需探索與釐清。您的意見顯然對我的原文有極大的誤解。

Q6.
這點我並不反對，甚至很贊成這樣的方式來主張消費者的權利。但是我也認為提供消費者盡可能正確與翔實的資訊，將更有助於消費者推動改良畜牧產業的方向與力量。

#17 Chien-Kai Wang 2012/02/15

“…. and when there is poor feed bunk management.”

請找一個做過肉牛肥育期飼料策略規劃的人解釋這句話給您聽, 以確定您能正確理解這段關於 liver abscesses 的病因描述, 謝謝.

#18 Portnoy Zheng 2012/02/15

感謝Chien-Kai, 可否容許PanSci將這篇回應獨立發表為文？

#19 Wht0104 2012/02/15

阿是這樣的，雖然我飼料學也不是學得非常好，但就我所知，精料和粗料的餵飼一直都有一定的比例，精料裡玉米和豆類像是苜蓿的比例也都有一定，就是為了讓牛能長肉但是又不至於脹氣生病等等。而且據我所知，是如原文作者所說，牛是比較愛吃精料啊，對牠們來說那是比較好吃的食物，有點類似人類吃糙米和精緻食物的那種感覺。不過，並沒有因為牛愛吃精料就讓牠們吃比較多，也沒有為了要讓牠們長更多肉而不顧健康的餵比較多精料。

很抱歉的是到現在還沒有仔細看你提供的文獻，我只是擔心那會不會是實驗裡過量的玉米飼料促使動物有代謝異常的問題，而非真實農場餵飼的比例。

#20 Gene Ng 2012/02/15

感謝作者用心詳細的回應，讓我學習到不少新知識:)

您的回應中，有許多我也認同的事實。不過，我還是得做些說明：

Q1，含玉米等穀物混合精料會讓牛的瘤胃變得更酸吧？

我同意您指出的，飼料對O157的帶原率的研究結果不一致，問題也很複雜。不過那些證據，以及文章作者的觀點，仍然指出飼料和集約式飼養環境還有可能是主因，他們沒有不支持我的論點，只是不是完全強力的。

因此O157的污染，並不完全像您在原文所說的，全都是屠宰場單方的問題。我想，您也同意雙管齊下是好方法吧？

Q2，我想許多像我一樣的人，拿玉米來做文章，並非只是要怪罪「玉米」而已，而是整個集約式牧場制度。

含玉米等穀物混合精料，會讓牛更易患上胃炎、肝膿瘍、蹄葉炎等疾病，是事實吧？

Q3，我沒有否定您在文章中陣述的事實，只是覺得拿不相干的東西來比，可能不是好的方法。不過這個見仁見智。

Q4，我想大多數人指牛肉不健康，原因有許多，除了抗生素殘留的問題，還包括牛肉對人體健康的影響。還有，吃添加玉米飼料的牛的肉，可能就因為太油了，所以更容易導致文明病。美國人的主食是牛肉，這和他們文明病盛行可能有關。

Q5，我同意您的回應。

Q6，我們無法改變人家，頂多只能用一段政治手段保護台灣人民的健康和畜牧業。我想如果可能，您可以談談台灣的畜牧，和美國的畜牧，在作法和用藥上可能有何不同。

謝謝。

#21 Gene Ng 2012/02/15

如果您方便，不知能否請您也到我部落格（http://skygene.blogspot.com/2012/02/q.html ）上貼您的留言讓更多讀者瞭解，或者授權我轉貼，謝謝。

#22 Gene Ng 2012/02/16

比較愛吃精料的意思是，如果有草料和含玉米等穀物混合精料選，牛會主動選擇去吃後者嗎？

#23 Chien-Kai Wang 2012/02/16

Q1.
a. 不適當的混用穀物為主的飼料為造成瘤胃酸化沒錯. 但在設計飼料配方時, 這是必需被小心控制的因子. 所以說正常情況下, 飼料配方裡不管提高多少穀物比例, 牛隻的瘤胃 pH 值都應該控制在正常生理範圍中, 不至引起代謝失調的問題. 失控的飼料配方造成酸化問題是很可怕的, pH 稍為偏離正常範圍就可能造成牛隻重病或死亡, 這樣的牛連屠宰場都去不了, 遑論用藥控制? 那真的是行外人的想像. 抗生素與藥物的濫用, 其實很多是肇因於其它的因素, 容後再提.

b. 傳統上 (在我念畜產系的年代), O157 這種肉品致病菌污染被認為是在屠體與肉品加工管理這一層面負責的. HACCP 規範的誕生跟致病菌污染就很有關聯. 飼養管理上對 O157 的加強則是 1990 年代後期開始導入的觀念, 對我來說已經是離開學校以後的東西了. 今天藉著這個討論讓自己重新認識畜牧產業的發展, 算是意外的收獲. 這點受教了.

