大腸桿菌是好菌還是壞菌？只分布於人體大腸嗎？——《生物學學理解碼》

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

本文由 江欣樺營養師 委託，泛科學企劃執行。

健康是無價之寶，想要有好的健康，有很多種方法，像是規律作息、持續運動或是飲食管控，但在忙碌的生活之中，要做到以上這些，並不容易。益生菌或許是另一個解方，輕巧的小包裝，便於攜帶，沒有重量，沒有負擔。別小看這些益生菌，雖然外表不起眼，卻暗藏許多健康密碼。

2012 年，國衛院實驗團隊發現腸道菌和大腦發炎、神經退化、 阿茲海默症有關，腸道菌的健康可能影響大腦和各器官健康狀況，經更多實驗後，發現腸道菌健康與益生菌的使用，跟身體器官的運作有密切關聯。

益生菌、腸道健康與身體健康的關聯性

腸道是人體最大的免疫器官，存在許多共生細菌，以及僅次於大腦的神經細胞數量，全身近一半的淋巴球也分佈在此。

淋巴球和神經元又與各器官產生相關的免疫及神經反應，像是常聽到腦－腸軸線、肺－腸軸線，都是指腸道與其他器官的連結。換句話說，腸道內的菌相，牽動的不只有腸道系統，而會透過腸道上的免疫及神經反應去影響其他器官。

腸道菌受飲食左右，像是亞洲人偏好澱粉，腸道用來分解醣類的普氏菌也較多；西方人喜好油炸物，腸道幫忙分解油脂的擬桿菌也較多。同理，補充益生菌也能改善菌相，進而影響身體健康。

益生菌？益生元？哪裡不一樣

益生菌可分為兩種：活菌、死菌，活菌能定殖在腸道，並不斷產生短鏈脂肪酸（如：乳酸、醋酸、丙酸、酪酸），能使腸道偏酸性，讓壞菌不易生存，有助於腸胃蠕動，降低腸道毒素。

死菌雖然不能像活菌一樣定殖在腸道，但有部分益生菌死掉之後所產生的代謝物，被研究證實是有幫助的，那麼這類型的死菌也可以被稱為後生元。
。腸道內存有好壞菌及伺機菌，益生菌的工作在於製造好菌、帶領伺機菌和抗衡壞菌，事實上益生菌並不會完全消滅壞菌，而是平衡好壞菌，讓菌相穩定，且適當的壞菌也有助於腸道健康。

在選購益生菌時，會發現市面上流通著許多種類，像是常見的 A 菌（嗜酸乳酸桿菌）、B 菌（比菲德氏菌）等，益生菌是以不同菌屬的開頭字母命名，不同的益生菌，就有不同的後生元，保健效果也不同。但這些菌都是指菌種，而菌種會因各廠商培育出的菌株產生差異，通常會以不同的專利名字區分（例如：TW01），效果當然也有差別。

另外還會注意到，有些產品標示「益生質／益生元」，指的是益生菌的食物，益生元常見的成分為果寡醣、半乳寡醣等，由 2～10 個單醣所構成，不易被人體分解，能提供碳源成為益生菌的養分。益生菌與益生元結合的產品稱為合生素，兩者等同於補好菌加上養好菌，可大大提升保健效果。

益生菌怎麼吃

補充益生菌能夠維持腸胃道健康、幫助排便和調節過敏體質，但也須注意食用方法，否則就功虧一簣。為了確保益生菌能發揮作用，食用時不可搭配過熱的開水，避免失去效用。

在選購益生菌時要注意！市面上常能看到各種口味的益生菌，希望透過豐富口味變化與繽紛的色彩來吸引消費者購買，但這類型的商品往往會添加大量的香料、甜味劑或者是果汁粉，但每條益生菌僅有兩公克的空間，你想吃的，是廉價添加物還是真正有幫助的好菌呢？

這類型的產品除了添加物的問題，還會養成小朋友嗜糖的習慣，糖類更是過敏的元凶之一，因此建議可以選擇有 100% 無添加認證的益生菌，來避免攝取不必要的人工添加物。基於健康考量，民眾可考慮選購含有益生元的產品。若是有服用抗生素的人，記得一定要使用益生菌恢復腸道菌相，但須與抗生素間隔 1－2 小時。

益生菌功效有哪些

常見的益生菌功效為保持腸道健康、調整過敏體質，但益生菌功效遠不僅如此。目前台灣有一株三效合一益生菌 Lactobacillus acidophilus TW01 證實可降低大腸癌風險、抗 PM2.5、活化免疫平衡。

TW01 是由創辦人——江欣樺營養師領軍耗時三年開發，研發經費高達已高達 2 千萬台幣。於 2023 年獲得國家新創獎，獲得國家肯定，也是該年度益生菌品類中唯一獲獎者。

TW01 是從國人日常飲食所延伸的靈感，根據統計，台灣人平均每年喝掉 122 杯咖啡，TW01 則是從古坑咖啡豆發酵液裡的上千株菌中，發現的唯一有效菌株，符合台灣人的飲食習慣。