Q2.
承 Q1.a 真正的問題不在穀物飼料的使用, 而在實務上設計飼料配方的現場人員是否具備足夠的專業知識, 調配適當的飼料組合. 事實上, 絕大多數牧場的明顯感染與健康問題都肇因於管理不當, 而非那一種飼料成份天生有問題. 許多牧場的抗生素濫用的真正源頭是不思積極改善飼養管理水準的牧場經營者, 在偷懶的心態下不當使用抗生素與其它藥物. 如何監控並強迫這些牧場改善才是問題的重點.

Q3.其實那個深海魚的比喻, 就是引用文獻中實際的實驗結果.

Q4. 如我前次回應提到的, 攝取量是一個很大的因素. 美國飲食文化中牛肉佔的巨大比例很可能就是導致相關疾病盛行的主因. 但這個問題的關鍵我認為還是以過當攝取為主, 這種情況下, 不管牛肉有多健康, 恐怕都無助於改變疾病的發生比率.

Q6.台灣的問題可能比美國更嚴重. 因為牧場經營者的守法程度, 跟官方主管單位監督的嚴謹程度. 這是一個很大的議題, 還是等來日時機相對成熟再談吧 (苦笑).

謝謝您的意見, 系列回應中我回答的部份, 請註明出處 (PanSci) 後即可自由引用.

#24 Chien-Kai Wang 2012/02/16

會. 在我以前工作的牧場, 曾經發生肉牛晚上偷跑出柵欄, 溜到精料儲藏槽裡吃了一整個晚上的精料. 早上發現時已經癱在地上只剩一口氣, 沒多久就(撐)死了. 換成粗料對牛來說, 就沒這種致命的吸引力. 這樣的例子很多, 讓人不得不相信穀物精料對牛來說真的是有種無法抗拒的魔力.

#25 Gene Ng 2012/02/16

原來如此:)

#26 Gene Ng 2012/02/16

非常感謝您詳細的回答。您的專業和風度，是寫了美國牛文章以來這兩年最敬佩的:) 謝謝您讓我學習到不少新知識。

原先那篇文章還是有不少地方解釋不夠清楚。我同意站長的建議，如果您能把這些回復，加上您在原文的回應，再整理成一篇文章，相信能夠嘉惠更多的讀者。這兩年參與了很多美國牛討論，幾乎沒有其他您能夠這麼有條理解釋和釐清事實的。

您的回復，我大致上都同意。除了Q4有一個小問題，就是有人提出，如果是放牧的牛肉，可能就比較沒問題。像藏族吃了很多放牧的犛牛肉，，可是甚少文明病。不過這方面的研究，我承認是還不太足夠的。

從您的回復中，我想動物科學在學術訓練到實際操作上，有著一些頗大的落差，是嗎？

我的想法是，因為牧場上常常會因為方便或減低成本，而有一些不良作法，政府其實應該嚴加督導。可是美國政府從雷根的小政府無為而治的理念開始，就自廢了許多武功，加上業者買通說客，讓美國政府即使在出事後，也不能或不敢去監管。所以拒絕開放讓美國牛入口，還是有道理的。

您原文有一點我非常同意，「如果不是人類自己愛吃牛肉又貪便宜，當初根本不會有集約式肉牛牧場發展出來。」，所以其實不能全怪畜牧業者，因為市場和利潤的誘因實在太大了。

我是鼓勵吃素的，不過也知道要全台人民都吃素，是不實際的。在現代生活，我們其實不缺肉類，而且甚至是吃太多肉了，以致造成了一些諸如心血管疾病和癌症等的文明病。過完年我和一些朋友都有不少感慨，就是過去只有過年過節或婚宴才會吃到大魚大肉，可是現在每天都不難吃到大魚大肉，使得過年過節又更變本加厲地只吃大魚大肉XD 結果過完年，身體就一大堆毛病Orz

所以，消費者其實應該好好思考，我們應該取得更多便宜的肉品，還是吃較少，可是品質更高、更健康的肉品。台灣人愛美食，我相信大部分朋友都同意，如果吃到的肉更美味、更健康，少吃一點但吃高檔一點，是可以接受的。

我想，追求肉品品質，以及畜牧動物福祉的提昇，是消費者、畜物業者和畜牧動物三贏的理想。

#27 Chien-Kai Wang 2012/02/16

您過譽了, 小弟只是在所知範圍內盡可能討論這個議題的疑誤之處. 若有未盡之處尚祈見諒. 這一系列討論我想請 PanSci 整理後發表.

其實很多文明病確實來看是長壽病 (大多數的癌症與心血管疾病, 其它的慢性病等). 若不是現代社會公衛與營養條件在過去一百年中飛躍性的進步, 那麼最困擾人類的問題數千年來都是一樣的: 營養不良與感染.

今天文明病的起因, 主要還是人類沒有因應快速的科技發展, 演化出對應的理想生活模式. 飲食是重要的一環, 在這個環節裡, 我想問題不是少數幾項食品在扮演關鍵角色, 而是如何平衡不同食物的攝取方式與量.

我相信專業知識與觀念的普及化, 是解決這類問題的關鍵所在. 前題是詳實完整易消化的資訊可以提供(這部份應該算是專業工作者的社會責任), 而大眾又有積極意願去理解與學習. 這樣的態度, 也同樣有助於畜牧產業的改進.

當大眾不再懵懂無知時, 自然知道如何監督政府管控產業, 自然了解鼓勵相關研究發展與優良產品的生產, 也自然明白自己該吃什麼, 不該吃什麼. 我想, 這應該就是現代社會持續進步的原動力所在, 也才有機會達成您所說的三贏理想.
以當前社會大眾對畜牧產業認知 (在這個議體裡不只是台灣, 包括美國都是) 的情況, 是還有很大的努力空間去釐清誤解, 並清楚地剖析這個產業的真正問題所在. 不過一步一步走下去 (像是在 PanSci 這個大家參與討論的平台), 我相信情況會慢慢走向更好的方向的. 🙂

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Gene Ng

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來自馬來西亞，畢業於台灣國立清華大學生命科學系學士暨碩士班，以及美國加州大學戴維斯分校（University of California at Davis）遺傳學博士班，從事果蠅演化遺傳學研究。曾於台灣中央研究院生物多樣性研究中心擔任博士後研究員，現任教於國立清華大學分子與細胞生物學研究所，從事鳥類的演化遺傳學、基因體學及演化發育生物學研究。過去曾長期擔任中文科學新聞網站「科景」（Sciscape.org）總編輯，現任台大科教中心CASE特約寫手、Readmoo部落格【GENE思書軒】、關鍵評論網專欄作家；個人部落格：The Sky of Gene；臉書粉絲頁：GENE思書齋。

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為何新冠病毒突變之後傳染力更強？——關鍵在於變異株的棘蛋白結構

研之有物│中央研究院・2022/01/25 ・5088字・閱讀時間約 10 分鐘

本文轉載自中央研究院研之有物，泛科學為宣傳推廣執行單位。

採訪撰文／寒波
美術設計／林洵安

為何新冠病毒突變之後傳染力更強？

COVID-19 至今仍深深影響全人類，新冠病毒持續演化，例如曾經造成臺灣大規模社區感染的 Alpha 變異株、傳染力更強的 Delta 變異株，近期出現的 Omicron 變異株等，它們逃避免疫系統的能力都不一樣，關鍵就在不同的棘蛋白（spike protein）結構。「研之有物」專訪中央研究院生物化學研究所徐尚德副研究員，他的團隊陸續解析各種新冠病毒變異株的棘蛋白結構，不但能釐清新的突變帶來的威脅，後續也可作為研發人造抗體的指引。

徐尚德手上拿著新冠病毒的棘蛋白模型，顯示棘蛋白與兩種不同抗體結合的情況。圖／研之有物

解析新型冠狀病毒棘蛋白

COVID-19 的病原體是一種冠狀病毒，和 SARS 病毒是近親，正式命名為 SARS-CoV-2，中文常稱作新型冠狀病毒。為了知道病毒如何感染人體細胞，以及如何逃避免疫系統的辨識，我們需要進一步瞭解冠狀病毒表面的棘蛋白結構。