TW01 進行 TH1 和 TH2 的免疫調節，降低過敏反應，還能促使免疫球蛋白 IgA 分泌，阻擋細菌對上皮細胞破壞，減少腸漏現象，跑到呼吸道的 IgA 可以對抗細菌、病毒和 PM2.5。從科學實驗來看，TW01 還能抑制大腸癌並幫助傷口修復，效果十分廣泛。

益生菌的好處非常多，小至腸道順暢，大至身體機能，江欣樺營養師表示：「吃益生菌有一個很重要的目標就是占地盤，好菌越多，就可以壓制壞菌地盤，又影響伺機菌，往好的方向走，穩固整個腸道菌相。」

益生菌的重要性在於增加好菌，持續服用。在忙碌的生活中，找到適合自己的方式，養成健康的習慣是對身體最好的保障。找到將益生菌納入日常生活的方式，並保持適當的飲食、規律的作息和適量的運動，健康相伴左右。

延伸閱讀

重新定義益生菌功效！新創益生菌 TW01 可降低大腸癌、抗 PM2.5

放屁和打嗝居然有共同點？

為什麼放屁會臭？因為大腸裡的細菌分解食物，產生硫醇和硫化氫等臭味氣體。硫化氫被形容是「有如臭雞蛋」，這也是溫泉飄著臭味的原因。對於細菌來說，這種作用是生存的必要活動。

有了這方面的常識，很容易會誤以為「屁是腸子裡產生氣體」，但並非如此，屁大半是從嘴巴吃進去的空氣。

我們在吃東西的時候，會把空氣一起吃進肚子。進入胃的空氣，一部分會逆流從嘴巴排出，一般稱之為「打嗝」，醫學上稱之為「噯（ㄞˋ）氣」；剩下的空氣就和食物一起到小腸，藉由腸蠕動不斷往下，最後連同大腸內的臭味氣體一起從肛門排出，這就是屁。

吃東西又急又快，就很容易吃進空氣。吃下去的空氣量多，當然打嗝和放屁的次數也會增加。雖說如此，進食時也不可能完全都不吃進空氣。

進行腹部斷層掃描時，每個人的腸道裡一定都有空氣。量的多寡因人而異，有人多、有人少。但是以健康的人來說，腸道內完全拍不到空氣是不可能的。不管吃東西時多慎重，一定會吃到空氣。

肚子咕嚕咕嚕叫不一定是肚子餓？

空腹時肚子會叫，大家一定都會有這樣的經驗。但是其實不限於空腹，肚子其實經常會「叫」。證據就是拿聽診器聽腹部的時候，只要是健康的人，聽起來都會咕嚕作響。我們覺得「肚子在叫」時，是只有「聲音大到不用聽診器也聽得到」。

肚子的聲音主要是腸道（大腸和小腸）搬運食物所發出的聲音。腸子隨時都在蠕動，但主要還是有二種模式，一是空腹時的「空腹期收縮」，另一種是進食後的「進食期收縮」。

腸道的收縮力在空腹時更大，從胃、十二指腸開始的收縮會一路傳到小腸末端，這是為了要讓腸道內殘留的胃液和腸液往下游送出，為下一餐做準備。這也是為什麼空腹時比較容易聽到腹鳴的理由。

當然，在肚子不餓時也可以聽到腹鳴，這是腸道不斷在運動的緣故，不需要大驚小怪。腸道運動活潑，代表很健康。

進行腹部手術的時候，打開腹部就會直接看到腸子，此時腸道蠕動聲真是非同小可。平常都是隔著腹部聽到的聲音，沒有遮蔽物後變大聲很正常，而且是整個手術室都聽得到的大音量。

大家可能認為聽診器都是拿來聽胸部，但像我這樣的消化器官專科醫師，拿聽診器來聽肚子的機會更多。

食物又不會偷跑，為什麼總是「剛吃飽」就想大便？

吃完飯後沒多久一定會有便意，你也有這種經驗嗎？

很多人都是在家吃了早餐後，上完大號才去上班。但應該也有本來沒有便意所以直接出門，結果走著走著卻便意襲來而後悔不已的經驗吧？

午餐後也一樣。我經營的醫療資訊網站有解說排便相關的文章，點閱率非常明顯的集中在平日中午十二點到下午一點的時候。這個時間帶排便的人很多，想當然耳搜尋「腹瀉」、「血便」也會增加。

「用餐後就想大便」乍看之下理所當然，但仔細想想卻很不可思議，因為食物不可能那麼快就變成糞便。

慢慢地消化，經過腸道運動往下運送，也要一到兩天才會排出糞便，不可能像削鉛筆機那樣，把積存在腸道內的糞便推出去。

如前所述，食物會在胃裡稍作停留，然後才徐徐進入十二指腸。也就是說進食後感到便意而去上廁所的時間點，食物大部分還在胃裡。

那麼為什麼進食後會有便意？事實上是因為「食物進入胃部會促進大腸蠕動」，這稱為「胃結腸反射」，也就是吃東西的時候，大腸內積留的糞便就會反射性地往下運送，所以會感到便意。

當然，這還是會有個體差。平常便祕的人可能會想，如果能這麼容易有便意就好了。每個人對胃結腸反射的反應不盡相同。

——本文摘自《了不起的人體：如此精妙，如此有趣，說不定還能救你一命》，2022 年 7 月，如何出版，未經同意請勿轉載。