結構為什麼重要？因為結構會影響蛋白質功能。蛋白質是由不同的氨基酸所組成的長鏈，實際作用時會摺疊形成特別立體結構，而冠狀病毒的蛋白質中，又以棘蛋白最為關鍵。

徐尚德強調，棘蛋白是冠狀病毒暴露在表面的蛋白質之一，絕大多數被感染者的免疫系統所產生的抗體都是辨識棘蛋白。因此現今臨床使用的蛋白質次單元疫苗、腺病毒疫苗以及 mRNA 疫苗，都是以棘蛋白為基礎來研發。

Cryo-EM 讓蛋白質結構無所遁形

工欲善其事，必先利其器。解析蛋白質結構的方法很多，早期的 X 光晶體繞射（X-ray diffraction），就像將影片定格截圖，但不一定為蛋白質實際作用的狀態。

再來是核磁共振（Nuclear Magnetic Resonanc，簡稱 NMR），這是徐尚德留學深造時的專業，可以重現蛋白質在水溶液中的結構及動態，更接近實際作用的形態，可惜不適合分子量較大的分子。

目前結構生物學最具潛力的新技術是：冷凍電子顯微鏡（Cryogenic Electron Microscopy，簡稱 Cryo-EM），Cryo-EM 可以拍出原子尺度下高解析度的三維結構，此技術於 2017 年獲得諾貝爾化學獎。中研院則於 2018 年開始添購 Cryo-EM 設備，而 Cryo-EM 正是徐尚德用來解析棘蛋白結構的主要利器！

在 COVID-19 疫情爆發初期（2020 年 1 月），徐尚德就率先啟動新冠病毒的結構分析，當時他的研究團隊剛好已分析過感染貓科動物的冠狀病毒，對於解析棘蛋白結構有一定經驗，可說是贏得先機。

具體來說，如何用 Cryo-EM 解析新冠病毒的棘蛋白結構？

首先要大量培養新冠病毒、再分離、純化得到棘蛋白。接下來，將大量蛋白質樣本鋪成薄薄一層液體，之後以 -190℃ 急速冷凍，讓蛋白質分子保持凍結前的形態，最後用程式重建棘蛋白的三維影像。徐尚德譬喻，就像一匹馬在高速移動時，連續拍攝許多照片，再將照片疊加起來，重建馬的形狀。

棘蛋白的體積已經算大，假如又與其他蛋白質結合，體積將會更大。能解析如此龐大結構為 Cryo-EM 一大優點，但是也會創造很大的資料量。徐尚德強調，用 Cryo-EM 分析蛋白質結構不只做實驗，也要協調資料處理等疑難雜症。

關鍵 D614G 突變，讓新冠病毒棘蛋白穩定性大增

儘管已有貓冠狀病毒的經驗，徐尚德研究團隊初期仍經歷一陣摸索，一大困難在於，做實驗時發現不少棘蛋白壞掉，不再保持原本的結構。

這是因為一般取得蛋白質樣本後會置於 4°C 冷藏，但 4°C 其實不適合保存棘蛋白。接著徐尚德細心觀察到，具備 D614G 突變的棘蛋白，保存期限竟然比沒突變的棘蛋白要長，可以從 1 天增加到至少 1 週。

什麼是 D614G 突變呢？武漢爆發 COVID-19 疫情的初版新冠病毒，其棘蛋白全長超過 1200 個胺基酸，D614G 突變的意思就是：第 614 號氨基酸由天門冬胺酸（aspartic acid，縮寫為 D）變成甘胺酸（glycine，縮寫為 G）。

D614G 突變誕生後，存在感持續上升，2020 年 6 月時已經成為全世界的主流，隨後新冠病毒 Alpha、Delta 等變異株，皆建立於 D614G 的基礎上。

儘管序列僅有微小差異，許多證據指出 D614G 突變會增加新冠病毒的傳染力。有趣的是，它也能大幅增加棘蛋白在體外的穩定性。因此在研究用途上，變種病毒的棘蛋白反而容易保存，徐尚德更指出，對抗變種病毒的蛋白質次單元疫苗（subunit vaccine）穩定性也會增加。

圖片為徐尚德實驗室提供的新冠病毒模型與三種不同的棘蛋白模型，棘蛋白的主體為白色，棘蛋白的受器結合區域（receptor binding domain，RBD）為藍綠色。圖／研之有物

新冠病毒棘蛋白的「三隻爪子」：受器結合區域

徐尚德參與的一系列新冠病毒結構研究，除了棘蛋白本身，還包含棘蛋白與細胞受器 ACE2 的結合、棘蛋白和人造抗體的結合。

既然要解析結構，儀器「解析度」能看清楚多小的尺度就很重要！蛋白質結構學的常見單位是 Å（10^-10 公尺），原子與原子間的距離約為 2 Å，Cryo-EM 的極限將近 1 Å，不過棘蛋白大約到 3 Å 便足以重建立體結構。

冠狀病毒如何感染宿主細胞，和結構又有什麼關係？棘蛋白位於冠狀病毒的表面，直接接觸宿主細胞受器 ACE2 的部分，稱為受器結合區域（receptor binding domain，簡稱 RBD），結構可能展現「向上」（RBD-up）或是「向下」（RBD-down）的狀態。向下，RBD 便不會接觸宿主細胞的受器，缺乏感染能力，；向上，RBD 方能結合受器，引發後續入侵。

徐尚德團隊透過冷凍電子顯微鏡，拍攝新冠病毒 Alpha 株的棘蛋白結構，其中有三類棘蛋白的 RBD 為 1 個向上（佔 73%），有一類（類別3）的棘蛋白 RBD 則是 2 個向上（佔 27%）。圖／Nature Structural & Molecular Biology

新冠病毒表面的棘蛋白有「三隻爪子」（3 RBD），RBD 有可能同時向上（3 RBD-up），也可能只有 1～2 個向上，結構會影響病毒的感染能力。更詳細地說，棘蛋白某些胺基酸位置的差異，會影響結構的開放與封閉程度。

棘蛋白向上或向下是動態的，假如能保持穩定性，延長向上的時間，也有助於新冠病毒的感染。這正是徐尚德一系列研究下來，實際觀察到不同品系的變化。

截至 2022 年 01 月 18 日的新冠病毒品系發展歷史，其中 Delta 變異株擁有最多品系，而 Omicron 變異株則開始興起。雖然 Omicron 的品系並不多，但已逐漸成為主流。圖／Nextstrain; GISAID

一網打盡所有高關注變異株的結構變化

和武漢最初的新冠病毒相比，D614G 突變帶來什麼改變呢？簡單說：棘蛋白向上的比例增加了，導致整個結構變得更加開放，增加新冠病毒對宿主受器的親合力（affinity）。

以 D614G 為基礎，接下來又獨立衍生出數款品系，皆具備多個突變，傳染力、抵抗力更強。影響最大的是首先於英國現身的 Alpha（B.1.1.7）、南非的 Beta（B.1.351）、巴西的 Gamma（P.1），以及更晚幾個月後，於印度誕生的 Kappa（B.167.1）與 Delta（B.167.2）。Alpha 一度於世界廣傳，導致包括臺灣在內的嚴重疫情，不過隨後不敵優勢更大的 Delta。

對於上述品系，徐尚德率隊一網打盡。 Alpha 的棘蛋白結構解析已經發表於《自然－結構與分子生物學》（Nature Structural & Molecular Biology）期刊，其餘新冠病毒變異株的論文仍在等待審查，目前能在預印網站 bioRxiv 看到，該研究一次報告 38 個 Cryo-EM 結構，刷新紀錄。

圖 a 顯示新冠病毒 Alpha 變異株棘蛋白的突變氨基酸序列，一共有 9 處突變， D614G 突變以紫色表示。
圖 b 顯示突變的氨基酸在立體結構中的位置。
圖／Nature Structural & Molecular Biology

Alpha 變異株的 RBD 向上結構穩定

一度入侵台灣造成社區大規模感染的 Alpha 株有何優勢？其棘蛋白除了 D614G，還多出 8 處胺基酸突變，徐尚德發現 N501Y（天門冬酰胺變成酪胺酸）、A570D（丙胺酸變成天門冬胺酸）的影響相當關鍵。

直覺地想，棘蛋白的外層結構才會與受器接觸影響傳染力，立體結構中第 570 號胺基酸的位置比較裡面，乍看並不要緊。但是徐尚德敏銳地捕捉到，A570D 突變會改變局部的空間關係，令「RBD 向上」的結構更加穩定。徐尚德形容為「腳踏板」（pedal-bin）── A570D 突變的效果就像踩著垃圾桶的腳踏板，讓桶蓋（也就是 RBD）穩定保持開啟。

事實上，棘蛋白總體向上的比例，Alpha 還比單純的 D614G 突變株更少，不過 A570D 增進的穩定性似乎優勢更大。研究團隊製作缺乏 A570D 突變的人造模擬病毒，嘗試體外感染人類細胞，發現感染力明顯減少，證實 A570D 突變頗有貢獻。

新冠病毒 Alpha 株棘蛋白的「A570D 突變」，會改變棘蛋白內部的空間，讓「RBD 向上」的結構更加穩定，就像踩著垃圾桶的腳踏板，讓桶蓋保持開啟。圖／研之有物（資料來源／徐尚德、Nature Structural & Molecular Biology）

Alpha 變異株的棘蛋白親近宿主細胞，干擾抗體作用

另一個重要突變是 N501Y，不只 Alpha 有，Beta 等許多品系也有，Delta 則無。N501Y 在眾多品系獨立誕生，似乎為趨同演化所致。N501Y 能為病毒帶來哪些優勢？

第 501 號胺基酸位於棘蛋白表面，會直接與宿主受器 ACE2 結合。此一位置變成酪胺酸（tyrosine，縮寫為 Y）後，和受器的 Y41 兩個酪胺酸之間，容易形成苯環和苯環的「π–π stacking」鍵結，從而大幅提升棘蛋白對細胞的親合力。

新冠病毒 Alpha 株棘蛋白的「N501Y 突變」，讓 RBD 的胺基酸與宿主細胞受器 ACE2 形成「π–π stacking」鍵結，大幅提升棘蛋白對宿主細胞的親合力。圖／Nature Structural & Molecular Biology

另一方面，N501Y 突變也會干擾抗體的作用。中研院細胞與個體生物學研究所的吳漢忠特聘研究員，率隊研發一批針對棘蛋白的人造抗體，測試發現有一款抗體 chAb25 對 D614G 突變株相當有效，但是對 Alpha 株無能為力。徐尚德由結構分析發現：N501Y 改變了棘蛋白表面的形狀，讓抗體 chAb25 無法附著。

好消息是，另外有兩款抗體 chAb15、chAb45，依然能有效對抗 Alpha 病毒，不受 N501Y 影響。這兩款抗體會附著在棘蛋白 RBD 的邊緣，避免棘蛋白和宿主細胞接觸。而且抗體 chAb15、chAb45 會各占一方，可以同時使用，多面協同打擊病毒。

雖然新冠病毒 Alpha 株的棘蛋白表面讓某些抗體難以附著，還好仍有兩款抗體 chAb15（綠色）、chAb45（黃色）能有效「卡住」棘蛋白，干擾棘蛋白與宿主細胞結合。抗體 chAb15、chAb45 附著的位置，正好就是棘蛋白與宿主細胞結合的地方。圖／Nature Structural & Molecular Biology

棘蛋白結構不只胺基酸，還要注意表面的醣

有了 Alpha 的經驗，接下來分析 Beta、Gamma、Kappa、Delta 便順手很多。這批新冠病毒的棘蛋白變化多端，但是「RBD 向上」的整體比例皆超過 Alpha 和 D614G 突變株，可見適應上各有巧妙。徐尚德也發現，要釐清棘蛋白的結構，不能只關心蛋白質，還要考慮棘蛋白表面的醣基化（glycosylation）修飾。

蛋白質在完工後，某些胺基酸還能加上各種醣基。病毒蛋白質表面的醣基可以作為防護罩，干擾抗體和免疫系統的辨識。醣基化修飾就像替病毒訂作一套迷彩外衣，不同變異株的情況都不一樣，假如醣基化的位置和數量，由於突變而改變，便有可能影響立體結構，有助於它們閃躲抗體。例如和武漢原版新冠病毒相比，Delta 株棘蛋白少了一個醣化修飾，Gamma 株棘蛋白則多了兩處醣化。

還好從結構看來，並沒有任何突變組合能完美逃避抗體。例如由美國的雷傑納榮製藥公司（Regeneron）製作並通過緊急使用授權的抗體；以及中研院吳漢忠率隊研發，有望投入實用的多款人造抗體，對變異品系依然有效。這場人類與病毒的長期抗戰中，同時使用多款抗體的「雞尾酒」療法，仍然是可行的醫療方案。

回顧將近兩年來的研究之路，徐尚德表示：時間壓力真的非常大！COVID-19 疫情爆發後，全世界投入相關研究的專家眾多，只要稍有遲疑，便會落在競爭者後頭。但是即使跑在最前端的研究者，也只能苦苦追趕病毒演化的速度，一篇論文還在審查時，現實世界的疫情已經邁向全新局面。

人類要贏得勝利，必需全方面認識病毒，而結構無疑是相當重要的一環。

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